Yorvipath

Produkt leczniczy Yorvipath zawiera PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez łącznik.

Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu

Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów PTH(1-34).

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu

Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów PTH(1-34).

Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu

Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów PTH(1-34).

• Moc wskazuje ilość PTH(1-34) bez uwzględniania łącznika mPEG.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań)

Przezroczysty i bezbarwny o pH 3,7–4,3.

Produkt leczniczy Yorvipath to terapia zastępcza parathormonem (PTH) wskazana do leczenia dorosłych z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc.

Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy lub wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów z niedoczynnością przytarczyc.

Dawkowanie

Zalecene dawki produktu leczniczego Yorvipath odnoszą się do mikrogramów PTH(1-34). Dawka powinna być dostosowana indywidualnie na podstawie stężenia wapnia w surowicy. Optymalna dawka po dostosowaniu to minimalna dawka wymagana do zapobiegania hipokalcemii. Jest to dawka, która utrzymuje stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie bez potrzeby suplementacji czynnymi formami witaminy D lub wapniem w zakresie prawidłowym wykraczającym poza zalecaną suplementację żywieniową dla populacji ogólnej (ogólnie mniej niż 600 mg na dobę). Dawki czynnych postaci witaminy D i suplementów wapnia będą wymagać dostosowania przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Yorvipath na podstawie wartości wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

Pacjenci otrzymujący maksymalną dawkę produktu leczniczego Yorvipath wynoszącą 60 µg na dobę, którzy doświadczają ciągłej hipokalcemii, mogą wymagać jednoczesnego podawania terapeutycznego wapnia i (lub) czynnych postaci witaminy D.

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Yorvipath

Stężenie 25(OH) witaminy D w surowicy powinno być w zakresie prawidłowym, a stężenie wapnia w surowicy powinno być stabilne w zakresie prawidłowym lub nieco poniżej zakresu prawidłowego (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) na co najmniej 1 wartość laboratoryjną w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką leczenia.

Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Yorvipath

Zalecana dawka początkowa wynosi 18 µg raz na dobę ze stopniowym dostosowaniem dawki o 3 µg co 7 dni (patrz rysunek 1). Zakres dawki wynosi od 6 do 60 µg na dobę.

Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yorvipath dawki czynnych postaci witaminy D lub suplementów wapnia powinny zostać dostosowane.

• W razie przyjmowania czynnej witaminy D: o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D (kalcytriol lub alfakalcydol) należy odstawić tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać. o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D należy zmniejszyć o ≥ 50% tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać.

• W razie nieprzyjmowania czynnej witaminy D: o Suplementy wapnia należy zmniejszyć o co najmniej 1500 mg tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. W razie przyjmowania dawek wapnia ≤ 1500 mg na dobę suplementy wapnia należy odstawić całkowicie.

• Jeżeli suplementy wapnia są wskazane w celu spełnienia wymogów dietetycznych, można rozważyć dalsze przyjmowanie suplementów wapnia w dawkach ≤ 600 mg na dobę zamiast ich całkowitego odstawienia.

Dostosowanie i podtrzymywanie dawki produkt leczniczego Yorvipath

Stężenie wapnia w surowicy musi być monitorowane w trakcie dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zwiększać o 3 µg, jeżeli upłynęło co najmniej 7 dni od wcześniejszej zmiany dawki (patrz rysunek 1). Nie wolno zwiększać dawki częściej niż co 7 dni. Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zmniejszać o 3 µg nie częściej niż co 3 dni w odpowiedzi na hiperkalcemię (patrz rysunek 1).

Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć 7 dni po pierwszej dawce, oraz należy przestrzegać prawidłowego dawkowania produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementu wapnia zgodnie z zasadami przedstawionymi na rysunku 1. Po każdej kolejnej zmianie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D lub suplementów wapnia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy w ciągu od 7 do 14 dni; pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów klinicznych hipokalcemii lub hiperkalcemii. Dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia należy dostosować zgodnie z rysunkiem 1. Dostosowywanie dawek produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia należy dokonywać tego samego dnia.

Dawka podtrzymująca powinna być dawką, która zapewnia stężenie wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym bez potrzeby suplementacji czynną witaminą D lub dawkami terapeutycznymi wapnia. Opcjonalnie można kontynuować suplementację wapniem wystarczającą do spełnienia wymogów dietetycznych (≤ 600 mg na dobę). Stężenie wapnia i 25(OH) witaminy D w surowicy należy oznaczać zgodnie ze standardem opieki po osiągnięciu dawki podtrzymującej. Suplementacja 25(OH) witaminą D (nieczynną witaminą D) może być konieczna w celu osiągnięcia prawidłowych stężeń w surowicy.

