Podmiot odpowiedzialny: Theramex ireland limited

Yselty

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
28 tabl.	Pełna odpłatność
84 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 200 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg
Opakowanie
28 tabl.	Pełna odpłatność
84 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Przyjmować w sposób ciągły, o zwykłej porze każdego dnia.

Dorośli

Mięśniaki macicy: 100 mg lub w razie potrzeby 200 mg doustnie raz na dobę, ze stosowaną jednocześnie terapią hormonalną (add-back, estradiol 1 mg + octan noretysteronu 0,5 mg). U kobiet bez ABT: 100 mg raz na dobę. Dawka 200 mg raz na dobę bez ABT do krótkotrwałego stosowania (<6 miesięcy).

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Leczenie produktem Yselty powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu mięśniaków macicy i (lub) endometriozy.

Zalecana dawka produktu leczniczego Yselty to:

W przypadku mięśniaków macicy:

100 mg lub, w razie potrzeby, 200 mg raz na dobę ze stosowaną jednocześnie równoległą terapią hormonalną (ang. add-back therapy [ABT], tabletka zawierająca estradiol w dawce 1 mg i octan noretysteronu w dawce 0,5 mg raz na dobę), patrz punkt 5.1.
100 mg raz na dobę u kobiet, u których nie zaleca się stosowania ABT lub które wolą unikać leczenia hormonalnego (patrz punkt 5.1).
200 mg raz na dobę do krótkotrwałego stosowania (<6 miesięcy) w sytuacjach klinicznych, w których pożądane jest zmniejszenie objętości macicy i mięśniaków macicy (patrz punkt 5.1). Po przerwaniu leczenia rozmiar mięśniaków może się zwiększyć. Ze względu na ryzyko zmniejszenia gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) w przypadku długotrwałego stosowania, nie należy przepisywać dawki 200 mg bez jednoczesnej terapii ABT na okres dłuższy niż 6 miesięcy.

W przypadku endometriozy:

200 mg raz na dobę ze stosowaną jednocześnie równoległą terapią hormonalną.

Przed włączeniem leczenia produktem Yselty należy wykluczyć ciążę.

Produkt Yselty najlepiej włączyć w pierwszym tygodniu cyklu menstruacyjnego i przyjmować w sposób ciągły, raz na dobę.

U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia osteoporozy lub utraty masy kostnej przed rozpoczęciem leczenia produktem Yselty zaleca się wykonanie badań obrazowych metodą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o dwóch energiach (ang. dual X-ray absorptiometry, DXA) (patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy Yselty można przyjmować bez przerwy. U wszystkich kobiet zaleca się wykonanie badania DXA po 1 roku leczenia, a po tym czasie konieczne jest ciągłe monitorowanie BMD (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć lek możliwie najszybciej, a później kontynuować leczenie następnego dnia o zwykłej porze.

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne. Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Lekarzom zaleca się monitorowanie pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR = 60-89 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2) pod kątem występowania działań niepożądanych, chociaż dostosowanie dawki produktu nie jest wymagane. Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z umiarkowanymi (eGFR = 30-59 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Yselty u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu dotyczącym leczenia objawów mięśniaków macicy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Yselty u dzieci poniżej 18 lat we wskazaniu do leczenia endometriozy.

Sposób podawania

Podanie doustne

Produkt leczniczy Yselty można przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Dawkę 200 mg można przyjmować jako jedną tabletkę 200 mg lub dwa razy po tabletce 100 mg.

Badanie medyczne/konsultacja medyczna

Przed pierwszym lub ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yselty należy sporządzić pełną historię medyczną (w tym wywiad rodzinny). Należy dokonać pomiaru ciśnienia krwi oraz przeprowadzić badanie fizykalne pod kątem przeciwwskazań (patrz punkt 4.3) i ostrzeżeń dotyczących stosowania (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia należy dokonywać okresowych kontroli zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yselty należy zaprzestać przyjmowania wszelkiego rodzaju antykoncepcji hormonalnej. Przed ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yselty należy wykluczyć ciążę.

