Yeytuo

Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową lenakapawiru, co odpowiada 300 mg lenakapawiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka)

Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 21 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki oraz „62L” na drugiej stronie tabletki.

Produkt Yeytuo tabletki jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową u dorosłych i młodzieży ze zwiększonym ryzykiem zakażenia HIV-1, o masie ciała co najmniej 35 kg, w celu:

• podania doustnych dawek nasycających
• doustnego stosowania pomostowego (patrz punkty 4.2, 4.4. i 5.1).

Produkt Yeytuo powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w stosowaniu profilaktyki przeciwko zakażeniu HIV.

U wszystkich osób należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HIV-1 przed rozpoczęciem stosowania lenakapawiru oraz dodatkowo, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zarówno wynik skojarzonego testu na obecność antygenu/przeciwciał, jak i wynik testu na obecność RNA HIV powinien być ujemny. Lekarzom przepisującym lek zaleca się zlecenie wykonania obu testów, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny po rozpoczęciu stosowania lenakapawiru. Jeżeli nie jest dostępna połączona strategia testowania obejmująca oba testy, testy należy wykonać zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Yeytuo lekarz powinien dobrać pacjentów, dla których odpowiedni jest wymagany początkowy i kontynuacyjny (raz na 6 miesięcy) schemat podawania wstrzyknięć, oraz poinformować pacjentów o znaczeniu przestrzegania harmonogramu zaplanowanych wizyt mających na celu podanie produktu (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 35 kg obejmuje obowiązkowe dawkowanie początkowe (wstrzyknięcia podskórne i tabletki doustne) (tabela 1), a następnie dawkowanie kontynuacyjne raz na 6 miesięcy (wstrzyknięcia podskórne).

Rozpoczęcie podawania W dniu 1. wymagana dawka wynosi 927 mg lenakapawiru podawanego w postaci wstrzyknięcia podskórnego i 600 mg przyjmowanego doustnie. Wymagana dawka w dniu 2. to 600 mg przyjęte doustnie.

Tabela 1: Schemat dawkowania w przypadku rozpoczęcia podawania lenakapawiru

Czas
Dawka lenakapawiru: rozpoczęciea
Dzień 1.	927 mg we wstrzyknięciu podskórnym (2 x wstrzyknięcie po 1,5 mlb) 600 mg doustnie (2 x tabletka 300 mg)
Dzień 2.	600 mg doustnie (2 x tabletka 300 mg)

a Wymagane jest zastosowanie pełnego schematu dawkowania początkowego, obejmującego wstrzyknięcia podskórne i tabletki doustne; skuteczność lenakapawiru potwierdzono wyłącznie przy zastosowaniu tego schematu dawkowania. b Dwa wstrzyknięcia, przy czym drugie wstrzyknięcie należy podać w odległości co najmniej 5 centymetrów od pierwszego wstrzyknięcia (patrz Sposób podawania w ChPL Yeytuo roztwór do wstrzykiwań).

Pominięta dawka początkowa Jeśli pominięto dawkę początkową (600 mg) podawaną doustnie w dniu 1. lub dniu 2., należy przyjąć ją najszybciej, jak to możliwe. Dawek przyjmowanych w dniu 1. i dniu 2. nie należy przyjmować w tym samym dniu.

Przewidziane opóźnione wstrzyknięcia W przypadku kontynuacji dawkowania, jeśli przewiduje się, że zaplanowane podanie wstrzyknięcia (raz na 6 miesięcy) będzie opóźnione o więcej niż 2 tygodnie, lenakapawir w postaci tabletek można stosować tymczasowo w ramach doustnego stosowania pomostowego (w razie potrzeby przez okres do 6 miesięcy), aż do wznowienia wstrzyknięć. Doustne stosowanie pomostowe należy rozpocząć w ciągu 26 do 28 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia. Schemat dawkowania obejmuje 300 mg (1 tabletka) przyjmowane doustnie raz na 7 dni. Należy wznowić kontynuację podawania dawek w postaci wstrzyknięć w ciągu 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki doustnej.