Rysunek 1: Dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia

Małe stężenie wapnia w surowicy (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]):

Zwiększyć dawki suplementów wapnia i (lub) Nie czynnej witaminy D do wcześniejszych dawek ≥=T=dni od na podstawie oceny klinicznej lekarza rozpoczęcia prowadzącego i kontynuować tę samą dawkę podawania lub produktu leczniczego Yorvipath zmiany dawki produktu Tak Kontynuować te same dawki suplementu leczniczego wapnia i czynnej witaminy D na podstawie Yorvipath? oceny klinicznej lekarza prowadzącego i zwiększyć tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg

Stężenie wapnia w surowicy w normie (od ≥ 2,07 do ≤ 2,64 mmol/l [od ≥ 8,3 do ≤ 10,6 mg/dl]):

Kontynuować te Kontynuować tę Odstawić same dawki produktu samą dawkę suplementy Nie wapnia leczniczego produktu Nie Yorvipath, leczniczego i zwiększyć ≥ 7 dni od dawkę produktu rozpoczęcia suplementu Yorvipath Dalsze Nie leczniczego podawania lub wapnia i czynnej Nie przyjmowanie Yorvipath o 3 µg zmiany dawki witaminy=a = suplementów Czy suplement produktu wapnia? Tak Dalsze wapnia wynosi leczniczego Tak przyjmowanie Zmniejszyć ≥ 1 500 mg/ Yorvipath? Zmniejszyć lub Tak czynnej suplementy dobę? odstawić czynną witaminy=D?= wapnia Tak witaminę D i o ≥ 1500 mg zwiększyć i zwiększyć dawkę produktu dawkę produktu leczniczego leczniczego Yorvipath o 3 µg Yorvipath o 3 µg

Duże stężenie wapnia w surowicy (od ≥ 2,65 do < 3,00 mmol/l [od ≥ 10,7 do < 12,0 mg/dl]):

Zmniejszyć Nie Odstawić suplementy dawkę produktu wapnia i kontynuować leczniczego Nie Dalsze przyjmowanie Nie tę samą dawkę produktu Yorvipath o3 µg suplementów wapnia? leczniczego Yorvipath Dalsze Czy suplement Tak przyjmowanie wapnia wynosi czynnej Zmniejszyć lub ≥ 1 500 mg/ witaminy=D?= odstawić Tak dobę? Zmniejszyć suplementy Tak czynną witaminę D wapnia o ≥ 1500 mg i kontynuować te same i kontynuować tę samą dawki produktu dawkę produktu leczniczego Yorvipath leczniczego Yorvipath oraz suplementów wapnia

Bardzo duże stężenie wapnia w surowicy (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]):

Leczenie należy wstrzymać na 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli kolejne stężenie wapnia w surowicy jest < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], należy wznowić dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z odpowiednim punktem rysunku 1, stosując najnowszą uzyskaną wartość stężenia wapnia w surowicy. Jeżeli stężenie wapnia w surowicy pozostaje ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Yorvipath na dodatkowe 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Więcej informacji na temat hiperkalcemii, patrz punkt 4.4.

Pominięta dawka

Jeśli pominięto dawkę o mniej niż 12 godzin, należy ją podać jak najszybciej. Jeśli dawkę pominięto o więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę podać zgodnie z planem.

Przerwanie lub odstawienie produktu leczniczego Yorvipath

Należy unikać przerywania codziennego podawania w celu zminimalizowania wahań stężenia PTH w surowicy. Przerwanie lub odstawienie leczenia może spowodować hipokalcemię. Po przerywaniu lub odstawieniu leczenia na 3 lub więcej kolejnych dni należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii oraz rozważyć oznaczenie wapnia w surowicy. Jeżeli jest to wskazane, należy wznowić leczenie suplementami wapnia i czynną witaminą D. Wznowić leczenie przepisaną dawką jak najszybciej po przerwaniu. Podczas wznawiania leczenia po przerwie oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i dostosować dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z rysunkiem 1.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w starszym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u tych pacjentów powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min. W przypadku stosowania produktu leczniczego Yorvipath u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min zalecane jest częstsze oznaczanie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz ciężkimi zaburzemiami czynności nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yorvipath u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Yorvipath musi być wstrzyknięty podskórnie w brzuch lub przednią część uda. Miejsca wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać, wybierając jedno z czterech możliwych miejsc: brzuch (lewa lub prawa strona) oraz przednia część uda (lewego lub prawego).

Dawki > 30 µg na dobę (kolejne wstrzyknięcia)

Wszystkie dawki > 30 µg na dobę należy podawać jako dwie pojedyncze dawki wstrzykiwane kolejno w różne miejsca wstrzyknięć (tabela 1). Zaleca się stosowanie innego wstrzykiwacza produktu leczniczego Yorvipath do drugiego wstrzyknięcia danego dnia, nawet jeżeli dwa wstrzykiwacze mają przycisk tego samego koloru (taka sama moc).

Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Yorvipath > 30 µg/dobę

Dawka	Schemat dawkowania	Połączenie wstrzykiwaczy
33 µg/dobę	15 µg/dobę + 18 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)*
36 µg/dobę	18 µg/dobę + 18 µg/dobę
39 µg/dobę	18 µg/dobę + 21 µg/dobę
42 µg/dobę	21 µg/dobę + 21 µg/dobę
45 µg/dobę	21 µg/dobę + 24 µg/dobę	Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk) + Jeden fabrycznie napełniony produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml (bordowy przycisk)**
48 µg/dobę	24 µg/dobę + 24 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml (bordowy przycisk)
51 µg/dobę	24 µg/dobę + 27 µg/dobę
54 µg/dobę	27 µg/dobę + 27 µg/dobę
57 µg/dobę	27 µg/dobę + 30 µg/dobę
60 µg/dobę	30 µg/dobę + 30 µg/dobę

• Produkt leczniczy Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml dostarcza dawki 15, 18 lub 21 µg PTH(1-34) (z pomarańczowym przyciskiem) ** Produkt leczniczy Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml dostarcza dawki 24, 27 lub 30 µg PTH(1-34) (z bordowym przyciskiem)

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• Pacjenci z rzekomą niedoczynnością przytarczyc.

Hiperkalcemia

Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń hiperkalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2) i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperkalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hiperkalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath (patrz punkt 4.2).

Hipokalcemia

Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe po nagłym odstawieniu leczenia, ale może wystąpić w dowolnym momencie. W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hipokalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath i dostosować stałe lub doraźne dawki czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia (patrz punkt 4.2).

Stosowanie jednocześnie z glikozydami nasercowymi

Hiperkalcemia z dowolnego powodu może predysponować do toksyczności naparstnicy. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Yorvipath jednocześnie z glikozydami nasercowymi (takimi jak digoksyna lub digitoksyna) należy monitorować stężenia wapnia oraz glikozydu nasercowego w surowicy, a pacjentów obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych toksyczności naparstnicy (patrz punkt 4.5).

Ciężka choroba nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku tych pacjentów produkt leczniczy Yorvipath powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min mogą być bardziej podatni na hiperkalcemię oraz przemijające obniżenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej, szczególnie na początku leczenia. Jeżeli leczenie jest rozpoczynane u takich pacjentów, zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy.

Stosowanie u pacjentów ze zwiększonym ryzkiem kostniakomięsaka

Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany i powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów:

• z nowotworami szkieletu oraz przerzutami w kościach;
• którzy otrzymują lub otrzymywali radioterapię układu kostnego;
• z niewyjaśnionym wzrostem poziomu aktywności fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości;
• z chorobami metabolicznymi kości, którzy są narażeni na podwyższone bazowe ryzyko kostniakomięsaka (np. choroba kości Pageta).

Stosowanie u pacjentów z osteoporozą

Badania przesiewowe i monitorowanie pod kątem osteoporozy powinno być zgodne z lokalnymi praktykami klinicznymi w przypadku każdego pacjenta ze zwiększonym ryzykiem złamań z powodu kruchości kości (patrz punkt 4.8).

Zawartość sodu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Glikozydy nasercowe (takie jak digoksyna lub digitoksyna) mają wąski wskaźnik terapeutyczny, a na ich działanie wpływa wapń. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yorvipath oraz glikozydy nasercowe należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe toksyczności naparstnicy.

Inne produkty lecznicze mogące wywierać wpływ na stężenie wapnia w surowicy oraz zmieniać odpowiedź terapeutyczną produktu leczniczego Yorvipath to między innymi bisfosfoniany, denosumab, romosozumab, tiazyd oraz diuretyki pętlowe, kortykosteroidy układowe oraz lit. U pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi należy obserwować zmiany stężenia wapnia w surowicy.

Ciąża

Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Yorvipath u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jednak nie można wykluczyć zagrożenia dla kobiet w ciąży lub rozwijającego się płodu. Decyzja o rozpoczęciu lub odstawieniu leczenia produktem leczniczym Yorvipath w trakcie ciąży powinna uwzględniać stosunek możliwych zagrożeń do korzyści dla kobiet w ciąży. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet w ciąży z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy palopegteryparatyd przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ palopegteryparatyd nie jest wchłaniany po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miał niekorzystny wpływ na dziecko karmione piersią. Podejmując decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia produktem leczniczym Yorvipath, należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet karmiących piersią z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath.

Płodność

Nie przeprowadzono badań wpływu palopegteryparatydu na płodność człowieka. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują, aby podawanie palopegteryparatydu upośledzało płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Yorvipath nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenia i (lub) niedociśnienie ortostatyczne. Tacy pacjenci powinni powstrzymywać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem palopegteryparatydu były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (21,6%), ból głowy (18,7%) i parestezja (13,7%). Najpoważniejszą reakcją niepożądaną zgłaszaną w badaniach klinicznych była hiperkalcemia (1,40%).

Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych

Tabela 2 przedstawia reakcje niepożądane u pacjentów leczonych palopegteryparatydem zidentyfikowane we wszystkich badaniach fazy II oraz fazy III przeprowadzonych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo. Reakcje niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania zdefiniowanej za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości występowania reakcje niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości.