Gęstość mineralna kości

U niektórych kobiet leczonych produktem Yselty, u których w momencie rozpoczęcia leczenia gęstość mineralna kości (BMD) była prawidłowa, zgłaszano zmniejszenie BMD wahające się w zakresie od >3 do 8%.

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem produktu Yselty u pacjentek ze złamaniem niskoenergetycznym w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka osteoporozy lub utraty masy kostnej (takimi jak przewlekłe spożywanie alkoholu i/lub używanie wyrobów tytoniowych, bardzo obciążający wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy i niska masa ciała), w tym u osób przyjmujących leki, które mogą wpływać na BMD (np. kortykosteroidy układowe, leki przeciwdrgawkowe). U tych pacjentek z grupy wysokiego ryzyka zaleca się wykonanie badania DXA przed rozpoczęciem leczenia produktem Yselty.

Ponadto po upływie 1 roku leczenia zaleca się wykonanie badania DXA u wszystkich kobiet, aby potwierdzić, że nie doszło do utraty BMD w niepożądanym stopniu. Następnie, w zależności od przepisanej dawki produktu Yselty, zalecana jest ocena BMD raz w roku (Yselty w dawce 100 mg) lub z częstotliwością określoną przez lekarza prowadzącego na podstawie indywidualnego ryzyka oraz wyników wcześniejszej oceny BMD u danej pacjentki (Yselty w dawce 100 mg z jednoczesną terapią ABT oraz Yselty w dawce 200 mg z jednoczesną terapią ABT).

Jeśli ryzyko zmniejszenia BMD przekracza potencjalne korzyści z leczenia produktem Yselty, należy przerwać leczenie.

Zaburzenia czynności wątroby

Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha). U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne; patrz punkty 4.2 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z umiarkowanymi (eGFR = 30–59 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Lekarzom zaleca się monitorowanie pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR = 60-89 ml/min; patrz punkt i 5.2) pod kątem występowania działań niepożądanych, chociaż dostosowanie dawki produktu nie jest wymagane (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe / wydłużenie odstępu QT

Linzagoliks nieznacznie wydłuża odstęp QT, ale nie wykazano cech istotnego klinicznie ryzyka wydłużenia odstępu QT ani wystąpienia częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes” (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność u pacjentek, u których stwierdzono chorobę układu sercowo naczyniowego, wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub hipokaliemię, a także w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT. Należy również zachować ostrożność u pacjentek ze współistniejącymi zaburzeniami prowadzącymi do zwiększenia stężenia linzagoliksu w osoczu (patrz punkt 5.2).

Antykoncepcja

Nie wykazano, by linzagoliks stosowany jednocześnie z terapią ABT lub bez niej zapewniał działanie antykoncepcyjne. Kobiety w wieku rozrodczym, u których istnieje ryzyko zajścia w ciążę, muszą stosować skuteczną niehormonalną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Yselty (patrz punkt 4.6).

Zmiana schematu krwawienia miesiączkowego i ograniczenie możliwości rozpoznania ciąży

Kobiety należy poinformować, że leczenie produktem Yselty zazwyczaj prowadzi do znacznego zmniejszenia utraty krwi w czasie miesiączki i często powoduje brak miesiączki, co może ograniczać możliwość rozpoznania ciąży w odpowiednim czasie. W przypadku podejrzenia ciąży należy wykonać test ciążowy, a w razie potwierdzenia ciąży należy przerwać leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Enzymy wątrobowe

Zgłaszano przypadki bezobjawowego przemijającego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Pacjentki należy pouczyć, aby bezzwłocznie zgłosiły się do lekarza w przypadku wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów, które mogą wskazywać na uszkodzenie wątroby, takich jak żółtaczka. Jeśli pojawi się żółtaczka, należy przerwać leczenie. Poważne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby mogą wymagać przerwania leczenia linzagoliksem do czasu powrotu do normy wyników badań czynności wątroby.

