Yescarta

2.1 Opis ogólny

Yescarta (aksykabtagen cyloleucel) to produkt na bazie zmodyfikowanych genetycznie komórek autologicznych, zawierający limfocyty T transdukowane w warunkach ex vivo z wykorzystaniem wektora retrowirusowego, wykazujący ekspresję chimerowych receptorów antygenowych (ang. chimeric antigen receptor, CAR) anty-CD19 składających się z mysiego jednołańcuchowego fragmentu zmiennego (ang. single chain variable fragment, scFv) anty-CD19 połączonego z domeną kostymulującą CD-28 i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każdy worek do infuzji produktu Yescarta dla danego pacjenta zawiera aksykabtagen cyloleucel w zależnym od serii stężeniu autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały ekspresję chimerowego receptora antygenowego (CAR) anty-CD19 (żywotne limfocyty T CAR+). Ten produkt leczniczy jest pakowany w jeden worek do infuzji, zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 2 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+ anty-CD19 na kg masy ciała (zakres od 1 × 106 do 2 × 106 limfocytów/kg), z maksymalnie 2 × 108 żywotnymi limfocytami T CAR+ anty-CD19 zawieszonymi w roztworze do krioprezerwacji.

Każdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy worek do infuzji z produktem Yescarta zawiera 300 mg sodu oraz 3,4 ml dimetylosulfotlenku (ang. dimethyl sulfoxide, DMSO). Produkt Yescarta może zawierać resztkowe ilości gentamycyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do infuzji.

Klarowna do nieprzezroczystej dyspersja barwy od białej do czerwonej.

Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) i chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (ang. high-grade B-cell lymphoma, HGBL), który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia chemoimmunoterapii pierwszego rzutu lub jest na nią oporny.

Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie (ang. relapsed or refractory, r/r) DLBCL i pierwotnego chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego.

Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu r/r chłoniaka grudkowego (ang. follicular lymphoma, FL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej trzy linie leczenia systemowego.

Produkt leczniczy Yescarta musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania produktu leczniczego i postępowania z pacjentami leczonymi takim produktem.

W związku z możliwością wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) przed rozpoczęciem infuzji należy przygotować co najmniej jedną dawkę tocilizumabu oraz sprzęt ratunkowy. Kwalifikowany ośrodek prowadzący leczenie musi mieć możliwość uzyskania dostępu do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.

Dawkowanie

Produkt Yescarta jest przeznaczony do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).

Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającą żywotne limfocyty T CAR+ w postaci dyspersji do infuzji w jednym worku do infuzji. Dawka docelowa to 2 × 106 żywotnych limfocytów T CAR+ na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 106 do 2 × 106 komórek/kg masy ciała) z maksymalnie 2 × 108 żywotnymi limfocytami T CAR+ dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej.

Należy potwierdzić dostępność produktu Yescarta przed rozpoczęciem limfodeplecji (tj. datę dostępności produktu do wysyłki).

Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna)

• W zalecanych dniach, tj. 5., 4. i 3. dniu przed infuzją produktu Yescarta, należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m2 podawanego dożylnie i fludarabiny w dawce 30 mg/m2 podawanej dożylnie.

Premedykacja

• Zaleca się podanie w ramach premedykacji paracetamolu w dawce 500-1000 mg doustnie i difenhydraminy w dawce 12,5 do 25 mg dożylnie lub doustnie lub równoważnych produktów leczniczych na około 1 godzinę przed infuzją produktu Yescarta, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanej z infuzją.
• Nie zaleca się rutynowego podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki (patrz punkt 4.5). Można rozważyć podawanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkich działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko, i zgodnie z wytycznymi obowiązującymi lokalnie w danej instytucji i (lub) krajowymi albo europejskimi/międzynarodowymi wytycznymi.

Monitorowanie

• Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 7 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze mogą rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 7 dni lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych.
• Po pierwszych 7 dniach od infuzji o monitorowaniu pacjenta przez co najmniej 7 dodatkowych dni zdecyduje lekarz.
• Pacjenci muszą pozostać w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego lub odpowiednio przeszkolonej placówki klinicznej przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) oraz wirusowym zapaleniem wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem u pacjentów z aktywnym zakażeniem HIV, HBV lub HCV jest ograniczone.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yescarta u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Yescarta jest podawany drogą infuzji dożylnej.

Produktu Yescarta nie wolno naświetlać. Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.

Przed podaniem należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada niepowtarzalnym danym pacjenta umieszczonym na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Yescarta.

Podawanie

• Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.
• Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.
• Produkt Yescarta przeznaczony jest wyłącznie do stosowania autologicznego; należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z identyfikatorami pacjenta na worku do infuzji z produktem Yescarta.
• Po przepłukaniu zestawu do infuzji, należy podać w infuzji całą zawartość worka do infuzji z produktem Yescarta w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowywania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie i usuwania produktu Yescarta, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na gentamycynę (możliwe śladowe pozostałości).

Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej.

Identyfikowalność

Należy bezwzględnie przestrzegać wymogów identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu.

Zastosowanie autologiczne

Produkt Yescarta jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnych okolicznościach nie należy podawać go innym pacjentom. Przed infuzją tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi na worku infuzyjnym i kasecie z produktem Yescarta. Nie wolno podawać infuzji produktu Yescarta, jeśli informacja na etykiecie worka do infuzji i na kasecie dla danego pacjenta nie jest zgodna z danymi pacjenta, dla którego przeznaczony jest produkt.

Informacje ogólne

Należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej.

Przyczyny opóźnienia leczenia

Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem Yescarta, infuzję należy koniecznie wstrzymać, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów:

• utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności działania dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami,
• czynne, niekontrolowane zakażenie,
• czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus-host disease, GvHD).

W niektórych przypadkach po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej leczenie może zostać opóźnione. Jeżeli infuzja zostanie opóźniona o więcej niż 2 tygodnie po otrzymaniu przez pacjenta chemioterapii limfodeplecyjnej, trzeba ponownie zastosować u niego schemat chemioterapii limfodeplecyjnej (patrz punkt 4.2).

Monitorowanie po infuzji

Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 7 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze mogą rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 7 dni lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 7 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta przez co najmniej 7 dodatkowych dni zdecyduje lekarz. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o możliwości późnego wystąpienia CRS lub zdarzeń neurologicznych, i pouczyć ich o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy CRS lub zdarzenia neurologiczne.

Pacjenci muszą pozostać w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego lub odpowiednio przeszkolonej placówki klinicznej przez co najmniej 2 tygodnie po infuzji oraz uzyskać natychmiastową pomoc medyczną w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. Jeśli monitorowanie pacjentów po infuzji odbywa się w odpowiednio przeszkolonej placówce klinicznej, która nie jest ośrodkiem leczniczym, placówka taka musi spełniać te same wymogi dotyczące dostępności sprzętu ratunkowego i tocilizumabu, co kwalifikowany ośrodek leczniczy. Parametry życiowe i czynności narządów muszą być monitorowane w zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego.

Transmisja czynnika zakaźnego

Choć produkt Yescarta jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt Yescarta muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz, w razie konieczności, włączyć odpowiednie leczenie.

Badania serologiczne

Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Yescarta, należy koniecznie wykonać badania przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV (patrz punkt 4.2).

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Yescarta nie mogą zostać dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do celów transplantacyjnych.

Choroba współistniejąca

Pacjenci z czynnym zaburzeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych opisanych poniżej i wymagają szczególnej uwagi.

Pierwotny chłoniak OUN

Brak doświadczenia związanego ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem OUN. W związku z tym nie określono stosunku ryzyka do korzyści leczenia produktem Yescarta dla tej populacji.

Zespół uwalniania cytokin

U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS któregoś stopnia. W przypadku stosowania produktu Yescarta bardzo często stwierdzano ciężkie przypadki CRS, w tym reakcje zagrażające życiu i prowadzące do zgonu, a czas do ich wystąpienia wynosił od 1 do 12 dni w badaniu ZUMA-1 i ZUMA-7 oraz od 1 do 11 dni w badaniu ZUMA-5 (patrz punkt 4.8). W celu rozpoznania CRS należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie.

Leczenie zespołu uwalniania cytokin związanego ze stosowaniem produktu leczniczego Yescarta Ośrodek, w którym odbywa się infuzja produktu Yescarta, musi przystępując do niej dysponować co najmniej 1 dostępną do podania dawką tocilizumabu [inhibitora receptora interleukiny 6 (IL 6)] dla każdego pacjenta. Kwalifikowany ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. Jeśli monitorowanie pacjentów po infuzji odbywa się w odpowiednio przeszkolonej placówce klinicznej, placówka taka musi spełniać te same wymogi dotyczące dostępności tocilizumabu. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy/placówka kliniczna musi mieć dostęp do odpowiednich, alternatywnych leków do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.

Leczenie pacjentów powinno być prowadzone w oparciu o obraz kliniczny pacjenta oraz zgodnie z wytycznymi obowiązującymi lokalnie w danej instytucji i (lub) krajowymi albo europejskimi/międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania klinicznego. Zaleca się, aby lekarze dokonywali oceny klinicznej zgodnie z tymi standardami.

Produktu Yescarta nie wolno podawać pacjentom, u których występuje czynne zakażenie lub choroba zapalna, dopóki stany te nie ustąpią.

Wiadomo, że CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc). Ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących zaburzeń tych narządów. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi, należy koniecznie stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć takie środki jak echokardiografia.

U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć możliwość wystąpienia limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespołu aktywacji makrofagów (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Leczenie HLH/MAS powinno się odbywać zgodnie z wytycznymi obowiązującymi lokalnie w danej instytucji i (lub) krajowymi albo europejskimi/międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania klinicznego.

Produkt Yescarta nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje w organizmie po podaniu tocilizumabu oraz kortykosteroidów. Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor, TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem produktu Yescarta.

Neurologiczne działania niepożądane

U pacjentów leczonych produktem Yescarta bardzo często obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, znane również jako zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Mediana czasu do wystąpienia objawów po infuzji produktu Yescarta wynosiła 6 dni (zakres od 1 do 133 dni) w badaniach ZUMA-1 i ZUMA-7 oraz 7 dni (zakres od 1 do 177 dni) w badaniu ZUMA-5 (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami OUN w wywiadzie, takimi jak drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe, mogą być narażeni na większe ryzyko. Zgłaszano przypadki zakończonego zgonem i ciężkiego obrzęku mózgu u pacjentów leczonych produktem Yescarta, przy czym większość przypadków wystąpiła u pacjentów z ICANS. Ryzyko obrzęku mózgu może być większe u pacjentów z PMBCL (patrz punkt 4.8).