Wymioty Jeśli wystąpią wymioty w ciągu 3 godzin od przyjęcia dawki doustnej lenakapawiru, należy przyjąć dodatkową dawkę doustną. Jeśli wystąpią wymioty po upływie 3 godzin od przyjęcia dawki doustnej lenakapawiru, nie ma konieczności przyjmowania dodatkowej dawki doustnej lenakapawiru i należy kontynuować zaplanowany schemat dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru u osób w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania lenakapawiru u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCl) ≥ 15 ml/min]. Nie badano stosowania lenakapawiru u osób ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min lub stosowanie terapii nerkozastępczej) (patrz punkt 5.2), w związku z tym lenakapawir należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych osób.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie badano stosowania lenakapawiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2), w związku z tym lenakapawir należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych osób.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenakapawiru u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Lenakapawir w postaci tabletek należy przyjmować doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani kruszyć, ponieważ nie badano wpływu takiego postępowania na wchłanianie lenakapawiru. Osoby, które nie są w stanie połknąć tabletki w całości, mogą podzielić tabletkę na pół i zażyć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka jest przyjmowana natychmiast.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie u osób z nieznanym statusem zakażenia HIV-1 (patrz punkt 4.4).

Równoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP3A, P-gp i UGT1A1, takimi jak:

• leki przeciwprątkowe: ryfampicyna,
• leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenytoina,
• produkty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Strategia zapobiegania

Produkt Yeytuo należy stosować wyłącznie w celu zapobiegania zakażeniu HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym wynikiem testu na HIV. Przed rozpoczęciem stosowania lenakapawiru należy potwierdzić ujemny wynik testu na HIV-1 oraz dodatkowo, jeśli jest to uzasadnione klinicznie u osób przyjmujących lenakapawir.

W przypadku podejrzenia niedawnego (< 1 miesiąca) narażenia na HIV-1 lub występowania objawów klinicznych wskazujących na ostre zakażenie HIV-1 należy ponownie potwierdzić status HIV-1.

Produkt Yeytuo należy stosować w celu zapobiegania zakażeniu HIV-1 w ramach strategii zmniejszania ryzyka zakażeń przenoszonych drogą płciową (ang. sexually transmitted infections, STI). Należy dobrać pacjentów, dla których odpowiedni jest wymagany początkowy i kontynuacyjny, obejmujący podawanie co 6 miesięcy, schemat podawania wstrzyknięć. Nieprzestrzeganie wymaganego początkowego i kontynuacyjnego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2) może prowadzić do zakażenia HIV-1. Pacjentom należy udzielić porad i wsparcia w zakresie przestrzegania schematu podawania lenakapawiru, stosowania innych środków zapobiegawczych w zakresie STI oraz informacje o znaczeniu wykonywania badań w kierunku HIV-1 i innych STI.

Średnie stężenia lenakapawiru w osoczu związane ze znaczną aktywnością przeciwwirusową osiągnięto do 2. dnia wymaganego dawkowania początkowego i utrzymywały się przez cały okres dawkowania wynoszący 26 tygodni (patrz punkt 5.2). Dokładny czas, jaki musi upłynąć od rozpoczęcia dawkowania początkowego lenakapawiru w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej HIV-1 do uzyskania maksymalnego stopnia ochrony przed zakażeniem HIV-1, nie jest znany.

Ryzyko rozwoju oporności

Lenakapawir nie zawsze jest skuteczny w zapobieganiu zakażeniu HIV-1 (patrz punkt 5.1). Istnieje ryzyko rozwoju oporności na lenakapawir, jeśli dojdzie do zakażenia HIV-1 przed lub w trakcie przyjmowania produktu Yeytuo lub po zaprzestaniu przyjmowania produktu Yeytuo. W celu zminimalizowania tego ryzyka, przed każdym kolejnym wstrzyknięciem, a także jeśli jest to klinicznie uzasadnione, konieczne jest potwierdzenie ujemnego wyniku testu na HIV-1. Produkt Yeytuo sam w sobie nie stanowi pełnego schematu leczenia zakażenia HIV-1. U niektórych osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, które przyjmowały wyłącznie produkt Yeytuo, zaobserwowano mutacje. Osoby, u których potwierdzono zakażenie HIV-1, muszą natychmiast rozpocząć pełny schemat leczenia HIV-1 w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju oporności.

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami CYP3A oraz P-gp (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A, P-gp i UGT1A1 jednocześnie (tzn. wszystkie 3 szlaki) (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę lenakapawiru

Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1. Silne induktory CYP3A, P-gp i UGT1A1 mogą znacznie zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu, co może powodować zmniejszenie skuteczności lenakapawiru. Równoczesne podawanie lenakapawiru z silnymi induktorami CYP3A, P-gp i UGT1A1, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Umiarkowane induktory CYP3A i P-gp mogą zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania lenakapawiru z umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (patrz punkt 4.4).

Silne inhibitory CYP3A, P-gp, i UGT1A1 łącznie (tzn. wszystkie 3 szlaki) mogą znacznie zwiększać stężenie lenakapawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).