Z badań prowadzonych z zastosowaniem linzagoliksu wykluczono kobiety z nieprawidłowymi parametrami czynności wątroby (wartości ≥2-krotnie przekraczające górną granicę normy, GGN). Dlatego u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy oznaczyć wyjściowe parametry w badaniach czynności wątroby i kontrolować je dodatkowo w regularnych odstępach. U tych pacjentek należy zachować ostrożność w trakcie leczenia.

Stężenia lipidów

W czasie leczenia linzagoliksem obserwowano wzrost stężeń lipidów (patrz punkt 5.1). Na ogół wzrost ten nie miał znaczenia klinicznego. U kobiet ze stwierdzonymi wcześniej podwyższonymi wartościami w profilu lipidowym zaleca się jednak monitorowanie stężeń lipidów.

Zaburzenia nastroju

W trakcie leczenia antagonistami GnRH, w tym także linzagoliksem, obserwowano zaburzenia nastroju włącznie z depresją, zmianami nastroju i labilnością emocjonalną (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u kobiet, u których stwierdzono depresję i (lub) wyobrażenia samobójcze w wywiadzie. Pacjentki z rozpoznaną depresją lub depresją w wywiadzie należy uważnie monitorować w trakcie leczenia. Leczenie należy przerwać, jeśli nastąpi nawrót depresji w ciężkiej postaci.

Substraty CYP2C8

Należy unikać stosowania produktu Yselty u pacjentek przyjmujących produkty lecznicze będące substratami wrażliwymi na CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym (jak np. paklitaksel, sorafenib i repaglinid, patrz punkt 4.5). Zaleca się kontrole pod kątem nasilenia działań niepożądanych związanych z innymi substratami CYP2C8 w przypadku ich jednoczesnego podawania z produktem Yselty.

Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące terapii ABT

Jeśli jednocześnie przepisano terapię ABT, należy wziąć pod uwagę wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące ABT.

Laktoza

Tego produktu leczniczego nie powinny przyjmować pacjentki z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.-

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy że uznaje się go zasadniczo za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Produkt Yselty badano w kontrolowanych, kluczowych badaniach klinicznych z udziałem 1605 pacjentek przez 6 miesięcy albo dłużej. W badaniach tych uczestniczyły pacjentki z mięśniakami macicy, a także pacjentki z endometriozą, z chorobą występującą przez krótki albo długi czas.

Dane wymienione w tym punkcie dotyczą ekspozycji na produkt Yselty w czterech kluczowych badaniach fazy III. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach klinicznych fazy III w populacji leczonej z powodu mięśniaków macicy były uderzenia gorąca i bóle głowy, które występowały częściej po podaniu większych dawek, a rzadziej, gdy jednocześnie stosowano terapię ABT (co określa się dalej jako „łącznie z ABT”). Uderzenia gorąca zgłaszano u 5,2%, 9,6% oraz 10,1% i 31% kobiet leczonych odpowiednio dawką 100 mg łącznie z ABT, 200 mg łącznie z ABT oraz 100 mg i 200 mg. Podobnie bóle głowy zgłaszano częściej po podaniu większych dawek i rzadziej, gdy produkt stosowano łącznie z ABT (odpowiednio 1,4%, 2,4% oraz 4% i 6,2% w przypadku dawki 100 mg łącznie z ABT, 200 mg łącznie ABT oraz 100 mg i 200 mg).

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w populacji z endometriozą leczonej zalecaną dawką 200 mg w skojarzeniu z ABT obejmowały uderzenie gorąca (6,3%) oraz ból głowy (5,7%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z linzagoliksem zgłaszano na podstawie zbiorczych danych pochodzących z dwóch kluczowych badań fazy III dotyczących mięśniaków macicy (z udziałem 828 pacjentek otrzymujących linzagoliks oraz 209 pacjentek otrzymujących placebo) oraz dwóch kluczowych badań fazy III dotyczących endometriozy (z udziałem 379 pacjentek otrzymujących linzagoliks oraz 189 pacjentek otrzymujących placebo) maksymalnie przez 6 miesięcy. Zostały one zestawione w tabeli 1 poniżej.