Leczenie pacjentów powinno być prowadzone w oparciu o obraz kliniczny pacjenta oraz zgodnie z wytycznymi obowiązującymi lokalnie w danej instytucji i (lub) krajowymi albo europejskimi/międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania klinicznego. Zaleca się, aby lekarze dokonywali oceny klinicznej zgodnie z tymi standardami.

Zakażenia i gorączka neutropeniczna

Podczas stosowania produktu Yescarta bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów z obniżoną odpornością zgłaszano zagrażające życiu i zakończone zgonem zakażenia oportunistyczne, w tym rozsiane zakażenia grzybicze.

Pacjenci muszą być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed, w trakcie i po podaniu produktu Yescarta w infuzji oraz zastosować odpowiednie leczenie. Należy zastosować profilaktykę przeciwbakteryjną zgodnie z obowiązującymi standardowymi wytycznymi.

Po infuzji produktu Yescarta u pacjentów stwierdzano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8) i może ona występować jednocześnie z CRS. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest dokonanie oceny pod kątem zakażenia i zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów oraz leczenia objawowego zgodnie ze wskazaniami medycznymi.

Reaktywacja wirusa

U pacjentów leczonych lekami skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji HBV, w niektórych przypadkach prowadzącej do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu.

Wśród leczonych produktem Yescarta pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inne leki o działaniu immunosupresyjnym, notowano przypadki reaktywacji zakażenia wirusem Johna Cunninghama (ang. John Cunningham virus, JC), prowadzącej do wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). Występowały przypadki zakończone zgonem. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia PML u pacjentów z osłabieniem odporności i występującymi ponownie albo nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne.

Zgłaszano inne zagrażające życiu i zakończone zgonem przypadki reaktywacji ludzkiego wirusa opryszczki typu 6. (ang. human herpers virus 6, HHV-6).

Przedłużająca się cytopenia

Po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu Yescarta u pacjentów przez kilka tygodni może występować cytopenia i należy wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, po infuzji produktu Yescarta. U pacjentów muszą być monitorowane wyniki badań morfologii krwi po infuzji produktu Yescarta.

Hipogammaglobulinemia

U pacjentów leczonych produktem Yescarta może wystąpić aplazja limfocytów B, prowadząca do hipogammaglobulinemii. Hipogammaglobulinemię obserwowano bardzo często u pacjentów leczonych produktem Yescarta (patrz punkt 4.8). Hipogammaglobulinemia zwiększa ryzyko występowania zakażeń. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Yescarta, a w razie nawracających zakażeń stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą, zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Reakcje nadwrażliwości

Po infuzji produktu Yescarta mogą wystąpić reakcje alergiczne. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, mogą być spowodowane obecnością DMSO lub resztkowej gentamycyny w produkcie Yescarta.

Wtórne nowotwory złośliwe, w tym pochodzące z limfocytów T i szpiku

U pacjentów leczonych produktem Yescarta mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem leków CAR T-cell ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, w tym produktu Yescarta, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR dodatnie, notowano w ciągu kilku tygodni do kilku lat po podaniu leków CAR T-cell ukierunkowanych na CD19 lub BCMA. Występowały przypadki śmiertelne. W razie pojawienia się wtórnego nowotworu złośliwego wywodzącego się z limfocytów T należy koniecznie skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań.

Po leczeniu produktem Yescarta u niektórych pacjentów wystąpiły zespoły mielodysplastyczne oraz ostra białaczka szpikowa, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.

Pacjenci muszą być monitorowani przez całe życie w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

Rzadko obserwowano występowanie TLS, który może mieć ciężką postać. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza, powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne, przed infuzją produktu Yescarta. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS, a objawy należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi.

Choroba bez ekspresji CD19

Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie celowane przeciwko CD19, jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania produktu Yescarta, jeśli u pacjenta nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19 po uprzedniej terapii anty-CD19.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów bez ekspresji CD19 leczonych produktem Yescarta; możliwe, że pacjenci bez ekspresji CD19 mogą odnieść mniejsze korzyści w porównaniu z pacjentami z ekspresją CD19. Pacjenci, u których badanie metodą immunohistochemiczną nie wykazało ekspresji CD19, mogą nadal wykazywać ekspresję CD19 i wykazywać korzyści z leczenia produktem Yescarta. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z leczeniem pacjentów bez ekspresji CD19 produktem Yescarta.

Obserwacja długoterminowa

Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru, co pozwoli lepiej poznać bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego stosowania produktu Yescarta.

Substancje pomocnicze (sód)

Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu na worek infuzyjny, co odpowiada 15% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Yescarta.

Profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym może zakłócić działanie produktu Yescarta i dlatego nie jest rutynowo zalecane przed infuzją (patrz punkt 4.2).

Żywe szczepionki

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie lub po leczeniu produktem Yescarta. W ramach środków ostrożności nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Yescarta i do momentu przywrócenia czynności układu odpornościowego po zakończeniu leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Yescarta należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży.

Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla tej chemioterapii.

Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przekazać zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem Yescarta.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Yescarta u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań produktu Yescarta na zwierzętach w zakresie toksyczności reprodukcyjnej ani rozwojowej, aby można było ocenić, czy może mieć szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.3).

Nie wiadomo, czy produkt Yescarta może przenikać do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przedostaną się przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Yescarta u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy koniecznie poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu produktem Yescarta, pacjentka musi się skonsultować z lekarzem prowadzącym.

Należy koniecznie rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych produktem Yescarta.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt Yescarta przenika do mleka ludzkiego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Należy koniecznie poinformować kobiety karmiące piersią o ryzyku, na które może być narażone dziecko karmione piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Yescarta, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Yescarta na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców ani samic.

Produkt Yescarta wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wywołania zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów padaczkowych, pacjenci muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich i potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 4 tygodnie od infuzji lub do momentu całkowitego ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie pochodzą od ogółem 397 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w trzech głównych wieloośrodkowych badaniach klinicznych (ZUMA-1, ZUMA-5 oraz ZUMA-7) oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane to zdarzenia niepożądane pochodzące z głównych badań klinicznych oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, które w ocenie medycznej można w sposób uzasadniony uznać za związane ze stosowaniem aksykabtagenu cyloleucelu.

Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL, PMBCL oraz DLBCL powstały w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-1 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy I/II, w którym 108 pacjentów otrzymywało limfocyty T CAR+ w zalecanej dawce w zależności od masy ciała. Opisane dane pochodzą z analizy 54-miesięcznego okresu obserwacji, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 23,5 miesiąca (zakres od 0,3 do 68,2 miesiąca).

Do najbardziej poważnych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS (93%), encefalopatia (60%) oraz zakażenia (40%).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 51% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥5%) należały: encefalopatia (22%), zakażenia nieswoistymi patogenami (15%), zakażenia bakteryjne (6%), zakażenia wirusowe (6%), gorączka neutropeniczna (5%) i gorączka (5%).

Najczęściej występujące (≥5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały encefalopatię (31%), zakażenia nieswoistymi patogenami (19%), CRS (11%), zakażenie bakteryjne (9%), stan majaczeniowy (6%), nadciśnienie tętnicze (6%), hipotensję (6%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (6%) i zakażenie wirusowe (6%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (96%), neutropenię (94%), niedokrwistość (65%) oraz małopłytkowość (56%).

DLBCL i HGBL, który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii chemoimmunoterapii lub jest na nią oporny Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-7 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy III, w którym 170 pacjentów otrzymało limfocyty T CAR+ w zalecanej dawce w zależności od masy ciała. Opisane dane pochodzą z analizy, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 23,2 miesiąca (zakres od 1,5 do 41,3 miesiąca).

Do najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (92%), encefalopatia (49%) oraz zakażenia (45%).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 54% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥5%) należały: CRS (17%), encefalopatia (16%), zakażenia nieswoistymi patogenami (8%), gorączka (6%) oraz zakażenie wirusowe (5%).

Najczęściej występujące (≥5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: encefalopatię (19%), zakażenia nieswoistymi patogenami (8%), CRS (6%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (95%), neutropenię (94%), niedokrwistość (41%) oraz małopłytkowość (26%).

Chłoniak grudkowy po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-5 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy II, w którym 119 pacjentów z nawrotowym/opornym FL otrzymało limfocyty T CAR+ w zalecanej dawce zależnej od masy ciała. Opisane dane pochodzą z analizy 24-miesięcznego okresu obserwacji, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca).

Do najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS (77%), zakażenia (59%) oraz encefalopatia (47%).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 45% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥5%) należały: encefalopatia (16%), zakażenia nieswoistymi patogenami (12%), CRS (12%) oraz zakażenie bakteryjne (5%).