Tabela 2: Częstość występowania reakcji niepożądanych palopegteryparatydu

Klasyfikacja układów ánarządów MedDRA	Częstość występowania	Reakcja niepożądana
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	często=	hiperkalcemiaa, hipokalcemia=
Zaburzenia układu nerwowego=	bardzo często=	ból głowyd, parestezjaa=
	często=	zawroty głowya, c, d, omdlenied, stan przedomdleniowyd=
Zaburzenia serca=	często=	palpitacjed, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznejd
Zaburzenia naczyniowe=	często=	niedociśnienie ortostatyczned=
=	niezbyt często=	nadciśnieniee=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i=śródpiersia=	często=	ból jamy ustnej i=gardła=
Zaburzenia żołądka i=jelit=	bardzo często=	nudnościa=
	często==	biegunkaa, zaparcia, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w jamie brzusznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	często=	ból stawów, mialgia, drżenie mięśnif, ból mięśniowo szkieletowyf=
Zaburzenia nerek i=dróg moczowych=	niezbyt często=	nokturiae=
	częstość nieznana=	wielomocze=
Zaburzenia ogólne i=stany w miejscu podania	bardzo często=	reakcje w=miejscu wstrzyknięciaa,
		b, zmęczenie=
	często=	astenia, pragnienie=
	niezbyt często=	dyskomfort w=klatce piersiowejf, ból w=klatce piersiowejf=
Badania diagnostyczne=	częstość nieznana=	gęstość kości zmniejszona=

a W przypadku tych reakcji niepożądanych pierwsze wystąpienie pojawiało się niemal wyłącznie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia (okres dostosowywania dawki). b Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia oraz opuchliznę w miejscu wstrzyknięcia. c Zawroty głowy obejmują zawroty głowy i posturalne zawroty głowy. d Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych obejmowały posturalne zawroty głowy, ból głowy, palpitacje, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ortostatyczne ciśnienie krwi i omdlenie. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych (zidentyfikowane w badaniach klinicznych) występowały częściej podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i stanowiły podzbiór wszystkich zdarzeń zgłaszanych jako reakcje niepożądane. W badaniu TCP-304 w ciągu pierwszych 3 miesięcy wystąpiły łącznie 3 zdarzenia (u 2 pacjentów) uznane za związane z palopegteryparatydem: posturalne zawroty głowy (n=1) oraz ból głowy i palpitacje (n=1). e Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hiperkalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. f Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hipokalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Hiperkalcemia

Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki hiperkalcemii. Częstość występowania hiperkalcemii była wyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath w porównaniu z placebo. W trakcie okresu zaślepionego objawową hiperkalcemię zgłoszono u 8,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i wszystkie zgłoszone przypadki wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Yorvipath.

Immunogenność

U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko palopegteryparatydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała wiążące był niski w dowolnym momencie leczenia — 0,7% miało niskie miano przeciwciał nieneutralizujących przeciwko PTH, a 5% miało niskie miano związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko PEG. U 2,2% pacjentów leczonych palopegteryparatydem z wcześniej nabytymi przeciwciałami przeciwko PEG zaobserwowano przejściowy wpływ na PK (zwiększony klirens całkowitego PTH, mPEG i zmniejszenie stężenia PTH) oraz zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Jednakże skuteczność terapeutyczna była utrzymana dzięki odpowiedniemu dostosowaniu dawki palopegteryparatydu zgodnie z algorytmem dostosowywania dawki w badaniu.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi (mediana czasu wystąpienia wynosiła 2,5 dnia; częstość występowania 21,6%). Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były rumień miejscowy (wszystkie o średnicy < 5 cm, a większość od 0 do < 2 cm) o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (stopień 1 lub 2) z medianą czasu trwania 72 godziny. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustępowały bez leczenia, żadna nie była ciężka ani nie prowadziła do przerwania leczenia.

Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych

Podczas stosowania leku Yorvipath zgłaszano objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują bez leczenia; żaden nie był poważny ani nie doprowadził do przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów zaleca się dawkowanie przed snem, w pozycji leżącej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W razie przedawkowania pacjent powinien być obserwowany przez fachowy personel medyczny.

Przedawkowanie może powodować hiperkalcemię, której objawy mogą obejmować odwodnienie, palpitacje serca, zmiany EKG, niedociśnienie, nudności, wymioty, zawroty głowy, osłabienie mięśni oraz splątanie. Pacjent z ciężką hiperkalcemią może wymagać obserwacji i opieki medycznej (patrz punkt 4.4).

Jeden przypadek około 3-krotnego przypadkowego przedawkowania przepisanej dawki trwającego ponad 7 kolejnych dni spowodował stężenie wapnia w surowicy wynoszące aż 16,1 mg/dl, pacjent miał objawy i wymagał interwencji medycznej. Po wstrzymaniu podawania palopegteryparatydu, wapnia oraz czynnej witaminy D pacjent wyzdrowiał i ponownie rozpoczął przyjmowanie prawidłowej dawki.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Hemostaza wapnia, parathormony i analogi, kod ATC: H05AA05

Mechanizm działania

Endogenny parathormon (PTH) jest wydzielany przez przytarczyce jako polipeptyd o długości 84 aminokwasów. PTH wywiera działanie za pośrednictwem receptorów parathormonu na powierzchni komórek, na przykład ulegającego ekspresji w tkance kości, nerek i nerwów. Aktywacja PTH1R stymuluje obrót kostny, zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia i wydalanie fosforanów w nerkach oraz ułatwia syntezę czynnej witaminy D.