Silne inhibitory samego CYP3A4 lub silne inhibitory CYP3A4 i P-gp łącznie nie powodują klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na lenakapawir.

Wpływ lenakapawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania lenakapawiru równocześnie z wrażliwym substratem CYP3A i (lub) P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Lenakapawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem BCRP i nie jest inhibitorem OATP.

Dane kliniczne dotyczące interakcji lenakapawiru z innymi lekami pochodzą z badań przeprowadzonych z lenakapawirem podawanym doustnie. Dane kliniczne dotyczące interakcji z innymi lekami dla lenakapawiru podawanego podskórnie nie są dostępne.

Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem Yeytuo i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z lenakapawirem
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicynaa,b (600 mg raz na dobę) (silny induktor CYP3A oraz induktor P-gp i UGT)	Lenakapawir: AUC: ↓ 84% Cmax: ↓ 55%	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna= Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Równoczesne podawanie ryfabutyny lub ryfapentyny może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina= Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Równoczesne podawanie karbamazepiny, okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny z lenakapawirem może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina Fenobarbital		Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastosowanie innych leków przeciwdrgawkowych.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele Gziurawca zw\czajnego (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Równoczesne podawanie ziela dziurawca zwyczajnego może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z lenakapawirem
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Atazanawir/kobicystatb,c,d (300 mg/150 mg raz na dobę) (silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor UGT1A1 i P-gp)	Lenakapawir:= AUC: ↑ 321% Cmax: ↑ 560%	Równoczesne podawanie lenakapawiru i silnych inhibitorów CYP3A, P-gp i UGT1A1 nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenzb,c,d (600 mg raz na dobę) (umiarkowany induktor CYP3A oraz induktor P-gp)	Lenakapawir: AUC: ↓ 56% Cmax: ↓ 36%	Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).
Kobicystatb,c,d= (150 mg raz na dobę) (silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor P-gp)	Lenakapawir: AUC: ↑ 128% Cmax:↑ 110%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru.
Darunawir/kobicystatb,c,d= (800 mg/150 mg raz na dobę) (silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor i induktor P-gp)	Lenakapawir: AUC: ↑ 94% Cmax:↑ 130%
Alafenamid tenofowiruc,e= (25 mg) (substrat P-gp)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↑ 32% Cmax:↑ 24% Tenofowirf: AUC: ↑ 47% Cmax:↑=23%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki alafenamidu tenofowiru.
POCHODNE ALKALOIDÓW SPORYSZU
Dihydroergotamina= Ergotamina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania dihydroergotaminy lub ergotaminy z lenakapawirem.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY-5 (PDE-5)
Syldenafil= Tadalafil Wardenafil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie inhibitorów PDE-5 w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Stosowanie inhibitorów PDEJ5 w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: Nie zaleca się równoczesnego podawania z tadalafilem. Stosowanie inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji: Syldenafil: zalecana dawka początkowa wynosi 25 mg. Wardenafil: nie więcej niż 5 mg na 24 godziny. Tadalafil: • Stosowanie doraźne: nie więcej niż 10 mg na 72 godziny. • Stosowanie raz na dobę: nie przekraczać dawki 2,5 mg.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z lenakapawirem
KORTYKOSTEROIDY (stosowane ogólnoustrojowo)
Deksametazon Hydrokortyzon/kortyzon	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie kortykosteroidów w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem. Stężenie lenakapawiru w osoczu może być zmniejszone w przypadku równoczesnego ogólnoustrojowego podawania deksametazonu.	Równoczesne podawanie lenakapawiru z kortykosteroidami, w przypadku których ekspozycja jest znacząco zwiększona przez inhibitory CYP3A, może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki początkowej i zwiększać ostrożnie dawkowanie, monitorując bezpieczeństwo. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego ogólnoustrojowego podawania deksametazonu z lenakapawirem, zwłaszcza w przypadku długotrwałego stosowania. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Lowastat\na Symwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Leczenie lowastatyną oraz symwastatyną należy rozpocząć od najmniejszej dawki początkowej i zwiększać ostrożnie dawkowanie, monitorując bezpieczeństwo (np. w kierunku miopatii).
Atorwastatyna		Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny.
Pitawastatynac,e (dawka pojedyncza 2 mg; równocześnie z lenakapawirem lub 3 dni po jego podaniu) (substrat OATP)=	Pitawastatyna:= AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki pitawastatyny ani rozuwastatyny.
Rozuwastatynac,e=(dawka pojedyncza 5 mg) (substrat BCRP i=OATP)=	Rozuwastatyna:= AUC: ↑ 31% Cmax:↑=57%=	=
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie digoksyny w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z lenakapawirem
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Midazolamc,e (dawka pojedyncza 2,5 mg; doustnie; podanie równoczesne) (substrat CYP3A)	Midazolam:= AUC: ↑ 259% Cmax: ↑ 94% 1-hydroksymidazolamg: AUC: ↓ 24% Cmax: ↓=46%=	Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania midazolamu lub triazolamu z lenakapawirem.
Midazolamc,e=(dawka pojedyncza= 2,5 mg; doustnie, 1 dzień po podaniu lenakapawiru) (substrat CYP3A)	Midazolam:= AUC: ↑ 308% Cmax: ↑ 116% 1-hydroksymidazolamg: AUC: ↓ 16% Cmax: ↓=48%=	=
Triazolam=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie triazolamu w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
BezSoĞreGnio Gziaáające Go leki przeciwzakrzepowe (ang. direct oral anticoagulants, DOAC) Rywaroksaban Dabigatran Edoksaban	uNsiteneprzeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie DOAC w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Ze względu=na potencjalne ryzyko wystąpienia krwawienia konieczne może być dostosowanie dawki DOAC. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego danego DOAC w celu uzyskania informacji na temat stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i (lub) inhibitorami P-gp.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazola,b,h (400 mg dwa razy na dobę/200 mg dwa razy na dobę) (silny inhibitor CYP3A)	Lenakapawir:= AUC: ↑ 41% Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru.
Itrakonazol= Ketokonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie lenakapawiru w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z itrakonazolem lub ketokonazolem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Famot\G\a nb(a40 mg raz na dobę, 2 godziny przed podaniem=lenakapawiru)=	Famotydyna:= AUC: ↑ 28% Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki famotydyny.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z lenakapawirem
DOUSTNE LUB DŁUGO DZIAŁAJĄCE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Długo działające środki antykoncepcyjne: Octan medroksyprogesteronu Etonogestrel Enantan noretysteronu=	Dotychczas uzyskane dane nie wskazują na występowanie klinicznie istotnych zmian przy ekspozycji na długo działające środki antykoncepcyjne.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych lub długo działających środków antykoncepcyjnych.
Doustne środki antykoncepcyjne:= Etynyloestradiol Progestyny	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.
HORMONY STOSOWANE W CELU UZGODNIENIA PŁCI (feminizujące lub maskulinizujące)
EstraGiol Testosteron	Dotychczas uzyskane dane nie wskazują na występowanie klinicznie istotnych zmian przy ekspozycji na estradiol i testosteron.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych hormonów podawanych w celu uzgodnienia płci.
Antyandrogeny= Progestogen	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.