Działania niepożądane wymienione w tabeli 1 sklasyfikowano według kategorii częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane leku z kluczowych badań klinicznych

	Linzagoliks 100 mg	Linzagoliks 100 mg z ABT	Linzagoliks 200 mg	Linzagoliks 200 mg z ABT
Zaburzenia psychiczne
Często	Zaburzenia nastrojua/*	Zaburzenia nastrojua/* Obniżone libido	Zaburzenia nastrojua/* Obniżone libido	Zaburzenia nastrojua/*
Niezbyt często	Obniżone libido			Obniżone libido
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy	Ból głowy	Ból głowy	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Uderzenia gorąca		Uderzenia gorąca
Często		Uderzenia gorąca=	=	Uderzenia gorąca= =
kiezbót często=	Nadciśnienie tętnicze=	Nadciśnienie tętnicze=	Nadciśnienie tętnicze=	Nadciśnienie tętnicze=
Zaburzenia żołądka i jelit
Często=	=	Nudności/wymioty= Ból w nadbrzuszu=	Nudności/wymioty= Zaparcia=	Nudności/wymioty=
kiezbót często=	Ból w nadbrzuszu=	=	Ból w nadbrzuszu=	Zaparcia=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Nadmierna potliwość=	=	Nadmierna potliwość= moty nocne=	=
kiezbót często=	motynocne=	=	=	moty nocne=
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Bóle stawów=	Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*	Bóle stawów= Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*
Niezbyt często	Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*			Bóle stawów Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Krwotok z pochwyb/G=	Krwotok z pochwyb/G=	Krwotok z pochwyb/G=	Krwotok z pochwyb/G=
	Ból w obrębie	Ból w obrębie	Ból w obrębie	Ból w obrębie miednicy
	miednicy	miednicy	miednicy	Zmiana schematu
	Zmiana schematu		Suchość sromu i	krwawienia
	krwawienia		pochwy	miesiączkowego c/*
	miesiączkowego c/*
Niezbyt często	Suchość sromu i pochwy	Suchość sromu i pochwy	Zmiana schematu
		Zmiana schematu	krwawienia
		krwawienia miesiączkowegoc/*	miesiączkowegoc/*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Wyczerpanie psychofizyczne (astenia)
Niezbyt często			Wyczerpanie psychofizyczne (astenia)	Wyczerpanie psychofizyczne (astenia)

ABT: tabletka zawierająca estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg raz na dobę. *Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.4 i (lub) 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. aZaburzenia nastroju obejmują zgłoszenia przypadków wahania nastroju, afektu chwiejnego, zaburzeń emocjonalnych, drażliwości, zmiany nastroju, lęku, ataku paniki, nerwowości, depresji, nastroju depresyjnego.