Najczęściej występujące (≥5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały encefalopatię (14%), zakażenia nieswoistymi patogenami (11%), CRS (6%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (94%), neutropenię (92%), małopłytkowość (34%) oraz niedokrwistość (33%).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane opisane w tym punkcie zaobserwowano u pacjentów narażonych na działanie produktu Yescarta w badaniach klinicznych ZUMA-1 (n=108), ZUMA-5 (n=119) oraz ZUMA-7 (n=170), a także w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania te są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Yescarta

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia=pasożytnicze =
=	Bardzo często=	Zakażenia nieswoistymi patogenami= Zakażenie wirusowe Zakażenie bakteryjne=
=	Często=	Zakażenie grzybicze=
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)=
=	Niezbyt często=	Wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów=T=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=
=	Bardzo często=	Gorączka neutropeniczna#= Neutropenia# Limfopenia# Leukopenia# Niedokrwistość# Małopłytkowość#=
=	Często=	Koagulopatiaa=
Zaburzenia układu immunologicznego=
=	Bardzo często=	Zespół uwalniania cytokin = Zmniejszenie stężenia immunoglobulinb==
=	Często=	Nadwrażliwość=
	Niezbyt często=	Limfohistiocytoza hemofagocytarnaG=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=
=	Bardzo często=	Hiponatremia#= Hipofosfatemia# Hiperurykemia#** Hiperglikemia# Zmniejszone łaknieniec=
=	Często=	Hipokaliemia#= Hipokalcemia# Hipoalbuminemia#=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane
		Odwodnienied Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne
	Bardzo często	Majaczeniae Bezsenność
	Często	Lęk Zaburzenia afektywnef
Zaburzenia układu nerwowego=
=	Bardzo często=	Encefalopatiag= Drżenieh Ból głowyi Zawroty głowyj=
=	Często=	Ataksjak= Drgawki, w tym stan padaczkowy Hemipareza Paraliż twarzyl Neuropatia obwodowam Mioklonie=
	Niezbyt często=	Porażenie czterokończynowe= Obrzęk rdzenia kręgowego Zapalenie rdzenia kręgowego Dyskalkulia Obrzęk mózgu##=
Zaburzenia oka=
=	Często=	Zaburzenia widzenian=
Zaburzenia serca=
=	Bardzo często=	Tachykardiao= Arytmiap==
=	Często=	Zatrzymanie akcji serca= Niewydolność sercaq
Zaburzenia naczyniowe=
=	Bardzo często=	Niedociśnienie tętniczer= Nadciśnienie tętnicze=
=	Często=	Zakrzepicas= Krwotokt=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia=
=	Bardzo często=	Kaszelu=
=	Często=	Niewydolność oddechowav= Hipoksjaw Wysięk opłucnowy Odma opłucnowa Dusznośćx Zapalenie błony śluzowej nosay=
Zaburzenia żołądka i jelit=
=	Bardzo często=	Wymioty= Biegunkaz Zaparcia Ból brzuchaaa Nudności=
=	Często=	Dysfagia⨪G= Suchość w jamie ustnejbb
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych=
=	Bardzo często=	Zwiększona aktywność aminotransferazc=c
=	Często=	Hiperbilirubinemiadd=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej=
=	Bardzo często=	Wysypkae=e
Zaburzenia układu mięśniowoJszkieletowego i tkanki łącznej=
=	Bardzo często=	Zaburzenia ruchoweff= Ból mięśniowoJszkieletowygg
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane
	Niezbyt często	Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Często	Zaburzenia czynności nerekhh
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Bardzo często	Gorączkaii Obrzękjj Zmęczeniekk Dreszcze=
=	Często=	Reakcja związana z infuzją= Ból=
	Niezbyt często=	Niewydolność wielonarządowa=

• Limfohistiocytozę hemofagocytarną zgłaszano w ramach CRS. ** Hiperurykemię zidentyfikowano na podstawie zbiorczej analizy danych pochodzących od 227 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w badaniach ZUMA-1 i ZUMA-5. ***Dysfagię zgłaszano w ramach toksycznego działania na układ nerwowy i encefalopatii. # Częstość występowania na podstawie parametru laboratoryjnego w stopniu 3. lub wyższym. ## Większość przypadków obrzęku mózgu wystąpiła u pacjentów z ICANS.

a. Koagulopatia obejmuje: koagulopatię, zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi, zwiększenie stężenia fibrynogenu we krwi, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, hipofibrynogenemię, zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego, zmniejszenie stężenia protrombiny, wydłużony czas protrombinowy b. Zmniejszone stężenie immunoglobulin obejmuje: zmniejszone stężenie immunoglobulin G we krwi, hipogammaglobulinemię c. Zmniejszone łaknienie obejmuje: zmniejszone łaknienie, hipofagię d. Odwodnienie obejmuje: odwodnienie, hipowolemię e. Majaczenia obejmują: majaczenia, pobudzenie, urojenia, dezorientację, omamy, niepokój psychoruchowy f. Zaburzenia afektywne obejmują: zachowanie impulsywne, zmianę nastroju, depresję, atak paniki g. Encefalopatia obejmuje: encefalopatię, agrafię, zmieniony stan świadomości, niepamięć, afazję, afonię, apraksję, zaburzenia poznawcze, stan splątania, zmniejszony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, dyzartrię, dysgrafię, dyskinezę, dyspraksję, hipersomnię, zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego, ospałość, leukoencefalopatię, utratę świadomości, upośledzenie pamięci, upośledzenie psychiczne, zmiany statusu psychicznego, encefalopatię metaboliczną, neurotoksyczność, spowolnienie mowy, senność, zaburzenia mowy, stupor, encefalopatię toksyczną h. Drżenie obejmuje: drżenie, potrząsanie głową i. Ból głowy obejmuje: ból głowy, dyskomfort w okolicy głowy, napięciowy ból głowy j. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy, ortostatyczne zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenie, zawroty głowy k. Ataksja obejmuje: ataksję, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodzenia l. Paraliż twarzy obejmuje: paraliż twarzy, niedowład twarzy m. Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, alodynię, radikulopatię szyjną, przeczulicę, niedoczulicę, radikulopatię lędźwiową, parestezje, neuropatię obwodową czuciową, porażenie nerwu strzałkowego n. Zaburzenia widzenia obejmują: upośledzenie widzenia, niedowidzenie połowicze, niewyraźne widzenie, zmniejszoną ostrość widzenia o. Tachykardia obejmuje: tachykardię, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, tachykardię zatokową p. Arytmia obejmuje: arytmię, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardię, blok prawej odnogi pęczka Hisa, wydłużony odstęp QT w EKG, dodatkowe skurcze, zwiększone tętno, nieregularne tętno, bradykardię zatokową, dodatkowe pobudzenia nadkomorowe, częstoskurcz nadkomorowy, arytmię komorową, dodatkowe pobudzenia komorowe, tachykardię komorową q. Niewydolność serca obejmuje: niewydolność serca, ostrą niewydolność lewokomorową, zmniejszoną frakcję wyrzutową, kardiomiopatię takotsubo

zespół przesiąkania włośniczek, niedociśnienie rozkurczowe,

r. Niedociśnienie tętnicze obejmuje: niedociśnienie tętnicze, hipoperfuzję, niedociśnienie ortostatyczne s. Zakrzepica obejmuje: zakrzepicę, zakrzepicę żył podobojczykowych, zakrzepicę żył ramienno-głowowych, zakrzepicę żył głębokich, okluzję wyrobu, zator, zakrzepicę żył szyjnych, zator obwodowy, niedokrwienie obwodowe, zator płucny, zakrzepicę żyły śledzionowej, zakrzepicę w wyrobie t. Krwotok obejmuje ciężkie i potencjalnie śmiertelne zdarzenia krwotoczne takie jak krwotok z przewodu pokarmowego, płucny i wewnątrzczaszkowy u. Kaszel obejmuje: kaszel, mokry kaszel, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych v. Niewydolność oddechowa obejmuje: niewydolność oddechową, ostrą niewydolność oddechową w. Hipoksja obejmuje: hipoksję, zmniejszoną saturację tlenem x. Duszność obejmuje: duszność, duszność wysiłkową y. Zapalenie błony śluzowej nosa obejmuje: alergiczny nieżyt nosa, wysięk z nosa z. Biegunka obejmuje: biegunkę, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit aa.Ból brzucha obejmuje: ból brzucha, dyskomfort w okolicy brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, tkliwość brzucha, niestrawność, dyskomfort w nadbrzuszu bb.Suchość w jamie ustnej obejmuje: suchość w jamie ustnej, suche wargi cc.Zwiększona aktywność aminotransferaz obejmuje: zwiększoną aktywność aminotransferaz, zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, hipertransaminazemię dd.Hiperbilirubinemia obejmuje: hiperbilirubinemię, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi ee.Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę w miejscu podania, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, rumień, świąd, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, pokrzywkę ff.Zaburzenia ruchowe obejmują: zaburzenia ruchowe, mimowolne skurcze mięśni, sztywność mięśni, skurcze mięśni, spastyczność mięśni, nadwyrężenie mięśni, ucisk mięśni, drganie mięśni, osłabienie mięśni gg.Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje: ból mięśniowo-szkieletowy, ból stawów, zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, ból w boku, ból w okolicy pachwin, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, mialgię, ból szyi, chorobę zwyrodnieniową stawów, ból w kończynie hh.Zaburzenia czynności nerek obejmują: ostre uszkodzenie nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, niewydolność nerek ii.Gorączka obejmuje: hipertermię, gorączkę jj. Obrzęk obejmuje: obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk narządów płciowych, obrzęk obwodowy, obrzmienie obwodowe, obrzmienie kk.Zmęczenie obejmuje: zmęczenie, astenię, zmniejszoną aktywność, złe samopoczucie

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin W badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7 CRS wystąpił u 92% pacjentów. U ośmiu procent (8%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 3 dni (zakres od 1 do 12 dni), a mediana czasu trwania 7 dni (zakres od 2 do 58 dni). U dziewięćdziesięciu dziewięciu procent pacjentów (99%) doszło do ustąpienia CRS. Nie zgłoszono żadnego przypadku CRS u pacjentów otrzymujących standardową terapię (ang. standard of care therapy, SOCT) w badaniu ZUMA-7.

W badaniu ZUMA-5 CRS wystąpił u 77% pacjentów. U sześciu procent (6%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 4 dni (zakres od 1 do 11 dni), a mediana czasu trwania 6 dni (zakres od 1 do 27 dni). U dziewięćdziesięciu dziewięciu procent pacjentów (99%) doszło do ustąpienia CRS.

Najczęściej występujące działania niepożądane (≥20%) związane z CRS obejmowały: gorączkę (89%), niedociśnienie tętnicze (50%), tachykardię (47%), dreszcze (30%) oraz niedotlenienie (24%). Ciężkie działania niepożądane, które mogą być związane z CRS, obejmowały: gorączkę (12%), niedociśnienie tętnicze (5%), hipoksję (3%), arytmię (3%), niewydolność serca (2%), zmęczenie (2%), ból głowy (2%), tachykardię (2%), zatrzymanie akcji serca (1%), duszność (1%) oraz przyspieszone oddychanie (1%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4.

Neurologiczne działania niepożądane W badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7 neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 63% pacjentów. U dwudziestu pięciu procent (25%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Toksyczne działania neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 7 dni od infuzji u 75% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 6 dni (zakres od 1 do 133 dni). Mediana czasu trwania wynosiła 10 dni, przy czym objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po infuzji u 66% pacjentów.