a Na czczo. b Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 300 mg podanej doustnie. c Po posiłku. d Te przeciwretrowirusowe produkty lecznicze są sondami dla wspomnianych enzymów/transporterów i nie należy ich podawać równocześnie z lenakapawirem w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP). e Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 600 mg podanej po schemacie dawek nasycających (600 mg dwa razy na dobę przez 2 dni); pojedynczą dawkę 600 mg lenakapawiru podawano doustnie z każdym równocześnie podawanym produktem leczniczym. f Alafenamid tenofowiru jest przekształcany in vivo do tenofowiru. g Główny czynny metabolit midazolamu. h Badanie przeprowadzone z zastosowaniem worykonazolu w dawce nasycającej (400 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień), a następnie w dawce podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę.

Osoby w wieku rozrodczym

Jeśli kobieta planuje ciążę, powinna omówić korzyści i ryzyko związane z rozpoczęciem lub kontynuowaniem stosowania produktu Yeytuo w czasie ciąży.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane (130 ciąż zakończonych porodem) dotyczące stosowania lenakapawiru u kobiet w ciąży. Odsetek występowania niekorzystnych wyników dotyczących przebiegu ciąży u uczestniczek przyjmujących produkt Yeytuo był podobny do zgłaszanych odsetków referencyjnych.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Można rozważyć stosowanie produktu Yeytuo w okresie ciąży, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Lenakapawir przenika do mleka ludzkiego. U niemowląt karmionych piersią przez kobiety, które zaszły w ciążę w trakcie przyjmowania produktu Yeytuo, wykryto małe stężenia lenakapawiru (patrz punkt 5.2). Brak wystarczających danych dotyczących wpływu lenakapawiru na noworodki i (lub) niemowlęta.