bKrwotok z pochwy obejmuje zgłoszenia przypadków krwotoku z pochwy, krwawienia międzymiesiączkowego (metrorrhagia), obfitego krwawienia miesiączkowego (menorrhagia), obfitego i (lub) przedłużonego krwawienia miesiączkowego pojawiającego się niecyklicznie (menometrorrhagia) oraz krwotoku z macicy. cZmiany schematu krwawienia miesiączkowego obejmują zgłoszenia przypadków opóźnionej menstruacji, nieregularnych menstruacji i braku miesiączki.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia nastroju Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z zaburzeniami nastroju były wahania nastroju, które zgłoszono u maksymalnie 2,5% pacjentek w grupach otrzymujących wszystkie dawki linzagoliksu. Chwiejny afekt i lęk zgłoszono u 0,6% pacjentek leczonych linzagoliksem. Lęk zgłaszano tylko w grupach otrzymujących produkt w dawce 200 mg łącznie z ABT lub bez ABT. Depresję i nastrój depresyjny zgłaszano rzadko. W badaniach klinicznych fazy II lub III depresję lub nastrój depresyjny zgłosiły nie więcej niż 2 osoby w każdej z grup leczonych linzagoliksem. Szczegółowe zalecenia podano w punkcie 4.4.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zgłaszano bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, głównie aminotransferazy alaninowej i asparaginowej (AlAT i AspAT). W większości przypadków stwierdzono zwiększenie aktywności niewielkiego stopnia, które na ogół wracało do normy w trakcie dalszego leczenia. Częstość występowania wzrostu aktywności AlAT i (lub) AspAT w grupach leczonych linzagoliksem wynosiła poniżej 3%. U około 1% pacjentek wykazano wzrost aktywności AlAT/AspAT co najmniej 3-krotnie przekraczający górną granicę normy, przy czym największy wzrost zgłaszano, gdy linzagoliks przyjmowany był w dawce 200 mg lub w dawce 200 mg łącznie z ABT. Nie obserwowano jednoczesnego podwyższenia stężenia bilirubiny. Szczegółowe zalecenia podano w punkcie 4.4.

Zmiany gęstości mineralnej kości

Populacja leczona z powodu mięśniaków macicy: Wpływ linzagoliksu na BMD oceniono na podstawie badań DXA. W dwóch badaniach klinicznych fazy III obserwowano zależne od dawki i czasu zmiany BMD. Jednoczesne stosowanie terapii ABT osłabiało utratę BMD. Zmiany w BMD były najbardziej wyraźne przy dawce 200 mg; po 6 miesiącach leczenia średni spadek w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą >3% i >8% w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa zaobserwowano odpowiednio u 55% i 4% pacjentek. Po 12 miesiącach leczenia linzagoliksem w dawce 100 mg, 100 mg z ABT i 200 mg z ABT średni spadek w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą >3% i >8% w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa zaobserwowano odpowiednio u 38% i 7%, 16% i 0% oraz 27% i 1% pacjentek.

Populacja leczona z powodu endometriozy: Po 6 miesiącach leczenia zalecaną dawką 200 mg linzagoliksu w skojarzeniu z ABT u 14% i 0% pacjentek obserwowano średni spadek BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa względem wartości wyjściowej wynoszący odpowiednio >3% i >8%. Po 12 miesiącach leczenia 200 mg linzagoliksu w skojarzeniu z ABT u 27% i 2% pacjentek obserwowano średni spadek BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa względem wartości wyjściowej wynoszący odpowiednio >3% i >8% (patrz tabela 2).

Tabela 2: Odsetek pacjentek ze zmianą BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynoszącą >3% i >8% w porównaniu z wartością wyjściową po 6 i 12 miesiącach leczenia w badaniach PRIMROSE 1 i 2 oraz EDELWEISS 3 i 6

=	PRIMROSE 1 i 2				EDELWEISS 3 i 6
=	Linzagoliks 100 mg	Linzagoliks 100 mg w skojarzeniu z ABT	]DÿýÿýQÿýLÿýJÿý/RÿýÿýNÿýLÿýOÿýÿýÿýVÿý 200 mg	Linzagoliks 200 mg w skojarzeniu z ABT	]DÿýÿýQÿýLÿýJÿý/RÿýÿýNÿýLÿýOÿýÿýÿýVÿý 200 mg w skojarzeniu z ABT
ÿýÿýÿýÿýÿýPÿýÿýLHÿýÿýÿýLÿýVÿýFÿý\ÿýÿýÿýÿýOHÿýFÿý]ÿýHÿýÿýÿýQLDÿý×ÿý×
Odsetek uczestniczek (%) z CfB w BMD wynoszącą >3% / >8% =	36 / 3	20 / 0	55 / 4	26 / 1	14 / 0
12 miesięcy leczenia
Odsetek uczestniczek (%) z CfB w BMD wynoszącą >3% / >8% =	38 / 7	16 / 0	*	27 / 1	27 / 2

ABT: tabletka zawierająca estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg raz na dobę, CfB (ang. change from baseline): zmiana w porównaniu z wartością wyjściową.