W badaniu ZUMA-5 neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 57% pacjentów. U szesnastu procent (16%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Toksyczne działania neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 7 dni od infuzji u 65% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 7 dni (zakres od 1 do 177 dni). Mediana czasu trwania wynosiła 14 dni, przy czym objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po infuzji u 60% pacjentów.

Najczęstszymi (≥5%) neurologicznymi działaniami niepożądanymi były: encefalopatia (51%), drżenie (28%) oraz majaczenia (14%). Ciężkie neurologiczne działania niepożądane obejmowały: encefalopatię (18%), drżenie (2%), majaczenia (2%), niedowład połowiczy (1%) oraz drgawki (1%). W badaniu ZUMA-7 encefalopatię i drżenie zgłoszono odpowiednio u 49% i 25% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z odpowiednio 8% i 1% pacjentów otrzymujących SOCT.

Inne neurologiczne działania niepożądane były zgłaszane rzadziej w badaniach klinicznych i obejmowały dysfagię (3%), zapalenie rdzenia kręgowego (0,2%) i porażenie czterokończynowe (0,1%).

Wśród zarejestrowanych przypadków, częstość występowania obrzęku mózgu we wskazaniu PMBCL wyniosła ogółem 1,6% (2 przypadki na 129 narażonych) w porównaniu z ogółem 0,7% we wskazaniu DLBCL i w innych wskazaniach dotyczących chłoniaka (28 przypadków na 3876 narażonych).

Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4.

Gorączka neutropeniczna i zakażenia Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 10% pacjentów po infuzji produktu Yescarta. Zakażenia wystąpiły u 48% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 19% pacjentów. Zakażenia nieswoistymi patogenami oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 12%, 6% i 5% pacjentów. Najczęstszym miejscem zakażenia nieswoistymi patogenami były drogi oddechowe. W badaniu ZUMA-7 gorączkę neutropeniczną i zakażenie wirusowe zgłoszono u, odpowiednio, 2% i 16% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 27% i 5% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia - patrz punkt 4.4.

Przedłużająca się cytopenia Neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 68%, 31% i 23% pacjentów. Przedłużająca się (utrzymująca się w dniu 30. lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u, odpowiednio, 26%, 12% i 6% pacjentów. W badaniu ZUMA-1, w momencie przeprowadzania analizy po 24 miesiącach, utrzymująca się neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego po dniu 93. wystąpiła u, odpowiednio, 11%, 7% i 3% pacjentów. W badaniu ZUMA-7 neutropenię i trombocytopenię stopnia 3. lub wyższego zgłoszono u, odpowiednio, 94% i 26% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 51% i 63% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące leczenia - patrz punkt 4.4.

Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemię zgłoszono u 15% pacjentów leczonych produktem Yescarta. Łącznie 36 (33%) ze 108 pacjentów w badaniu ZUMA-1 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami do czasu przeprowadzenia analizy po 54 miesiącach, 28 (16%) z 170 pacjentów w badaniu ZUMA-7 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami do czasu przeprowadzenia analizy po okresie 23,2 miesiąca, a 33 (28%) ze 119 pacjentów w badaniu ZUMA-5 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami w momencie przeprowadzania analizy po 24 miesiącach. W badaniu ZUMA-7 zmniejszenie stężenia immunoglobulin zgłoszono u 11% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z 1% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące leczenia - patrz punkt 4.4.

Immunogenność

Immunogenność produktu Yescarta oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykrywającego przeciwciała wiążące FMC63, z których wywodzą się przeciwciała anty-CD19 CAR. U jedenastu z 278 pacjentów (4%) przed leczeniem produktem Yescarta badanie przeciwciał anty-FMC63 dało wynik dodatni w badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7, a u 1 pacjenta (1%) w badaniu ZUMA-7, który miał ujemny wynik badania przed leczeniem, wynik badania po leczeniu był dodatni w przesiewowym teście ELISA. Wyniki potwierdzających testów komórkowych, wykorzystujących prawidłowo złożoną oraz ulegającą ekspresji część pozakomórkową CAR (scFv, region zawiasowy oraz łącznik), wykazały, że wszyscy pacjenci leczeni produktem Yescarta, którzy mieli dodatni wynik w przesiewowym teście ELISA, nie mieli przeciwciał we wszystkich badanych punktach czasowych.

Nie ma dowodów wskazujących, że u tych pacjentów zmieniona została kinetyka początkowej ekspansji i utrzymywanie się produktu Yescarta ani bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność produktu Yescarta. W badaniu ZUMA-5, u 13 ze 116 pacjentów (11%) przed leczeniem produktem Yescarta badanie przeciwciał z użyciem testu ELISA dało wynik dodatni, a 2 pacjentów z wynikiem ujemnym przed rozpoczęciem leczenia miało wynik dodatni po zakończeniu leczenia. Wyniki potwierdzających testów komórkowych wykazały, że wszyscy pacjenci leczeni produktem Yescarta, mający dodatni wynik testu ELISA, mieli wynik ujemny w zakresie przeciwciał przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Yescarta u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone. Na ogół bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność były podobne jak w przypadku pacjentów w wieku ≥65 lat i <65 lat leczonych produktem Yescarta. Wyniki były zgodne z wynikami uzyskanymi w grupach pacjentów z oceną w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 i 1 oraz według płci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania produktu Yescarta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, przeciwnowotworowa terapia komórkowa lub genowa, kod ATC: L01XL03

Mechanizm działania

Yescarta, produkt stosowany w immunoterapii, to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów T CAR+ anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19, domeny kostymulujące CD28 i CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do apoptozy i nekrozy docelowych komórek prezentujących CD19.

Działanie farmakodynamiczne

Odpowiedź farmakodynamiczną oceniano po infuzji produktu Yescarta, mierząc przejściowy wzrost stężenia cytokin, chemokin i innych cząsteczek we krwi w odstępach 4-tygodniowych. Analizowano stężenie cytokin i chemokin, takich jak IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ i IL2Rα. Maksymalny wzrost stężeń był obserwowany w okresie pierwszych 14 dni po infuzji, a stężenia z reguły powracały do wartości wyjściowych w ciągu 28 dni.

Analizy przeprowadzone w celu ustalenia związków między stężeniami cytokin a występowaniem CRS lub zdarzeń neurologicznych wykazały, że z występowaniem zdarzeń neurologicznych oraz CRS stopnia 3. lub wyższego były związane większe stężenia po infuzji (maksymalne i AUC po 1 miesiącu) wielu markerów immunomodulujących oraz stanu zapalnego w badaniach ZUMA-1, ZUMA-7 oraz ZUMA-5.

Ze względu na docelowe, niezwiązane bezpośrednio z nowotworem działanie produktu Yescarta, należy spodziewać się okresu aplazji limfocytów B po leczeniu.

W grupie 73 pacjentów w badaniu ZUMA-1, od których uzyskano na początku badania kwalifikujące się do oceny próbki, u 40% wykryto limfocyty B; aplazję limfocytów B obserwowaną u większości pacjentów na początku badania przypisano stosowanym uprzednio terapiom. Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrytymi limfocytami B: u 20% wykryto limfocyty B w miesiącu 3., a u 22% - w miesiącu 6. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B zaobserwowano po raz pierwszy w miesiącu 9., gdy u 56% pacjentów wykryto limfocyty B. Ta tendencja do odtwarzania limfocytów B utrzymywała się w czasie: u 64% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 18., a u 77% - w miesiącu 24. W grupie 141 pacjentów w badaniu ZUMA-7, od których uzyskano na początku badania kwalifikujące się do oceny próbki, u 57% pacjentów wykryto limfocyty B. Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B: u 38% wykryto limfocyty B w miesiącu 3., a u 41% - w miesiącu 6. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B było widoczne w miesiącu 9., gdy u 58% pacjentów wykryto limfocyty B. Ta tendencja do odtwarzania limfocytów B utrzymywała się w czasie: u 64% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 18., a u 84% - w miesiącu 24. W grupie 113 pacjentów z FL, od których pobrano na początku badania ZUMA-5 kwalifikujące się do oceny próbki, u 75% pacjentów wykryto limfocyty B. Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrytymi limfocytami B: u 40% wykryto limfocyty B w miesiącu 3. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B zaobserwowano z upływem czasu: u 61% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 24. Obserwacja pacjentów po wystąpieniu progresji nie była wymagana, w związku z tym większość kwalifikujących się do oceny próbek stanowiły próbki od pacjentów odpowiadających na leczenie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL, PMBCL i DLBCL powstałe w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego (ZUMA-1) Ogółem 108 pacjentów otrzymało leczenie produktem Yescarta w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1/2 prowadzonym na jednej grupie pacjentów z r/r agresywnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. non-Hodgkin lymphoma, NHL) z limfocytów B. Skuteczność ustalano na podstawie badania fazy 2 obejmującego 101 pacjentów, w tym pacjentów z potwierdzonym histologicznie DLBCL (N=77), PMBCL (N=8) lub DLBCL powstałym w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego (N=16) wg klasyfikacji WHO z 2008 r. Grupa pacjentów z DLBCL w badaniu ZUMA-1 obejmowała pacjentów z nieokreślonym DLBCL, innymi podtypami DLBCL oraz HGBL wg klasyfikacji WHO z 2016 r. U czterdziestu siedmiu pacjentów oceniono obecność rearanżacji MYC, BCL-2 i BCL-6. U trzydziestu pacjentów stwierdzono DLBCL z podwójną ekspresją (nadekspresję zarówno MYC, jak i białka BCL-2), u 5 pacjentów stwierdzono HGBL z rearanżacją genów MYC oraz BCL-2 lub BCL-6 (podwójna lub potrójna translokacja), a u 2 pacjentów stwierdzono nieokreślonego HGBL. U sześćdziesięciu sześciu pacjentów przeprowadzono klasyfikację pochodzenia komórek (podtyp wywodzący się z komórek zarodkowych [GCB] lub podtyp wywodzący się z aktywowanych limfocytów B [ABC]). Spośród nich, u 49 pacjentów wystąpił podtyp GCB, a u 17 – podtyp ABC.