Można rozważyć stosowanie produktu Yeytuo w okresie karmienia piersią, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu lenakapawiru na płodność mężczyzn lub kobiet. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu lenakapawiru na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Przewiduje się, że produkt Yeytuo nie będzie miał wpływu lub będzie wywierał nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych po podaniu doustnym lenakapawiru u osób dorosłych i młodzieży biorących udział w badaniach PURPOSE 1 i PURPOSE 2.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych. Leczenie przedawkowania produktu Yeytuo polega na ogólnym postępowaniu wspomagającym, w tym monitorowaniu czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ lenakapawir wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, mało prawdopodobne jest usunięcie jego znaczącej ilości z organizmu za pomocą dializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AX31

Mechanizm działania

Lenakapawir jest wieloetapowym, selektywnym inhibitorem czynności kapsydu HIV-1, który wiąże się bezpośrednio z połączeniem pomiędzy białkowymi podjednostkami kapsydu (ang. capsid protein,

CA). Lenakapawir hamuje replikację HIV-1 przez zakłócanie wielu niezbędnych etapów cyklu życia wirusa, w tym zależnego od kapsydu wychwytu przez jądro prowirusowego DNA HIV-1 (przez blokowanie importu przez jądro białek wiążących z kapsydem), składania i uwalniania wirusa (przez zakłócanie czynności Gag/Gag-Pol, powodujące zmniejszenie wytwarzania podjednostek CA) oraz tworzenia kapsydu (poprzez zakłócenie tempa łączenia podjednostek kapsydu, co prowadzi do powstania zniekształconych kapsydów).

Działanie przeciwwirusowe i selektywność in vitro

Przeciwwirusowe działanie lenakapawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC), pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 i selektywności (CC50/EC50) wynosiły, odpowiednio, od 30 do 190 pM i 140 000 do > 1 670 000, dla HIV-1 typu dzikiego (ang. wild type, WT). Skorygowana względem białka wartość EC95 lenakapawiru wynosiła 4 nM (3,87 ng/ml) w linii limfocytów T MT-4 dla HIV-1 typu dzikiego.

Lenakapawir wykazał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej wobec wszystkich grup HIV-1 (M, N, O), w tym podtypów A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapawir był od 15- do 25-krotnie mniej aktywny wobec izolatów HIV-2 w porównaniu do HIV-1.

Oporność

W hodowli komórkowej W hodowli komórkowej wyselekcjonowano warianty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lenakapawir. W selekcji wariantów opornych na lenakapawir w warunkach in vitro zidentyfikowano 7 mutacji w CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S i T107N, występujących pojedynczo lub w skojarzeniu dwóch. Fenotypowa wrażliwość na lenakapawir była zmniejszona od 4- do > 3 226-krotnie w porównaniu do wirusa WT.

W badaniach klinicznych Wśród uczestników badania PURPOSE 1 w grupie lenakapawiru odnotowano 2 zakażenia incydentalne (zakażenia, które wystąpiły po rozpoczęciu stosowania lenakapawiru w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej HIV-1). Do obu zakażeń doszło po przeprowadzeniu analizy pierwotnej. Genotypowanie wirusa u jednego uczestnika nie wykazało żadnych substytucji kapsydu związanych z opornością na lenakapawir. U drugiego uczestnika miano wirusa było za małe, aby można było przeprowadzić genotypowanie.

Wśród uczestników badania PURPOSE 2 w grupie lenakapawiru odnotowano 3 zakażenia incydentalne. Do jednego zakażenia doszło po przeprowadzeniu analizy pierwotnej. U 3 uczestników z zakażeniem incydentalnym wykryto wirusy z substytucjami związanymi z opornością na lenakapawir, 2 z N74D i 1 z Q67H/K70R.

Oporność krzyżowa Działanie przeciwwirusowe lenakapawiru określono w warunkach in vitro wobec szerokiego spektrum szczepów HIV-1 z mutacją ukierunkowaną oraz pobranych od pacjentów izolatów HIV-1 z opornością na 4 główne klasy leków przeciwretrowirusowych (NRTI, NNRTI, INSTI i PI; n = 58), jak również wirusów opornych na inhibitory dojrzewania (n = 32) i wirusów opornych na klasę inhibitorów wejścia (ang. entry inhibitor, EI) (fostemsawir, ibalizumab, marawirok i enfuwirtyd; n = 42). Dane te wskazały, że lenakapawir zachował pełną aktywność wobec wszystkich badanych wariantów, wykazując nienakładający się profil oporności. Ponadto działanie przeciwwirusowe lenakapawiru wobec izolatów pobranych od pacjentów nie zmieniło się w obecności naturalnie występujących polimorfizmów Gag.