Palopegteryparatyd jest prolekiem zawierającym PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. PTH(1-34) i jego główny metabolit, PTH(1-33) mają podobne powinowactwo oraz aktywują PTH1R jak endogenny PTH. W warunkach fizjologicznych PTH jest w kontrolowany sposób odszczepiany od palopegteryparatydu zapewniając ciągłą ekspozycję ogólnoustrojową na aktywny PTH.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie z udziałem pacjentów z ustaloną niedoczynnością przytarczyc

W kluczowym badaniu klinicznym fazy III PaTHway (TCP-304) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Yorvipath jako terapii zastępującej PTH u osób dorosłych z niedoczynnością przytarczyc. 26-tygodniowy, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo okres badania klinicznego obejmował pacjentów randomizowanych (3:1) do grupy przyjmującej produkt leczniczy Yorvipath w dawce początkowej 18 mikrogramów/dobę lub placebo podawane jednocześnie z terapią konwencjonalną (suplement wapnia i czynna witamina D). Randomizacja była stratyfikowana według etiologii niedoczynności przytarczyc (tj. po zabiegu chirurgicznym wobec wszystkich innych przyczyn). Badane leczenie (palopegteryparatyd lub placebo) i terapia konwencjonalna były następnie dostosowywane według algorytmu dawkowania opartego na stężeniach wapnia w surowicy skorygowanych o stężenie albumin.

Średnia wieku pacjentów podczas rekrutacji wynosiła 49 lat (od 19 do 78 lat; 12% miało ≥ 65 lat) i większość pacjentów była kobietami (78%) oraz rasy białej (93%). Osiemdziesiąt pięć procent (85%) miało niedoczynność przytarczyc nabytą po operacji szyi. Spośród pacjentów z innymi etiologiami niedoczynności przytarczyc 7 (8,5%) pacjentów miało chorobę idiopatyczną, 2 miało autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (APS-1), 1 miał hipokalcemię autosomalną dominującą typu 1 (ADH1, mutacja CaSR), 1 miał zespół DiGeorge i 1 miał niedoczynności przytarczyc, głuchotę czuciowo-nerwową oraz zespół dysplazji nerek (HDR) (mutacja GATA3).

Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali poddani trwającemu około 4 tygodnie okresowi przesiewowemu, podczas którego suplementy wapnia oraz czynnej witaminy D dostosowano, aby osiągnąć stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wynoszące od 1,95 do 2,64 mmol/l (od 7,8 do 10,6 mg/dl), stężenie magnezu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) i poniżej górnego zakresu referencyjnego normy oraz stężenie 25(OH) witaminy D od 50 do 200 nmol/l (od 20 do 80 ng/ml). W przypadku terapii konwencjonalnej pacjenci byli leczeni średnim wyjściowymi dawkami wapnia (pierwiastkowego) wynoszącymi 1839 mg/dobę. Średnie wyjściowe dawki czynnej witaminy D wynosiły 0,75 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych kalcytriolem (n=70) oraz 2,3 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych alfakalcydolem (n=12). Średnie wyjściowe stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin oraz średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu były podobne w obu grupach leczenia: średnie stężenie wapnia w surowicy wynosiło 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) oraz 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl), a średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu wynosiło 392 mg/dobę i 329 mg/dobę odpowiednio w przypadku produktu leczniczego Yorvipath oraz placebo.

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy był definiowany jako odsetek pacjentów w tygodniu 26, którzy osiągnęli: stężenia wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym (od 2,07 do 2,64 mmol/l [od 8,3 do 10,6 mg/dl]), niezależnie od terapii konwencjonalnej definiowanej jako niewymagająca czynnej witaminy D oraz ≤ 600 mg/dobę suplementacji wapnia i bez zwiększenia przepisanego badanego leczenia w ciągu 4 tygodni przed tygodniem 26. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały podzbiór punktacji domeny skali doświadczeń pacjentów z niedoczynnością przytarczyc (ang. Hypoparathyroidism Patient Experience Scale, HPES) oraz punktacji podskali skróconego formularza 36-elementowego (ang. 36-Item Short Form Survey, SF-36).

Liczbę pacjentów spełniających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w porównaniu z grupą placebo i każdym składnikiem pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 26 przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: TCP-304: współczynnik odpowiedzi oparty na pierwszorzędowym punkcie końcowym w tygodniu 26

	Yorvipath (N=61) (n, %)	Placebo (N=21) (n, %)	Różnica współczynnika odpowiedzi (95% CI)
Odpowiedź w tygodniu 26	48 (78,7%)	1 (4,8%)	74,0% (60,4%; 87,6%) p <=0,0001=
Odpowiedź dla każdego składnika=
Stężenie wapnia w=surowicy skorygowane o=stężenie albumin w=zakresie prawidłowyma	49 (80,3%)	10 (47,6%)	32,7% (9,2%; 56,3%)
Niezależność od czynnej witaminy Db	60 (98,4%)	5 (23,8%)	74,6% (56,1%; 93,1%)
Niezależność od terapeutycznych dawek wapniac	57=(93,4%)=	N=(4,8%)=	88,7%= (77,7%;=99,7%)=
Brak zwiększenia dawki w=grupie produktu leczniczego Yorvipathd=	57=(93,4%)=	12=(57,1%)=	36,4%= (14,2%;=58,5%)=

a Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosił od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl). b Wszystkie codzienne stałe dawki czynnej witaminy D równe zero ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. c Średnie codzienne stałe dawki pierwiastkowego wapnia ≤ 600 mg ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. d Brak zwiększenia dawki produktu leczniczego Yorvipath w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. Skróty: CI: przedział ufności; PRN: pro re nata.