Wybrani pacjenci mieli ≥18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie, określana jako choroba postępująca (ang. progressive disease, PD) lub stabilna (ang. stable disease, SD), na podstawie najlepszej odpowiedzi na ostatnią linię leczenia lub progresja choroby w ciągu 12 miesięcy po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation, ASCT). Pacjenci oporni na chemioterapię lub tacy, u których nastąpiła wznowa choroby po dwóch lub więcej liniach leczenia systemowego, z reguły nie kwalifikowali się do przeszczepiania macierzystych komórek krwiotwórczych. Zakwalifikowano tych pacjentów, u których wcześniej zastosowano przynajmniej leczenie przeciwciałem anty-CD20 i schemat leczenia zawierający antracykliny. Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych (SCT) w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Mediana okresu obserwacji wynosiła 63,1 miesiąca (nadal trwa). Podsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Podsumowanie danych demograficznych dla badania fazy 2. ZUMA-1 (analiza obejmująca okres 12 miesięcy)

Kategoria	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT) Kohorta 1 + 2 (N = 111)	Wszyscy leczeni pacjenci (mITT) Kohorta 1 + 2 (N = 101)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	58 (23, 76)	58 (23, 76)
≥65	23%	24%
Płeć męska	69%	67%
Rasa
Biała	85%	86%
Azjatycka	4%	3%
Czarna	4%	4%
Status ECOG
ECOG 0	41%	42%
ECOG 1	59%	58%
Mediana liczby uprzednich terapii (min., maks.)	3 (1, 10)	3 (1, 10)
Pacjenci z chorobą oporną na ≥2 uprzednie linie leczenia	77%	76%
Pacjenci, u których nastąpiła wznowa choroby w ciągu 1 roku	20%	21%
od ASCT
Pacjenci z Międzynarodowym Indeksem Prognostycznym	46%	46%
o=wartości 3/4=
Pacjenci z chorobą III/IV stopnia zaawansowania=	85%=	85%=

ASCT, autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ITT, populacja zgodna z zamiarem leczenia (ang. intention-to-treat, ITT); mITT, zmodyfikowana populacja ITT

Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2 × 106 limfocytów T CAR+ anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m2 cyklofosfamidu podawanego dożylnie i 30 mg/m2 fludarabiny podawanej dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Zastosowanie chemioterapii pomostowej pomiędzy leukaferezą a chemioterapią limfodeplecyjną było niedozwolone. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta.

Wśród 111 pacjentów, których poddano leukaferezie, 101 pacjentów otrzymało produkt Yescarta. Dziewięciu pacjentów nie otrzymało leczenia, głównie z powodu postępującej choroby lub ciężkich zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły po włączeniu do badania i przed dostarczeniem komórek. Jeden z 111 pacjentów nie otrzymał produktu z powodu niepowodzenia w procesie wytwarzania. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 14 do 51 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do podania infuzji wynosiła 24 dni (zakres od 16 do 73 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 106 limfocytów T CAR+ anty-CD19/kg. Populację ITT zdefiniowano jako wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie, a populację mITT – jako wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt Yescarta.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate, ORR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR), całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS) oraz nasilenie zdarzeń niepożądanych. ORR wstępnie ustalony u pierwszych 92 leczonych pacjentów okazał się znacznie większy niż założony z odsetek wynoszący 20% (p<0,0001).

Według analizy pierwszorzędowej, na podstawie populacji mITT (minimalny okres obserwacji - 6 miesięcy), ORR wyniósł 72%, a odsetek całkowitej odpowiedzi (ang. complete response, CR) wynosił 51%, co ustaliła niezależna komisja rewizyjna. W analizie 12-miesięcznego okresu obserwacji (Tabela 3) ORR wynosił 72%, a odsetek CR - 51%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 6,3 miesięcy). DOR był dłuższy u pacjentów, którzy uzyskali CR niż u pacjentów, u których najlepszą odpowiedzią na leczenie była odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR). Z 52 pacjentów, u których wystąpiła CR, 7 pacjentów miało SD, a u 9 pacjentów występowała PR podczas wstępnej oceny nowotworu, która następnie przeszła w CR nawet po 6,5 miesiąca. Wyniki ORR dla PMBCL i DLBCL wynikłego z transformacji chłoniaka grudkowego wyniosły w obu przypadkach 88%. Odsetek CR wyniósł, odpowiednio, 75% i 56%. Z 111 pacjentów w populacji ITT, ORR wyniósł 66%, a CR – 47%. Inne wyniki były spójne z wynikami w populacji mITT.

W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji opartej na populacji mITT (wyniki uzyskane od niezależnej komisji rewizyjnej) wskaźniki ORR i CR wynosiły, odpowiednio, 74% i 54%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 12,2 miesiąca). DOR był dłuższy u pacjentów, którzy osiągnęli CR, w porównaniu do pacjentów, których najlepszą odpowiedzią na leczenie była PR (Tabela 3). Spośród 55 pacjentów, u których wystąpiła CR, u 7 pacjentów wystąpiła SD, a u 10 pacjentów wystąpiła PR podczas wstępnej oceny nowotworu, która następnie przeszła w CR nawet po 12 miesiącach od infuzji produktu Yescarta. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi ani mediany OS (Tabela 3). W analizie 36-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 39,1 miesiąca) mediana OS wyniosła 25,8 miesiąca u 47 pacjentów (47%) wciąż pozostających przy życiu. W analizie 48-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 51,1 miesiąca), mediana OS wyniosła 25,8 miesiąca u 43 pacjentów (44%) wciąż pozostających przy życiu. W analizie 60-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 63,1 miesiąca) mediana całkowitego przeżycia wyniosła 25,8 miesiąca u 42 pacjentów (43%*) wciąż pozostających przy życiu. *Wartości szacunkowe wg Kaplana-Meiera dla 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego wskaźnika OS wyniosły, odpowiednio, 47%, 44% oraz 43%.

7 pacjentów otrzymało leczenie w fazie 1. badania ZUMA-1. U pięciu pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie, w tym u 4 CR. W analizie 12-miesięcznego okresu obserwacji, u 3 pacjentów CR utrzymała się po 24 miesiącach po infuzji produktu Yescarta. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji, u tych 3 pacjentów utrzymywała się CR od 30 do 35 miesięcy po infuzji produktu Yescarta.

Tabela 3: Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w fazie 2. badania ZUMA-1

Kategoria	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT) Kohorta 1 + 2 (N = 111)		Wszyscy leczeni pacjenci (mITT) Kohorta 1 + 2 (N = 101)
	Analiza po 12 miesiącach	Analiza po 24 miesiącach	Analiza po 12 miesiącac h	Analiza po 24 miesiącach
ORR (%) [95% CI]	66 (56, 75)	68 (58, 76)	72 (62, 81)	74 (65, 82)
CR (%)	47	50	51	54
DORa, mediana (zakres) w miesiącach	14,0 (0,0, 17,3)	NE (0,0, 29,5)	14,0 (0,0, 17,3)=	NE (0,0, 29,5)
DORa, CR, mediana (zakres) w=miesiącach=	NE (0,4, 17,3)	NE (0,4, 29,5)	NE (0,4, 17,3)=	NE (0,4, 29,5)
OS, mediana (miesiące) [95% CI]=	17,4 (11,6, NE)	17,4 (11,6, NE)=	NE (12,8, NE)=	NE (12,8, NE)
OS po 6 miesiącach (%) [95% CI]=	81,1 (72,5, 87,2)	81,1 (72,5, 87,2)=	79,2 (69,9, 85,9)=	79,2 (69,9, 85,9)=
Kategoria	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT) Kohorta 1 + 2 (N = 111)		Wszyscy leczeni pacjenci (mITT) Kohorta 1 + 2 (N = 101)
	Analiza po 12 miesiącach	Analiza po 24 miesiącach	Analiza po 12 miesiącac h	Analiza po 24 miesiącach
OS po 9 miesiącach (%) [95% CI]	69,4 (59,9, 77,0)	69,4 (59,9, 77,0)=	69,3 (59,3, 77,3)=	69,3 (59,3, 77,3)=
= OS po 12 miesiącach (%) [95% CI]=	59,3 (49,6, 67,8)	59,5 (49,7, 67,9)=	60,4 (50,2, 69,2)=	60,4 (50,2, 69,2)=
= OS po 24 miesiącach (%) [95% CI]=	Nie dotyczy	47,7 (38,2, 56,7)=	Nie dotyczy	50,5 (40,4, 59,7)=

CI, przedział ufności; CR, całkowita odpowiedź; DOR, czas trwania odpowiedzi; ITT, populacja ITT; mITT, zmodyfikowana populacja ITT; NE, niemierzalne; (nie osiągnięto); ORR, odsetek odpowiedzi obiektywnej; OS, całkowite przeżycie a. Czas trwania odpowiedzi poddano ocenie w momencie SCT dla pacjentów, którzy otrzymali SCT w okresie występowania odpowiedzi na leczenie. Uwaga: Mediana obserwacji dla analizy 12-miesięcznej wyniosła 15,1 miesiąca. Mediana obserwacji dla analizy 24-miesięcznej wyniosła 27,1 miesiąca. Całkowite przeżycie oznacza czas całkowitego przeżycia od daty leukaferezy (ITT) lub infuzji produktu Yescarta (mITT) do zgonu z dowolnej przyczyny.

SCHOLAR-1 Przeprowadzono retrospektywną, z poziomu pacjentów, łączną analizę wyników leczenia opornego na leczenie agresywnego NHL (N=636) (Crump et al., 2017) w celu potwierdzenia wstępnie określonego odsetka odpowiedzi w grupie kontrolnej wynoszącego 20% oraz dostarczenia historycznego kontekstu dla interpretacji wyników badania ZUMA-1. Analizą objęto pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź (SD lub PD) na ostatnią otrzymaną linię leczenia, lub u których nastąpiła wznowa choroby w ciągu 12 miesięcy po ASCT. Oceniono odpowiedź i przeżycie po zastosowaniu standardowego leczenia. ORR wynosił 26% [95% CI (21, 31)], a odsetek CR wynosił 7% [95% CI (3, 15)] przy medianie OS wynoszącej 6,3 miesięcy.