Wpływ na zapis EKG

W badaniu oceniającym QT/QTc prowadzonym w grupach równoległych lenakapawir nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTcF. Przy ekspozycji na lenakapawir większej od terapeutycznej (16-krotnie większej niż ekspozycje terapeutyczne na lenakapawir), przewidywane średnie (górna wartość 90% przedziału ufności) zwiększenie odstępu QTcF wyniosło 2,6 (4,8) ms, i nie stwierdzono związku (p = 0,36) pomiędzy obserwowanym stężeniem lenakapawiru w osoczu a zmianą QTcF.

Dane kliniczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenakapawiru w zapobieganiu zakażeniu HIV-1 oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych substancją czynną, międzynarodowych badaniach (PURPOSE 1 i PURPOSE 2).

PURPOSE 1 To badanie przeprowadzono wśród aktywnych seksualnie kobiet cispłciowych. Uczestniczki zrandomizowano do przyjmowania lenakapawiru zgodnie z zalecanym schematem dawkowania (patrz tabela 1, punkt 4.2 w ChPL Yeytuo roztwór do wstrzykiwań; n = 2 134), raz na dobę emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru (FTC/TAF) (n = 2 136) lub raz na dobę emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu (FTC/TDF) (n = 1 068) w stosunku 2:2:1.

Mediana wieku uczestniczek wyniosła 21 lat (zakres 16–26 lat), a 99,9% z nich stanowiły osoby rasy czarnej. Charakterystyka wyjściowa randomizowanych uczestniczek była podobna do charakterystyki populacji poddanej badaniu przesiewowemu.

Skuteczność lenakapawiru ustalono, porównując częstość występowania zakażeń HIV-1 w grupie lenakapawiru z częstością występowania zakażeń HIV-1 w grupie FTC/TDF. U żadnej (0%) uczestniczki z grupy lenakapawiru nie zaobserwowano zakażenia incydentalnego HIV-1, podczas gdy w grupie FTC/TDF odnotowano ich 16 (1,5%). Wykazano przewagę lenakapawiru w zakresie 100% zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 w porównaniu z FTC/TDF (tabela 3).

Tabela 3: Ogólne wyniki zakażeń HIV-1 w badaniu PURPOSE 1

	Lenakapawir n = 2 134	FTC/TDF n = 1 068	Odsetek częstości (95% CI)
Osobo-lata	1 939	949	-
Zakażenia HIVJ1 (odsetek zapadalności na 100 osobo lat)	0 (0,00)	16 (1,69)	Lenakapawir/ FTC/TDF:= 0,000 (0,000; 0,101) p < 0,0001=

CI = przedział ufności

PURPOSE 2 To badanie przeprowadzono wśród aktywnych seksualnie mężczyzn cispłciowych, kobiet transpłciowych, mężczyzn transpłciowych i osób niebinarnych. Uczestników zrandomizowano do przyjmowania lenakapawiru zgodnie z zalecanym schematem dawkowania (patrz tabela 1, punkt 4.2 w ChPL Yeytuo roztwór do wstrzykiwań; n = 2 179) lub raz na dobę FTC/TDF (n = 1 086) w stosunku 2:1.

Mediana wieku uczestników wyniosła 29 lat (zakres 17–74 lat); 33% było rasy białej, 27% rasy czarnej, 13% stanowiły osoby pochodzenia azjatyckiego, 63% stanowiły osoby pochodzenia hiszpańskiego/latynoskiego; 22% określiło się jako osoby o zróżnicowanej płci (kobiety transpłciowe, mężczyźni transpłciowi i osoby niebinarne); a 1% miało ponad 65 lat. Charakterystyka wyjściowa randomizowanych uczestników była podobna do charakterystyki populacji poddanej badaniu przesiewowemu.

Skuteczność lenakapawiru ustalono, porównując częstość występowania zakażeń HIV-1 w grupie lenakapawiru z częstością występowania zakażeń HIV-1 w grupie FTC/TDF. U 2 (0,1%) uczestników z grupy lenakapawiru zaobserwowano zakażenia incydentalne HIV-1, podczas gdy w grupie FTC/TDF odnotowano ich 9 (0,8%). Wykazano przewagę lenakapawiru w zakresie 89% zmniejszenia ryzyka w porównaniu z FTC/TDF (tabela 4). Zakażenia HIV-1 u dwóch uczestników przyjmujących lenakapawir zdiagnozowano za pomocą standardowych testów serologicznych na obecność HIV.