Drugorzędowe punkty końcowe

Przyjmowanie terapii konwencjonalnej: dawki wapnia i czynnej witaminy D.

W badaniu fazy III PaTHway, w tygodniu 26, 93% (57/61) pacjentów w grupie produktu leczniczego Yorvipath było w stanie odstawić terapię konwencjonalną (tj. odstawić czynną witaminę D oraz terapeutyczne dawki wapnia). Wszyscy pacjenci w grupie produktu leczniczego Yorvipath odstawili czynną witaminę D do tygodnia 8 i utrzymywali zmniejszenie terapeutycznych dawek wapnia. Występowało znaczące zmniejszenie przyjmowania terapii konwencjonalnej w grupie produktu leczniczego Yorvipath od wartości wyjściowej do tygodnia 26 w porównaniu z placebo: czynnej witaminy D (nominalna wartość p < 0,0001), dawki wapnia (nominalna wartość p = 0,0003) oraz codziennego obciążenia tabletkami (nominalna wartość p < 0,0001) (tabela 4).

Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe: przyjmowanie terapii konwencjonalnej w tygodniu 26 — okres zaślepiony (populacja ITT)

	oY rvipath (nN/ 6= 06/ 1) a		Placebo (n/N=19/21)a		Nominalna wartość p
	Wartość początkowa	Tydzień 26	Wartość początkowa	Tydzień 26
Suplementacyjna dawka czynnej witaminy D (µg), średnia (SD)	1,0 (0,7)	0,0 (0,0)	1,0 (0,6)	0,6 (0,7)	< 0,0001
Suplementacyjna dawka wapnia (mg), średnia (SD)	1737 (907)	274 (177)	2089 (1448)	1847 (1326)	0,0003
Codzienne obciążenie tabletkami (liczba tabletek terapii konwencjonalnej), średnia (SD)	6,6 (2,1)	0,5 (1,7)	6,3 (2,8)	5,4 (3,2)	< 0,0001

Nominalna wartość p z badań różnic zmiany od wartości wyjściowej do tygodnia 26 między produktem leczniczym Yorvipath oraz placebo. a N to liczba pacjentów w populacji ITT; n to liczba pacjentów z danymi zarówno wyjściowymi, jak i w tygodniu 26.

Parametry biochemiczne surowicy

Średnia wartość wapnia w surowicy początkowo wzrosła i utrzymywała się w zakresie prawidłowym u pacjentów leczonych palopegteryparatydem (rysunek 2). U pacjentów przyjmujących placebo stężenia wapnia w surowicy nieco zmniejszyły się, spadając poniżej zakresu prawidłowego w tygodniu 2 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l) i w tygodniu 26 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l). Różnica średniej najmniejszych kwadratów leczenia między produktem leczniczym Yorvipath i placebo wynosiła 0,17 mmol/l (95% CI: 0,100; 0,247; nominalna wartość p < 0,0001) w tygodniu 26.

Rysunek 2: Wapń w surowicy (średnia ±SE) według wizyty — okres zaślepiony (populacja ITT)

3 2,5 2 1,5			4			1
	0	2		6	8		0	12	14	16	18	20	22	24	26
						Czas (tygodnie)

e i a n i e n ż p ę a t w s o ) e l i e / n n l e o a ż ę w m t o m s g ( ) y E r n i S o m J k / s u + b ( y l c a e i i n w d o e r r u Ś s w

Palopegteryparatyd Placebo

Średnie stężenia fosforanu w surowicy u pacjentów leczonych palopegteryparatydem były w zakresie prawidłowym wyjściowo i utrzymywały się w zakresie prawidłowym do tygodnia 26 (średnia zmiana od wartości wyjściowej do tygodnia 26 wynosiła -0,13 mmol/l). Średni iloczyn wapnia i fosforanów w surowicy zmniejszył się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i pozostawał stabilny w zakresie prawidłowym do tygodnia 26.

24-godzinne wydalanie wapnia w moczu

Terapia produktem leczniczym Yorvipath normalizowała 24-godzinną średnią wydalania wapnia w moczu i wykazywała większe zmniejszenie 24-godzinnego stężenia wapnia w moczu niż placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yorvipath w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoczynnością przytarczyc, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (PIP, ang. Paediatric Investigation Plan) we wskazaniu leczenia niedoczynności przytarczyc.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po codziennym podawaniu podskórnym palopegteryparatyd uwalnia PTH za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon podlegając kinetyce pierwszorzędowej, dając ciągłą ekspozycję przez 24 godziny w szacowanym zakresie prawidłowym (rysunek 3).