Linzagoliks w dawce 200 mg badano maksymalnie przez 6 miesięcy.

Po 6 miesiącach od zakończenia leczenia zarówno w populacji z mięśniakami macicy, jak i w populacji z endometriozą odnotowano wzrost BMD, co świadczy o częściowej regeneracji. Szczegółowe zalecenia podano w punktach 4.2 i 4.4. Szczegółowe informacje na temat zmniejszenia BMD podano w punkcie 5.1.

Krwotok z pochwy W trakcie leczenia linzagoliksem zgłaszano występowanie krwotoku z pochwy (w tym zgłoszenia przypadków krwotoku z pochwy, krwotoku z macicy, krwawienia międzymiesiączkowego, obfitego krwawienia miesiączkowego oraz obfitego i (lub) przedłużonego krwawienia miesiączkowego pojawiającego się niecyklicznie). Działaniami niepożądanymi występującymi najczęściej w badaniach dotyczących mięśniaków macicy były: krwotok z pochwy, krwawienie międzymiesiączkowe i obfite krwawienie miesiączkowe, które zgłoszono odpowiednio u 13 (1,6%), 11 (1,3%) i 5 (0,6%) osób leczonych linzagoliksem. Krwotok z pochwy zgłaszano częściej u osób w grupach otrzymującej linzagoliks w dawce 100 mg i 200 mg łącznie z ABT (do 2,4%) niż w grupach niestosujących ABT (1%). Krwawienia międzymiesiączkowe zgłoszono odpowiednio u 3 (1,5%), 3 (1,4%), 1 (0,5%) i 4 (1,9%) osób w grupach otrzymujących dawkę 100 mg, dawkę 100 mg łącznie z ABT, dawkę 200 mg i dawkę 200 mg łącznie z ABT, a obfite krwawienia miesiączkowe zgłoszono odpowiednio u 1 (0,5%), 1 (0,5%), 2 (1,0%) i 1 (0,5%) osób w grupach otrzymujących linzagoliks w dawce 100 mg, w dawce 100 mg łącznie z ABT, w dawce 200 mg i w dawce 200 mg łącznie z ABT.

Profil bezpieczeństwa stosowania z badań dotyczących endometriozy potwierdził powyższe ustalenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę, kod ATC: H01CC04.

Mechanizm działania

Linzagoliks jest selektywnym, niepeptydowym antagonistą receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (ang. gonadotropin-releasing hormone, GnRH), który hamuje sygnalizację endogennego GnRH poprzez konkurencyjne wiązanie się z receptorami GnRH w przysadce mózgowej i modulowanie w ten sposób osi podwzgórze–przysadka–gonady.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na hormony przysadki mózgowej i jajnika Podanie linzagoliksu powoduje zależną od dawki supresję hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego, co prowadzi do zmniejszenia stężenia estradiolu i progesteronu we krwi.

Populacja leczona z powodu mięśniaków macicy: W badaniach fazy III zaobserwowano całkowitą supresję estradiolu w surowicy (mediana <20 pg/ml) w przypadku podawania linzagoliksu w dawce 200 mg w okresie od 4 do 24 tygodni. W przypadku podawania linzagoliksu w dawce 100 mg, w dawce 100 mg z jednoczesną terapią ABT (co określa się dalej jako „łącznie z ABT”) oraz w dawce 200 mg łącznie z ABT w okresie od 4 do 52 tygodni obserwowano supresję częściową, przy czym mediana stężenia estradiolu w surowicy mieściła się w przedziale od 20 do 60 pg/ml. Stężenie progesteronu utrzymywało się na poziomie ≤3,1 ng/ml u 83% kobiet otrzymujących linzagoliks w dawce 200 mg przez 24 tygodnie i u 68% kobiet otrzymujących linzagoliks w dawce 100 mg przez 52 tygodnie oraz u około 90% kobiet otrzymujących linzagoliks w dawce 100 mg łącznie z ABT lub w dawce 200 mg łącznie z ABT przez 52 tygodnie.