Tabela 4: Ogólne wyniki zakażeń HIV-1 w badaniu PURPOSE 2

	Lenakapawir n = 2 179	FTC/TDF n = 1 086	Odsetek częstości (95% CI)
Osobo-lata	1 938	967	-
Zakażenia HIVJ1 (odsetek zapadalności na 100 osobo lat)	2 (0,1)	9 (0,93)	Lenakapawir/ FTC/TDF:= 0,111 (0,024; 0,513) p < 0,00245=

CI = przedział ufności

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań lenakapawiru w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zakażeniu HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Podanie podskórne Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym lenakapawiru wynosiła 91% na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Podawany podskórnie lenakapawir tworzy magazyn leku, w wyniku czego lenakapawir jest powoli uwalniany z miejsca podania, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 84 dniach od podania dawki.

Podanie doustne Lenakapawir wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu około 4 godziny po podaniu lenakapawiru. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym lenakapawiru jest mała, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (około 4 do 7%). Lenakapawir jest substratem P-gp.

Wartości AUC, C i T lenakapawiru były porównywalne po podaniu razem z posiłkiem max max niskotłuszczowym (~400 kcal, 25% tłuszczu) lub wysokotłuszczowym (~1 000 kcal, 50% tłuszczu), w porównaniu do podania go na czczo. Lenakapawir w postaci doustnej można podawać niezależnie od posiłków.

Parametry farmakokinetyczne Szacunkowe parametry farmakokinetyki populacyjnej dla lenakapawiru po podaniu doustnym i podskórnym uczestnikom dorosłym i młodzieży (o masie ciała co najmniej 35 kg) przedstawiono w tabeli 5. Podobne wartości ekspozycji są osiągane, gdy lenakapawir podaje się podskórnie w ścianę jamy brzusznej lub udo.

Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru po podaniu doustnym i podskórnym uczestnikom dorosłym i młodzieży otrzymującym Yeytuo

Parametr Średnia (%CV)a,b	Dzień 1. do końca tygodnia 26.	Stan stacjonarny
AUCtau (h•ng/ml)=	188 112 (41,0)	257 332 (38,7)
Cmax= (ng/ml) =	73,8 (55,6)= =	82,5 (48,4)= =
Ctrough (ng/ml)	27,0 (58,3)	37,0 (60,7)

CV = współczynnik zmienności a Symulowane wartości ekspozycji na podstawie analizy PK populacyjnej. b Średnie stężenia lenakapawiru w osoczu osiągnęły współczynnik hamujący 4 (ang. inhibitory quotient 4, IQ4; 4-krotnie wyższy niż 95% stężenie skuteczne skorygowane względem białka in vitro) związany ze znaczną aktywnością przeciwwirusową do 2. dnia wymaganego dawkowania początkowego i utrzymywały się powyżej IQ4 przez cały okres dawkowania wynoszący 26 tygodni.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lenakapawiru w stanie stacjonarnym wynosiła 1 657 litrów na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Lenakapawir wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (99,8%).

Metabolizm

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki znakowanego radioaktywnie lenakapawiru zdrowym uczestnikom 76% całkowitej radioaktywności wykryto w kale, a < 1% w moczu. Lenakapawir w postaci niezmienionej był główną frakcją obecną w osoczu (69%) i kale (33%). Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji lenakapawiru. Lenakapawir jest metabolizowany przez utlenianie, N-dealkilację, uwodornienie, hydrolizę amidów, glukuronidację, sprzęganie z heksozą, sprzęganie z pentozą i sprzęganie z glutationem, głównie przez CYP3A i UGT1A1. Żaden pojedynczy krążący metabolit nie był odpowiedzialny za > 10% ekspozycji związanej z lekiem obecnym w osoczu.

Eliminacja

Mediana okresu półtrwania po podaniu doustnym i podskórnym wynosiła, odpowiednio, od 10 do 12 dni i od 8 do 12 tygodni. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, ogólnoustrojowy klirens lenakapawiru wynosił 3,4 l/godzinę.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka lenakapawiru po pojedynczym podaniu doustnym jest nieliniowa i mniej niż proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 50 do 1 800 mg.

Farmakokinetyka lenakapawiru po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym (309 mg/ml) jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 309 do 927 mg.