Rysunek 3: Średni uwalniany PTH* po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonalnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc

ynainla l)wu m/) g2E pS (J/ H+ T( PinderŚ	40= 30= 0= 10= 0=
		0=	Q=	8=		12=	16=	20=	24=
					Czas (godz.)=

Szacowany zakres prawidłowy dla PTH(1-34) wynosi około 4 do 26 pg/ml. Jest on obliczony na podstawie PTH(1-34) stanowiącego 40% masy cząsteczkowej PTH(1-84)** i zakresu prawidłowego (10 do 65 pg/ml) dla PTH(1-84). * Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12-33) µg/dobę, n=7. uwolniony PTH: suma PTH(1-34) i PTH(1-33). ** PTH(1-84) = endogenny parathormon.

U pacjentów z niedoczynnością przytarczyc podawanie palopegteryparatydu odpowiadało 18 µg PTH(1-34)/dobę, przewidywane maksymalne stężenie w osoczu (C max) (CV%) palopegteryparatydu wynosiło 5,18 ng/ml (36%), a przewidywana wartość C (CV%) dla uwalnianego PTH max wynosiła 6,9 pg/ml (22%) z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnych stężeń (T max) wynoszącą 4 godziny. Przewidywana ekspozycja w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami (pole pod krzywą, ang. area under the curve, AUC) (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 150 pg*h/ml (22%).

Po podaniu wielu podskórnych dawek palopegteryparatydu w zakresie od 12 do 24 µg PTH(1-34)/dobę stężenia palopegteryparatydu i uwalnianego PTH rosły w sposób proporcjonalny do dawki, osiągając stan stacjonarny w ciągu odpowiednio około 10 i 7 dni. Stosunek wartości maksymalnej do minimalnej był niski, wynosił około 1,1 oraz 1,5 przez 24 godziny stanu stacjonarnego odpowiednio dla palopegteryparatydu i uwalnianego PTH. Palopegteryparatyd ulegał akumulacji po wielu dawkach do 18-krotności wartości AUC.

Dystrybucja

Pozorną objętość dystrybucji (CV%) palopegteryparatydu szacuje się na 4,8 l (50%) oraz do 8,7 l (18%) dla uwalnianego PTH.

Metabolizm

PTH uwalniany z palopegteryparatydu składa się z PTH(1-34) i metabolitu PTH(1-33). PTH jest metabolizowany i usuwany w nerkach.

Eliminacja

U zdrowych osób dorosłych klirens (CV%) palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym szacuje się na 0,58 l/dobę (52%) z przewidywanym okresem półtrwania wynoszącym 70 godzin. Pozorny okres półtrwania PTH uwalnianego z palopegteryparatydu wynosi około 60 godzin. W wątrobie większość PTH jest rozszczepiana przez katepsyny. W nerkach niewielka ilość PTH wiąże się z PTH1R, ale większość jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W cząstkowym badaniu farmakodynamiki/farmakokinetyki u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, codzienne podskórne podawanie palopegteryparatydu (średnia dawka (zakres): 22,3 (12– 33) µg PTH (1-34)dobę) zwiększała stężenie wapnia w surowicy do zakresu prawidłowego (patrz rysunek 4). Zwiększenie stężeń wapnia w surowicy następowało w sposób zależny od dawki wspierając możliwość dostosowania dawki palopegteryparatydu odpowiednio do zmierzonych wartości wapnia w surowicy u danego pacjenta.

Rysunek 4: Średnie stężenia wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc

y 1 c i e w i n o 1 ) r e l) E u ż S s tę d s / w 1 /- g + o m ( a i e ( a n n n i p a i n a w m d e w o u r g b Ś ie y l n r a e o ż k ę s st	2= P= 1= 2,75 0= 2,5=m m o V= 2,25l/l = 8= O= T= 1,75 0= Q= 8= 12= 16= 20= 24=		= = =
		Czas (godz.)

Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosi od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl), co oznaczono szarym cieniowaniem. Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12–33) µg PTH(1 34)/dobę, n=7.

Szczególne grupy pacjentów

Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa płeć ani masa ciała. Dane dotyczące rasy i pochodzenia etnicznego nie wykazują żadnych trendów wskazujących na różnice, ale dostępne dane są zbyt ograniczone do postawienia rozstrzygających wniosków.

Osoby w starszym wieku

Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa wiek (od 19 do 76 lat).

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy Yorvipath podawano pacjentom z niedoczynnością przytarczyc z eGFR ≥ 30 ml/min w długotrwałych badaniach klinicznych bez konieczności dostosowywania dawki poza algorytmem dostosowywania dawki w ramach badania. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz zaburzeniem czynności nerek (< 30 ml/min) lub dializowanych. W badaniu, w którym produkt leczniczy Yorvipath podawano jako pojedynczą dawkę uczestnikom bez niedoczynności przytarczyc, ekspozycja na palopegteryparatyd i uzyskiwane stężenia wapnia w surowicy były podobne jak u uczestników z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka wynikającego z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i tolerancji miejscowej przeprowadzonych na palopegteryparatydzie.