DLBCL i HGBL, który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii chemoimmunoterapii lub jest na nią oporny (ZUMA-7) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z r/r chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma, LBCL) wykazano w randomizowanym, wieloośrodkowym otwartym badaniu fazy III (ZUMA-7). U pacjentów włączonych do badania rozpoznano głównie podtypy DLBCL i HGBL wg klasyfikacji WHO z 2016 r., a wszyscy pacjenci otrzymali pierwszą linię chemioterapii zawierającą rytuksymab oraz antracyklinę. Ogółem 359 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej pojedynczą infuzję produktu Yescarta lub grupy otrzymującej SOCT [zdefiniowanej jako od 2 do 3 cykli standardowej chemoimmunoterapii (rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna i etopozyd [ang. rituximab, ifosfamide, carboplatin, and etoposide, R-ICE]; rytuksymab, deksametazon, wysoka dawka cytarabiny, cisplatyna [ang. rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine, cisplatin, R-DHAP] lub rytuksymab, deksametazon, wysoka dawka cytarabiny, oksaliplatyna [ang. rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine, oxaliplatin, R-DHAX]; rytuksymab, etopozyd, metyloprednizolon, cytarabina, cisplatyna [ang. rituximab, etoposide, methylprednisolone, cytarabine, cisplatin, R-ESHAP] lub rytuksymab, gemcytabina, deksametazon, cisplatyna [ang. rituximab, gemcitabine, dexamethasone, cisplatin, R-GDP]), a następnie terapii wysokodawkowej (ang. high-dose therapy, HDT) oraz ASCT u osób z odpowiedzią na leczenie]. Randomizację stratyfikowano według odpowiedzi na terapię pierwszej linii (pierwotnie oporna na leczenie choroba w porównaniu z nawrotem ≤ 6 miesięcy po terapii pierwszej linii, w porównaniu z nawrotem > 6 oraz ≤ 12 miesięcy po terapii pierwszej linii) oraz wyniku według International Prognostic Index (IPI) skorygowanego względem wieku w drugiej linii leczenia (od 0 do 1 w porównaniu z od 2 do 3) ocenianym w momencie badań przesiewowych. Z badania wyłączono pacjentów po wcześniejszym HSCT, z wykrywalnymi komórkami nowotworowymi w płynie mózgowo-rdzeniowym lub przerzutami do mózgu, ze statusem wynoszącym 2 lub więcej według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oraz z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie. Wyłączono też pacjentów z aktywnymi lub ciężkimi zakażeniami, jednakże dopuszczono pacjentów z prostym zakażeniem układu moczowego oraz niepowikłanym bakteryjnym zapaleniem gardła, jeśli wykazywali odpowiedź na aktywne leczenie.

Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2 × 106 limfocytów T CAR+ anty-CD19/kg (maksymalna dawka: 2 × 108 komórek) po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m2 cyklofosfamidu i 30 mg/m2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Zastosowanie niemodyfikującej choroby terapii pomostowej, ograniczonej do kortykosteroidów, pomiędzy leukaferezą a chemioterapią limfodeplecyjną było dozwolone u pacjentów z wysokim obciążeniem chorobą w momencie badań przesiewowych.

W ogólnej populacji badania mediana wieku wyniosła 59 lat (zakres od 21 do 81 lat), 66% było płci męskiej, a 83% rasy białej. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało nawrotowy LBCL z opornością pierwotną, a u 26% pacjentów nastąpiła wznowa w ciągu 12 miesięcy od terapii pierwszej linii. Pacjenci mieli wynik według IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia wynoszący 0–1 (55%) lub 2–3 (45%) oraz status ECOG wynoszący 0 (54%) lub 1 (46%).

Pacjenci w grupie otrzymującej produkt Yescarta oraz w grupie otrzymującej SOCT zostali skategoryzowani jako DLBCL nie określony inaczej (ang. non otherwise specified, NOS) lub bez możliwości dalszej klasyfikacji (odpowiednio 126 pacjentów i 120 pacjentów); DLBCL powstały wyniku transformacji z FL (odpowiednio 19 pacjentów oraz 27 pacjentów), HGBL z rearanżacją genów MYC oraz BCL2 lub BCL6 (podwójna lub potrójna translokacja) (odpowiednio 31 pacjentów oraz 25 pacjentów) lub HGBL NOS (1 pacjent w grupie otrzymującej SOCT); pozostali uczestnicy zostali skategoryzowani jako: niepotwierdzony, brakujący lub inny.

Spośród 180 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Yescarta 178 pacjentów poddano leukaferezie, a 170 pacjentów otrzymało produkt Yescarta. Spośród leczonych pacjentów 60 pacjentów (33%) otrzymało terapię pomostową z użyciem kortykosteroidów. Nie stwierdzono niepowodzeń w procesie wytwarzania. Ośmiu pacjentów (4%) nie otrzymało leczenia po przeprowadzeniu leukaferezy, głównie z powodu postępującej choroby, ciężkich zdarzeń niepożądanych lub zgonu. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 13 dni (zakres od 10 do 24 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do podania produktu Yescarta wynosiła 26 dni (zakres od 16 do 52 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 106 limfocytów T CAR+ anty-CD19/kg. Wszystkich 170 pacjentów, którzy otrzymali produkt Yescarta, monitorowano w placówce opieki zdrowotnej przez minimum 7 dni. Spośród 179 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej SOCT 64 pacjentów (36%) otrzymało HDT-ASCT.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) oceniane przez komisję rewizyjną na podstawie zaślepionych danych. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były ORR i OS. Podsumowanie wyników skuteczności w ogólnej populacji przedstawiono w tabeli 4, a krzywe Kaplana-Meiera dla EFS i OS przedstawiono, odpowiednio, na rycinie 1 i rycinie 2. EFS po 24 miesiącach wynosił 40,5% [95% CI: 33,2; 47,7] w grupie otrzymującej produkt Yescarta oraz 16,3% [95% CI: 11,1; 22,2] w grupie otrzymującej SOCT. W momencie pierwotnej analizy EFS mediana przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival, PFS), według oceny centralnej, w grupie otrzymującej produkt Yescarta wyniosła 14,7 miesiąca (95% CI: 5,4; NE) w porównaniu z 3,7 miesiąca (95% CI: 2,9; 5,3) w grupie otrzymującej SOCT [HR: 0,490 (95% CI: 0,368; 0,652)]. Mediana czasu trwania badania wynosiła 24,9 miesiąca w momencie pierwotnej analizy EFS oraz 47,2 miesiąca w momencie pierwotnej analizy OS. Pierwotną analizę OS przeprowadzono w określonym protokołem punkcie czasowym 5 lat od włączenia do badania pierwszego uczestnika. Wykazano statystycznie znamienną poprawę OS na korzyść produktu Yescarta (patrz tabela 4). Szacowane wskaźniki OS po 48 miesiącach wyniosły 54,6% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Yescarta i 46,0% w grupie otrzymującej SOCT. Pięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało immunoterapię komórkową w przypadku braku odpowiedzi lub nawrotu choroby po randomizacji do grupy otrzymującej SOCT.

Zasadniczo obserwowana skuteczność na korzyść produktu Yescarta była spójna w wybranych podgrupach, w tym odpowiedzi na terapię pierwszej linii, wyniku IPI skorygowanego względem wieku w drugiej linii leczenia, statusu ECOG, wieku, statusu chłoniaka o podwójnej ekspresji (ang. double expressor lymphoma) oraz podtypu HGBL (patrz rycina 3). Wśród pacjentów z HGBL, według laboratorium centralnego, wykazano poprawę w EFS po stosowaniu produktu Yescarta w porównaniu do SOCT [HR: 0,285 (95% CI: 0,137; 0,594)]. ORR wyniósł 81% (95% CI: 62,5%; 92,5%), a odsetek CR wyniósł 68% (95% CI: 48,6%; 83,3%) u pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 42% (95% CI: 23,4%; 63,1%) oraz 23% (95% CI: 9,0%; 43,6%) w grupie otrzymującej SOCT. HR dla OS dla produktu Yescarta w porównaniu z SOCT wyniósł 0,735 [95% CI: 0,338; 1,600] u pacjentów z HGBL, zgodnie z oceną laboratorium centralnego.

Tabela 4: Podsumowanie wyników skuteczności dla badania ZUMA-7

	Produkt Yescarta N = 180	Standardowa terapia N = 179
EFSa
Liczba zdarzeń=(%)=	108 (60)=	144 (80)=
= Mediana w miesiącach=[95% CI]b=	8,3 [4,RX=15,8]=	O,M=[,1SX=O,8]=
= Stratyfikowany współczynnik ryzyka=[95% CI]=	M,398 [0,308X=M,514]=
= Stratyfikowana wartość p w teście logJrankc=	<0,M001=
ORR (%) [95% CI]a	83 [77,NX=88,5]=	50 [42,TX=57,8]=
= Iloraz szans=[95% CI]=	R,31 [3,08X=8,90]=
= Stratyfikowana wartość p w íeście=CMHc=	<0,M001=
= Odsetek całkowitej odpowiedzi=(%)=	S5 x57,SX=71,9]=	32 [25,SX=39,8]=
= Odsetek częściowej odpowiedzi=(%)=	18 [13,MX=24,8]=	18 [12,SX=24,3]=
OSd
Liczba zdarzeń (%)=	82 (46)=	95 (53)=
= Mediana OS w miesiącach=[95% CI]b=	NR (28,6; NE)=	31,1 (17,1; NE)=
= Stratyfikowany współczynnik ryzyka=[95%=CI]=	0,726 (0,540; 0,977)=
= Stratyfikowana wartość p w teście logJrankc,e=	0,0335=

CI, przedział ufności; CMH, Cochrana-Mantela-Haenszela; EFS, przeżycie wolne od zdarzeń; NE, niemierzalne; NR, nie osiągnięto; ORR, odsetek odpowiedzi obiektywnej; OS, całkowite przeżycie a. Zgodnie z oceną laboratorium centralnego przeprowadzoną w momencie pierwotnej analizy EFS. b. Metoda Kaplana-Meiera. c. Wartości p są dwustronne. Stratyfikowany test-log rank lub stratyfikowany test CMH dostosowany do odpowiedzi na terapię pierwszej linii (pierwotnie oporna na leczenie choroba w porównaniu z nawrotem ≤ 6 miesięcy po terapii pierwszej linii, w porównaniu z nawrotem > 6 oraz ≤ 12 miesięcy po terapii pierwszej linii) oraz terapię drugiej linii skorygowanej względem wieku według Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (od 0 do 1 w porównaniu z od 2 do 3). d. Zgodnie z oceną przeprowadzoną w momencie pierwotnej analizy OS (pięć lat od włączenia pierwszego uczestnika). e. Wartość p jest porównana z 0,0482, dwustronnym progiem skuteczności (poziom istotności) w pierwotnej analizie OS.