Populacja leczona z powodu endometriozy: Średnie stężenia estradiolu w surowicy u uczestniczek otrzymujących dawkę 200 mg w skojarzeniu z ABT mieściły się w zakresie od 20 do 60 pg/ml.

Elektrofizjologia serca W jednym randomizowanym badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki prowadzonym w układzie naprzemiennym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z kontrolą pozytywną, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, oceniano wpływ linzagoliksu na odstęp QTc. Czterdzieści osiem zdrowych kobiet otrzymało dawkę 200 mg linzagoliksu (terapeutyczna ekspozycja docelowa), dawkę 700 mg linzagoliksu (supraterapeutyczna ekspozycja docelowa), dawkę 400 mg moksyfloksacyny (kontrola pozytywna) lub placebo po odpowiedniej eliminacji z organizmu poprzednio stosowanych leków. Stwierdzono nieznaczny wpływ linzagoliksu w dawkach 200 mg i 700 mg na wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca, przy czym maksymalna obserwowana średnia długość odstępu po 3 godzinach od podania dawki wynosiła odpowiednio 8,34 ms (90% CI 6,44-10,23) i 9,92 ms (90% CI 8,03-11,81). Na podstawie rzędu wielkości wydłużenia odstępu QTc, późniejszego modelowania zależności między stężeniem leku a efektem jego działania i subodstępu QT (J-TpeakC), zaobserwowane efekty nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Najwyższe przewidywane stężenie w stanie równowagi dynamicznej w badaniu QT oznaczono u zdrowych osób, pomijając wzrost ekspozycji na niezwiązany linzagoliks ze względu na istniejące zaburzenia (patrz punkt 5.2).

Zmiany parametrów lipidowych Stężenia lipidów na czczo (HDL, LDL i cholesterol całkowity oraz trójglicerydy) oceniano co trzy miesiące od rozpoczęcia leczenia linzagoliksem, do 3. miesiąca po zakończeniu terapii. Stwierdzono wzrost stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i trójglicerydów we wszystkich grupach otrzymujących linzagoliks (LDL zwykle mniej niż o 15%, a trójglicerydy zwykle mniej niż o 20%), przy czym wzrost ten był na ogół wyższy w przypadku schematów leczenia wyłącznie z zastosowaniem linzagoliksu. Wzrost ten był widoczny od 12. tygodnia, a parametry lipidowe ustabilizowały się zasadniczo po 52 tygodniach leczenia. Po przerwaniu podawania linzagoliksu wykazano oznaki powrotu stężeń lipidów do wartości wyjściowych przed upływem 12 tygodni po zakończeniu leczenia, ale ich stężenia nadal utrzymywały się na poziomie nieznacznie wyższym względem wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Populacja leczona z powodu mięśniaków macicy: Skuteczność produktu Yselty oceniano w dwóch randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2, w których wzięło udział odpowiednio 511 i 501 kobiet. Badanie PRIMROSE 1 przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, a badanie PRIMROSE 2 przeprowadzono przede wszystkim w Europie, przy czym około 10% uczestniczek pochodziło ze Stanów Zjednoczonych. Te badania miały zasadniczo identyczny plan z 52 tygodniami leczenia i 24 tygodniami obserwacji kontrolnej po leczeniu. Brak jest danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania w trakcie leczenia z okresu po upływie 52 tygodni.

U pacjentek zakwalifikowanych do badania występowały bardzo obfite krwawienia miesiączkowe (utrata krwi w czasie miesiączki >80 ml/cykl) oraz mięśniaki macicy z co najmniej jednym mięśniakiem o wielkości ≥2 cm potwierdzonym w badaniu ultrasonograficznym i bez mięśniaków o wielkości >12 cm. Utratę krwi w czasie miesiączki mierzono metodą polegającą na oznaczaniu hematyny zasadowej w produktach higienicznych zużytych podczas cyklu.