Inne szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć, tożsamość płciowa, rasa, pochodzenie etniczne i masa ciała Analizy farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych z badań z udziałem dorosłych, w tym ograniczonej liczby uczestników w podeszłym wieku (n = 19; od ≥ 65 do 78 lat) i młodzieży o masie ciała co najmniej 35 kg, nie wykazały żadnych klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na lenakapawir związanych z wiekiem, płcią przypisaną przy urodzeniu, tożsamością płciową, rasą, pochodzeniem etnicznym lub masą ciała.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano w dedykowanym badaniu I fazy z udziałem uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Średnie wartości ekspozycji na lenakapawir (całkowity i niezwiązany) były od 1,47- do 2,84-krotnie oraz od 2,61- do 5,03-krotnie większe dla, odpowiednio, AUCinf i Cmax, u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże, takie zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, biorąc pod uwagę zależność odpowiedzi od ekspozycji na lenakapawir. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano w dedykowanym badaniu z udziałem uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny ≥ 15 i < 30 ml/minutę). Parametry ekspozycji na lenakapawir były zwiększone (84% i 162% dla, odpowiednio, AUCinf i Cmax) u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek; jednakże takie zwiększenie nie zostało uznane za istotne klinicznie. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru u osób ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u osób dializowanych (patrz punkt 4.2). Ponieważ lenakapawir wiąże się w około 99,8% z białkami osocza, nie oczekuje się, aby dializa zmieniła ekspozycję na lenakapawir.

Ciąża Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na lenakapawir w czasie ciąży i po porodzie w porównaniu z ekspozycją na lenakapawir u uczestniczek niebędących w ciąży.

Laktacja Mediana (Q1, Q3) stężenia lenakapawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki u uczestniczek (n = 102 dopasowanych par), które przyjmowały produkt Yeytuo, wynosiła 0,52 (0,38; 0,77). Mediana (Q1, Q3) stężenia w osoczu niemowlęcia (n = 98) wynosiła 1,63 ng/ml (0,87; 2,85) w porównaniu do mediany (Q1, Q3) dopasowanego stężenia w osoczu matki (n = 96) wynoszącej 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Mediana (Q1, Q3) stosunku stężenia lenakapawiru w osoczu niemowlęcia do stężenia w osoczu matki w przypadku niemowląt (n = 98 dopasowanych par) karmionych piersią przez uczestniczki przyjmujące produkt Yeytuo wyniosła 0,02 (0,01; 0,05).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Lenakapawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności.

Lenakapawir nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 w dawkach do 300 mg/kg mc./dawkę podawanych co 13 tygodni, co powodowało ekspozycję około 88 razy większą niż ekspozycja u ludzi podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi (ang. recommended human dose, RHD).

W trwającym 2 lata badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach stwierdzono pierwotne mięsaki podskórne spowodowane leczeniem lenkapawirem, związane z włóknieniem oraz stanem zapalnym w miejscach wstrzyknięć, u zwierząt, którym podawano 927 mg/kg mc./dawkę co 13 tygodni. U 11 ze 110 zwierząt mięsaki wystąpiły przy dużej dawce, przy czym każde ze zwierząt miało do 16 miejsc wstrzyknięć, co odpowiada częstości występowania wynoszącej <1% ogółu miejsc wstrzyknięć u zwierząt, które otrzymywały dużą dawkę. Stężenia leku w miejscach wstrzyknięć, gdzie zachodzi przedłużone uwalnianie, były trudne do oznaczenia, jednakże w kontekście ogólnoustrojowym dawka 927 mg/kg mc. odpowiada 44-krotności ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. Na poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), dawka 309 mg/kg mc. odpowiada 25-krotności ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. Szczury są podatne na powstawanie mięsaków w miejscu podskórnego wstrzyknięcia, jednakże nie można wykluczyć znaczenia klinicznego u ludzi, biorąc pod uwagę długi czas utrzymywania się leku. Nie stwierdzono nowotworów związanych z ogólnoustrojową ekspozycją na lenakapawir stosowany w jakiejkolwiek dawce.

U potomstwa samic szczurów i królików, którym podawano lenakapawir w czasie ciąży, nie wykazano znaczącego działania toksycznego na rozwój.

U szczurów lenakapawir nie miał wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji maksymalnie 9-krotnie (samce) i 6-krotnie (samice) większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. U szczurów i królików lenakapawir nie miał wpływu na rozwój zarodka i płodu przy ekspozycji maksymalnie, odpowiednio, 20-i 159-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. U szczurów lenakapawir nie miał wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy przy ekspozycji maksymalnie 6-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Kopowidon Magnezu stearynian (E572) Poloksamer

Otoczka

Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Yeytuo w postaci tabletek jest pakowany w białą butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (ang. high-density polyethylene, HDPE) zawierającą zwój poliestrowy ze środkiem pochłaniającym wilgoć w postaci żelu krzemionkowego. Każda butelka zamknięta jest białą, ciągłą zakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci i uszczelnioną indukcyjnie, aluminiową wkładką. Wielkość opakowania: 4 tabletki.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1976/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 sierpnia 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.