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od zdarzeń w badaniu ZUMA-7

	Ocenzurowano ○ Axi-Cel + SOCT Mediana [95% CI] Stratyfikowany HR [95% CI] Stratyfikowana wartość p
	AxiCel (k =180)W 8,3 (4,5; 15,8) 0,398 (0,308; 0,514) <0,0001
	plCT (N =179)W 2,0 (N,6; 2,8)
)%( a ni ze radz uka br wo tsń ie ob dopodwa Pr
	Czas od randomizacji (miesiące)
	—————— AxiCel ------------------ plCT
Uczestnicy w grupie ryzyka
AxiCel180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82		77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 S 0
plCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27		25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 T T S S S P N N N 0

CI, przedział ufności; HR, współczynnik ryzyka; SOCT, standardowa terapia

Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego przeżycia w badaniu ZUMA-7

	Ocenzurowano ○ Axi-Cel + SOCT	Mediana (95% Cl) Stratyfikowany HR (95% CI) Stratyfikowana wartość p
		Axi - eNCl( = 180:) 2(R8N,6;EN) 057,69;7)0470(2,0, 0,0 353
		SNOT(C = 179:) 3111(7;,E1,N)
) (% cai yżezrp wo st ń ie ob dopodwa Pr

Czas od randomizacji (miesiące) Axi-Cel SOCT Uczestnicy w grupie ryzyka Axi-Cel SOCT

CI, przedział ufności; HR, współczynnik ryzyka; NE, niemierzalne; SOCT, standardowa terapia Uwaga: Uczestnicy, którzy nie odpowiedzieli na SOCT mogli otrzymać kolejne leczenie chłoniaka, w tym terapię limfocytami T CAR+ anty-CD19, poza wymogami protokołu.

Rycina 3. Wykres drzewkowy dla przeżycia bez zdarzeń w wybranych podgrupach w badaniu ZUMA-7

Podgrupa	aksykabtagen cyloleucel Zdarzenie/N (%)	SOCT Zdarzenie/N (%)	HR (95 % CI)

Ogółem	108/180 (S0)	144/179 (U0)	0,398 (0,P08,‰,514)
Wiek
< 56	1/1892 ()36	1/6912 ()97	0 , 940 (0 , 3,16 0 , 66)6
≥ 65	27/51 (53)	48/58 (83)	0,276 (0,N64,‰,465)
Status ECOG
0	9/955 ()26	1/6700 ()67	0 , 054 (0 , 3,65 0 , 17)3
1	8/945 ()85	7/869 ()68	0 , 922 (0 , 1,59 0 , 34)6
Wynik IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia zgodnie z IXRS
0 – 1	9/458 ()55	1/3700 ()37	0 , 047 (0 , 2,58 0 , 85)2
2 – 3	8/452 ()66	7/179 ()09	0 , 838 (0 , 2,96 0 , 65)1
Odpowiedź na terapię pierwszej linii zgodnie z IXRS
Nawrto wo y ip erwto nie ropony	1/5833 ()46 /601131	(8)1	0 , 246 (0 , 3,91 0 , 75)0
Wznowa ≤ 12 miesięcy od terapii pierwszej linii	23/47 (49)	38/48 (79)	0,342 (0,O02,‰,579)
Status o podwójnej ekspresji wg centralnego laboratorium
Chłoniak o podwójnej ekspresji	35/57 (61)	50/S2 (81)	0,424 (0,O68,‰,671)
Typ choroby wg centralnego laboratorium
DLBCL NOS/bez możliwości wskazania dalszej klasyfikacji	79/N26 (63)	95/N20 (79)	0,443 (0,P25,‰,603)
edBL zub bezaranżacji MYC oraz BCL2 iLlub BLCi6	15/P1 (48)	21/O6 (81)	0,285 (0,N37,‰,594)
			L	epszy aksykabtagen cyloleucel L	epszy SOCT
				0,01 0,N 0,O 0?5 N	O 5

CI, przedział ufności; HR, współczynnik ryzyka; IxRS, interaktywny system odpowiedzi głosowej/internetowej; SOCT, standardowa terapia Uwaga: W momencie pierwotnej analizy EFS typ choroby według centralnego laboratorium został potwierdzony u 303 z 359 pacjentów, pozostali pacjenci zostali skategoryzowani przez centralne laboratorium jako niepotwierdzeni, brakujący lub inni.

Korzyści w zakresie OS związane ze stosowaniem produktu Yescarta są spójne w klinicznie istotnych podgrupach.

Nawrotowy lub oporny na leczenie FL po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego (badanie ZUMA-5) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z FL oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2, prowadzonym w jednej grupie metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów z r/r FL wg klasyfikacji WHO z 2016 r.

Kwalifikujący się pacjenci mieli ≥18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie po uprzednim podaniu co najmniej 2 linii leczenia. Wcześniejsze leczenie musiało obejmować podawanie przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 w skojarzeniu z lekiem alkilującym (monoterapia lekiem zawierającym przeciwciało anty-CD20 nie była uznawana za kwalifikującą się linię leczenia). Pacjenci z SD (bez nawrotu) >1 roku od zakończenia ostatniego leczenia byli uważani za niekwalifikujących się. Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z allogenicznym SCT w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową lewej komory serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub ciężkimi zakażeniami oraz pacjentów z FL stopnia 3b. Mediana rzeczywistego okresu obserwacji wynosiła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca, nadal trwa). Podsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 5.

W momencie analizy pierwotnej do badania włączonych było (tj. poddanych leukaferezie) ogółem 122 pacjentów z FL, w tym 75 pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. W okresie pomiędzy datą odcięcia danych do analizy pierwotnej, a datą odcięcia danych do analizy z 24-miesięcznego okresu obserwacji, do badania nie włączono ani nie poddano leczeniu produktem Yescarta żadnych nowych pacjentów z FL.

Tabela 5: Podsumowanie danych demograficznych pacjentów z FL dla badania ZUMA-5 (analiza po 24 miesiącach)

Kategoria	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (N = 122)	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie, którzy otrzymali ≥3 linie leczenia (N = 75*)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	60 (34, 79)	60 (34, 79)
≥ 65	30%	31%
Płeć męska	60%	63%
Rasa
Biała	93%	93%
Azjatycka	2%	4%
Czarna	2%	1%
Status ECOG
ECOG 0	63%	59%
ECOG 1	37%	41%
Duża łączna masa guza zgodnie z kryteriami GELF
	52%	57%
Mediana liczby=uprzednich=terapii (min., maks.)=
	3 (1, 10)	4 (3, 10)
Pacjenci z chorobą oporną na ≥=2 uprzednie linie leczenia=
	30%	24%
Pacjenci z chorobą III/IV stopnia zaawansowania=
	86%	86%
Pacjenci=po wcześniejszym=
przeszczepieniu autologicznych	25%	29%
komórek macierzystych
Wcześniejsze leczenie inhibitorem PI3K=
	26%	40%
Kategoria	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (N = 122)	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie, którzy otrzymali ≥3 linie leczenia (N = 75*)
Czas do nawrotu od pierwszego zastosowania chemioterapii w skojarzeniu z lekiem anty-CD20 < 24 miesięcy
	54%	51%

ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; GELF, Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires

• Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73).

Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2 × 106 limfocytów T CAR+ anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m2 cyklofosfamidu i 30 mg/m2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta. Schemat podawania oraz monitorowania produktu Yescarta w badaniach ZUMA-5 i ZUMA-1 był spójny.

Analiza pierwotna została wykonana, gdy przynajmniej 80 kolejno włączonych pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 12 miesięcy od oceny pierwszej odpowiedzi na leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek CR, ORR oraz CR u pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, DOR, OS i PFS oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Trzech ze 122 pacjentów z FL włączonych do badania do momentu analizy pierwotnej nie otrzymało leczenia, głównie ze względu na niekwalifikowanie się, wcześniejsze wystąpienie CR lub zgon przed rozpoczęciem leczenia.

Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano, gdy przynajmniej 80 pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 24 miesiące po infuzji.

Na dzień wykonania analizy po 24 miesiącach obserwacji żaden dodatkowy pacjent nie był poddany leukaferezie ani nie był leczony produktem Yescarta. Nie odnotowano niepowodzeń w procesie wytwarzania. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 12 dni (zakres od 10 do 37 dni), mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 13 do 72 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Yescarta wynosiła 27 dni (zakres od 19 do 330 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 106 limfocytów T CAR+ anty-CD19/kg.

W momencie odcięcia danych do analizy pierwotnej do badania włączono 122 pacjentów z FL. Wśród 75 włączonych pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, ORR wyniósł 91%, a odsetek CR – 77%.

Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano w oparciu o 122 włączonych pacjentów z FL, z których 119 było leczonych produktem Yescarta. Wśród 122 włączonych pacjentów z FL, 75 pacjentów uprzednio otrzymało co najmniej 3 linie terapii, z ORR wynoszącym 91% i odsetkiem CR równym 77%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 3,1 miesiąca), mediana DOR wyniosła 38,6 miesiąca, a odsetek pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź na leczenie wyniósł 62% w miesiącu 24. Dwudziestu dziewięciu z 75 pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, początkowo osiągnęło PR; 19 z nich w terminie późniejszym osiągnęło CR. Analiza podgrup obejmowała ORR u pacjentów, którzy byli oporni na leczenie (88%), mieli wynik FLIPI ≥ 3 (94%), dużą łączną masę guza (91%), progresję choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej immunoterapii (89%) oraz wcześniej byli leczeni inhibitorem PI3K (90%). Najważniejsze wyniki skuteczności u pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6: Podsumowanie wyników skuteczności dla wszystkich pacjentów z FL włączonych do badania ZUMA-5, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia (analiza po 24 miesiącach)

Kategoria	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)
	N = 75*
ORRa, (%) =	91%=
[95% CI]=	(82, 96)=
CR, (%)=	77%=
PR, (%)=	13%=
DORb, mediana w=miesiącach=	38,S=
[95% CI]	(24,7; NE)
(zakres)=	(0,MX=38,6)=
Utrzymująca się odpowiedź na leczenie (n)=	42=
Odsetek utrzymującej się=remisjib % [95=% CI]=	=
12 miesięcy	79,5 (67,2; 87,6)
18 miesięcy	75,5 (62,5; 84,6)
24 miesiące=	67,6 (52,TX=78,7)=

CI, przedział ufności; CR, odpowiedź całkowita; DOR, czas trwania odpowiedzi; ITT, populacja ITT; NE, niemierzalne; ORR, odsetek odpowiedzi obiektywnej; PR, odpowiedź częściowa. a. Zgodnie z klasyfikacją International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), w ocenie niezależnej komisji ds. przeglądu radiologicznego. b. Mierzone od daty pierwszej obiektywnej odpowiedzi na leczenie do daty progresji lub zgonu.

• Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73).

Rycina 4. DOR w analizie Kaplana-Meiera w populacji poddanej leukaferezie, pacjenci z odpowiedzią obiektywną (pacjenci z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, analiza po 24 miesiącach, niezależna komisja rewizyjna)

OCENZUROWANO ∆ FL Mediana [95% Cl] FL (N = 68): 38,6 [24,7; NE]

) % ( a ni e zra d z u k arb o w st ń eib o d o p o d w ra P

Czas (miesiące) —————— FL Uczestnicy w grupie ryzyka

10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0

FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17

CI, przedział ufności; NE, niemierzalne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yescarta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Produkt Yescarta zawiera ludzkie autologiczne limfocyty T. Przewidywane pozostałości produktu to typowe produkty degradacji komórek, powstałe w wyniku fizjologicznych mechanizmów usuwania komórek. W związku z tym oczekuje się, że podane w infuzji limfocyty T CAR+ zostaną z czasem usunięte.

Kinetyka komórek

W następstwie infuzji produktu Yescarta limfocyty T CAR+ anty-CD19 wykazywały początkową szybką ekspansję, po której następowało zmniejszenie stężenia do osiągnięcia po 3 miesiącach poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego. Maksymalne stężenie limfocytów T CAR+ anty-CD19 wystąpiło w ciągu od 7 do 14 dni po dniu infuzji produktu Yescarta. Wiek (przedział od 21 do 80 lat) oraz płeć nie miały istotnego wpływu na AUC i Cmax produktu Yescarta.

Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 mediana maksymalnego stężenia limfocytów T CAR+ anty-CD19 we krwi wyniosła 38,3 limfocytów/µl (zakres od 0,8 do 1513,7 limfocytów/μl), przez miesiąc uległa zmniejszeniu do mediany stężenia wynoszącej 2,1 limfocytów/µl (zakres od 0 do 167,4 limfocytów/μl), a w okresie 3 miesięcy po infuzji produktu Yescarta do mediany stężenia wynoszącej 0,4 limfocytów/µl (zakres od 0 do 28,4 limfocytów/μl). Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 mediana maksymalnego stężenia limfocytów T CAR+ anty-CD19 we krwi wyniosła 25,84 limfocytów/µl (zakres od 0,04 do 1173,25 limfocytów/μl), a następnie w okresie 3 miesięcy uległa zmniejszeniu do poziomu wyjściowego u pacjentów, których można było poddać ocenie (0,35 limfocytów/μl; zakres od 0,00 do 28,44 limfocytów/μl), ale ich stężenie było nadal wykrywalne u 12 spośród 30 pacjentów, których można było poddać ocenie do upływu 24 miesięcy po leczeniu.

Dla pacjentów w badaniu ZUMA-5 z FL mediana maksymalnego stężenia limfocytów T CAR+ anty-CD19 we krwi wyniosła 37,6 limfocytów/µl (zakres od 0,5 do 1415,4 limfocytów/μl). Mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia limfocytów T CAR+ anty-CD19 we krwi wyniosła 8 dni po infuzji (zakres od 8 do 371 dni). W ciągu 3 miesięcy stężenia limfocytów T CAR+ anty-CD19 uległy zmniejszeniu do poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego, do mediany wynoszącej 0,3 limfocytów/μl (zakres od 0 do 15,8 limfocytów/μl).

Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 liczba limfocytów T CAR+ anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów T CAR+ anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=71), była o 216% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=25) (43,6 limfocytów/μl versus 20,2 limfocytów/μl). Mediana AUC0 – 28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (N=71), wynosiła 253% odpowiadającego stężenia u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (N=25) (562 dni × limfocytów/μl versus 222 dni × limfocytów/μl).

Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 liczba limfocytów T CAR+ anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów T CAR+ anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=142), była o około 275% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=20) (28,9 limfocytów/μl versus 10,5 limfocytów/μl). Mediana AUC0–28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (n=142), była o około 417% wyższa niż analogiczne stężenie u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (n=20) (292,9 dni × limfocytów/μl versus 70,1 dni × limfocytów/μl).

Dla pacjentów z FL w badaniu ZUMA-5 mediana maksymalnego stężenia limfocytów T CAR+ anty-CD19 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie (n=112) w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali (n=5), wyniosła odpowiednio 38,0 limfocytów/μl i 31,3 limfocytów/μl.

Mediana AUC0-28 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali, wyniosła odpowiednio 454,8 limfocytów/μl • dni i 247,1 limfocytów/μl • dni.

Nie prowadzono badań ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W skład produktu Yescarta wchodzą genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, dlatego nie istnieją reprezentatywne badania in vitro czy modele ex vivo lub in vivo, które pozwalałyby na dokonanie dokładnej charakterystyki toksykologicznej produktu pochodzenia ludzkiego. Dlatego nie przeprowadzano tradycyjnych badań toksykologicznych stosowanych do opracowania produktu leczniczego.

Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności produktu Yescarta.

Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu produktu Yescarta na płodność, rozrodczość i rozwój.

6.1 Substancje pomocnicze

Cryostor CS10 (zawiera DMSO) Sodu chlorek Albumina ludzka

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

1 rok.

Produkt Yescarta zachowuje trwałość przez 3 godziny po rozmrożeniu w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia, a całkowity czas trwania infuzji nie powinien przekraczać 30 minut.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt Yescarta musi być przechowywany w temperaturze ≤ -120°C i musi pozostawać zamrożony do momentu gotowości pacjenta do otrzymania leczenia, aby zapewnić dostępność żywych autologicznych komórek podawanych pacjentowi.

Produkt Yescarta może być przechowywany jednorazowo w temperaturze -80°C (±10°C) przez okres do 90 dni. Po przechowywaniu w temperaturze -80°C (±10°C) produkt musi zostać zużyty w ciągu 90 dni lub przed upływem terminu ważności podanego na etykiecie, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Po upływie tych terminów produkt nie może być używany i musi zostać wyrzucony.

Nie wolno ponownie zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kriogeniczny worek z etylenu/octanu winylu z uszczelnionym przewodem doprowadzającym i dwoma portami adaptera z kolcem, zawierający około 68 ml dyspersji komórek.

Jeden worek do kriogenicznego przechowywania jest pojedynczo zapakowany w kasecie transportowej.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Naświetlanie może prowadzić do inaktywacji produktu.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt Yescarta musi być transportowany na terenie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach.

Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Pracownicy opieki zdrowotnej przygotowujący produkt Yescarta muszą więc stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnej transmisji chorób zakaźnych.

Przygotowanie przed podaniem

• Zweryfikować zgodność tożsamości pacjenta (ang. identity, ID) z oznaczeniami na kasecie z produktem Yescarta.
• Nie wolno wyjmować worka do infuzji z produktem Yescarta z metalowej kasety, gdy brak zgodności informacji na etykiecie dotyczących danego pacjenta z danymi pacjenta, któremu ten produkt ma być podawany.
• Po potwierdzeniu ID pacjenta wyjąć worek do infuzji z produktem Yescarta z metalowej kasety.
• Sprawdzić, czy dane pacjenta na etykiecie metalowej kasety są zgodne z danymi na etykiecie worka do infuzji.
• Przed rozmrożeniem sprawdzić, czy worek do infuzji nie ma jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia worka do infuzji postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego (lub niezwłocznie skontaktować się z firmą Kite).

Rozmrażanie

• Umieścić worek do infuzji w drugim worku.
• Rozmrozić produkt Yescarta w temperaturze wynoszącej około 37°C w kąpieli wodnej lub metodą suchego rozmrażania do momentu, gdy w worku infuzyjnym nie będzie widocznego lodu. Delikatnie wymieszać zawartość worka do infuzji, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. Jeśli nadal widoczne są grudki materiału komórkowego, kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka do infuzji. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozproszenia małych grudek materiału komórkowego. Produktu Yescarta nie wolno myć, wirować ani powtórnie odtwarzać zawiesiny na nowym nośniku przed infuzją. Rozmrażanie trwa około 3 do 5 minut.
• Po rozmrożeniu produkt Yescarta zachowuje stabilność w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) do 3 godzin. Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia.

Podanie

• Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.

• Tocilizumab i sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, w ośrodku muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.

• Produkt Yescarta jest przeznaczony tylko do stosowania autologicznego.

• Tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi pacjenta na worku do infuzji z produktem Yescarta.

• W celu podania produktu Yescarta zaleca się centralny dostęp żylny.

• Zestaw do infuzji musi być przed infuzją przepłukany jałowym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml).

• Cała zawartość worka do infuzji z produktem Yescarta musi być podana w infuzji w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej.

• Delikatnie masować worek do infuzji podczas infuzji produktu Yescarta, aby zapobiec tworzeniu się grudek materiału komórkowego.

• Po infuzji całej zawartości worka do infuzji, worek do infuzji i zestaw do infuzji trzeba przepłukać z tą samą szybkością infuzji, używając od 10 do 30 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming, aby upewnić się, że cały produkt Yescarta został podany.

Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia

W razie przypadkowego narażenia należy przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałem pochodzącym od człowieka. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły być w kontakcie z produktem Yescarta, należy odkazić za pomocą odpowiedniego środka do dezynfekcji.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały będące w kontakcie z produktem Yescarta (odpady płynne i stałe) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne, stosując się do lokalnych przepisów dotyczących materiałów pochodzących od człowieka.

7. Podmiot odpowiedzialny

Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1

2132 NT Hoofddorp

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1299/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 sierpnia 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 lipca 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.