U zwierząt wszystkich zastosowanych gatunków podanie wielokrotne największych dawek powodowało niepożądaną uporczywą hiperkalcemię, która w niektórych badaniach prowadziła do przedwczesnego zgonu/eutanazji, objawów klinicznych, utrata masy ciała i (lub) mineralizacji tkanki miękkiej obserwowanej głównie w nerkach. Wyniki te są uważane za skutki nieustannie przesadnej farmakologii PTH i nie mają one znaczenia w warunkach klinicznych, gdzie dawkę dostosowuje się w celu zapewnienia normalizacji stężenia wapnia w surowicy

Zgodnie z oczekiwanymi skutkami farmakologicznymi, powtarzane codzienne podawanie palopegteryparatydu zwiększało obrót kostny u szczurów. Przy małych dawkach (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, MRHD) na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny indukował netto całkowite kataboliczne skutki kostne. Przy dużych dawkach (5-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny powodował netto anaboliczny skutek kostny. Dysplazja nasad kości była obserwowana przy najwyższej dawce (9-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów. Skutki te nie mają znaczenia w warunkach klinicznych, w których dawki leku Yorvipath dostosowuje się indywidualnie.

Nie było skutków sercowo-naczyniowych u małp do najwyższej badanej dawki (włącznie) w badaniach dawki pojedynczej (3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C ) lub dawki powtarzanej (0,98-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany max PTH według C max).

Nasilone występowanie kostniakomięsaków obserwowano w badaniach rakotwórczości z krótko żyjącymi analogami PTH u szczurów, ale bez dowodów zwiększonego ryzyka kostniakomięsaka u pacjentów leczonych krótko żyjącymi analogami PTH.Dlatego też nie przeprowadzono żadnego badania nad rakotwórczością palopegteryparatydu.

W badaniach reprodukcji na zwierzętach podawanie palopegteryparatydu ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy nie dawało dowodów na letalność zarodka, toksyczność dla płodu lub dysmorfogenezę w przypadku podania najwyższych badanych dawek (włącznie) (odpowiednio 8- i 7-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC). Skutki przesadnej farmakologii PTH obserwowano przy najwyższych badanych dawkach u ciężarnych szczurów oraz królików (podwyższone stężenia wapnia w surowicy, zmniejszona masa ciała, zmniejszone spożycie pokarmu i (lub) oznaki kliniczne). Ekspozycje przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) w przypadku toksyczności dla matki wynosił 2- i 3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC u odpowiednio ciężarnych szczurów i królików.

Palopegteriparatyd nie wpływał niekorzystnie na rozwój pre- i postnatalny potomstwa ciężarnych i karmiących szczurów do najwyższej badanej dawki włącznie (4-krotność MRHD, w oparciu o ekspozycję na PTH uwolniony przy C max).

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas bursztynowy Mannitol Metakrezol Sodu wodorotlenek Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po pierwszym otwarciu

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Pozostawić zatyczkę wstrzykiwacza na fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Yorvipath należy wyrzucić po 14 dniach.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu z założoną zatyczką wstrzykiwacza w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Wkład (szkło typu 1) z tłokiem (halobutyl) i laminowanym arkuszem gumowym (halobutyl/izopren) umieszczony w wielodawkowym jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu.

Produkt leczniczy Yorvipath jest dostępny w opakowaniach zawierających 2 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze (z 30 igłami jednorazowymi lub bez igieł) na 28 dni leczenia. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przeznaczony na 14 dni leczenia.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu

• Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika.
• Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów
• Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest niebieski.

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu

• Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika.
• Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów
• Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest pomarańczowy.

Yorvipath 420 mikrogramy/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu

• Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika.
• Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów
• Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest bordowy.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie dawki

Nowy wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath należy wyjąć z lodówki na 20 minut przed pierwszym otwarciem.

Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i wolny od cząstek stałych. Nie należy wstrzykiwać produktu leczniczego, jeżeli jest mętny lub zawiera cząstki stałe.

Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz nie powinien być współdzielony przez pacjentów, nawet jeżeli igła jest zmieniana.

Jeżeli fabrycznie napełniony wstrzykiwacz był zamrażany lub narażony na ciepło, należy go wyrzucić.

Za każdym razem, gdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przygotowywany do podawania, należy założyć nową igłę.

Igieł nie wolno używać ponownie. Może to zapobiec zablokowaniu igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekowi roztworu lub niedokładnemu dawkowaniu. Igła iniekcyjna powinna być zdejmowana po każdym wstrzyknięciu, a wstrzykiwacz należy przechowywać bez przymocowanej igły. Igłę należy wyrzucać po każdym wstrzyknięciu.

Instrukcje przygotowywania i podawania produktu leczniczego Yorvipath podano w ulotce dołączonej do opakowania oraz instrukcji użycia.

Utylizacja

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Tuborg Boulevard 12 DK-2900 Hellerup Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1766/001 EU/1/23/1766/002 EU/1/23/1766/003 EU/1/23/1766/004 EU/1/23/1766/005 EU/1/23/1766/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 listopada 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.