Średni wiek kobiet wynosił 42 lata (przedział od 20 do 58 lat), a średni wskaźnik masy ciała wynosił 29,9 kg/m2 (przedział od 16,8 do 58,6). Około 34,5% kobiet stanowiły osoby rasy czarnej, 63,5% stanowiły osoby rasy białej, a 2% stanowiły osoby innych ras. Oprócz bardzo obfitych krwawień miesiączkowych najczęściej zgłaszanymi objawami były: ból brzucha (67,9% kobiet), ucisk w jamie brzusznej (52,5%), krwawienie miesiączkowe trwające dłużej niż zwykle (50,4%), ból w dolnym odcinku kręgosłupa (50,2%), zwiększona częstość oddawania moczu (34,5%) oraz ból podczas stosunku płciowego (27,7%). Mediana objętości macicy wynosiła 241 cm3 (przedział od 32 do 2075 cm3), a mediana objętości mięśniaków wynosiła 53 cm3 (przedział od 0 do 1142 cm3). U prawie wszystkich kobiet (99,7%) stwierdzono obecność co najmniej jednego mięśniaka o długości ≥2 cm, a u 97,5% występowały mięśniaki typu 1 do 6 według klasyfikacji FIGO.

Uczestniczki randomizowano do jednej z pięciu grup terapeutycznych otrzymujących raz na dobę: placebo, Yselty w dawce 100 mg, Yselty w dawce 200 mg, Yselty w dawce 100 mg z jednoczesną terapią ABT (estradiol 1 mg/octan noretysteronu 0,5 mg; co określa się dalej jako „łącznie z ABT”) lub Yselty w dawce 200 mg łącznie z ABT. Uczestniczki losowo przydzielone do grupy otrzymującej placebo albo produkt Yselty w dawce 200 mg po 24 tygodniach zmieniły leczenie na produkt Yselty podawany w dawce 200 mg łącznie z ABT, z wyjątkiem badania PRIMROSE 1, w którym 50% osób otrzymujących placebo kontynuowało przyjmowanie placebo do 52. tygodnia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była odpowiedź na leczenie zdefiniowana jako utrata krwi w czasie miesiączki wynosząca ≤80 ml i zmniejszenie utraty krwi o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową w ciągu ostatnich 28 dni przed tygodniem 24. Leczenie produktem Yselty podawanym łącznie z ABT lub bez ABT wiązało się z wyższym odsetkiem kobiet, u których uzyskano zmniejszenie utraty krwi w czasie miesiączki po 24 tygodniach, w porównaniu ze stosowaniem placebo. Odsetek osób odpowiadających na leczenie wynosił odpowiednio 56,4%, 66,4%, 71,4% i 75,5% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, w dawce 100 mg łącznie z ABT, w dawce 200 mg i w dawce 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 1 oraz odpowiednio 56,7%, 77,2%, 77,7% i 93,9% w badaniu PRIMROSE 2 (tabela 3). Po 52 tygodniach odsetek osób odpowiadających na leczenie wynosił odpowiednio 57,4%, 79,9% i 87,9% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, w dawce 100 mg łącznie z ABT i w dawce 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 1 oraz odpowiednio 53,2%, 91,3% i 91,6% w badaniu PRIMROSE 2.

Tabela 3: Osoby odpowiadające na leczenie (kobiety ze zmniejszoną utratą krwi w czasie miesiączki) po 24 tygodniach

Badanie	PRIMROSE 1					PRIMROSE 2
Leczenie	Placebo	Yselty				Placebo	Yselty
		100 Mg	100 mg + ABT=	200 mg	200 mg + ABT=		100 mg	100 mg + ABT=	200 mg	200 mg + ABT=
k =	103=	94=	107=	105=	102=	102=	97=	101=	103=	98=
Odsetek (95% CI) osób odpowiadają cych na leczenie1, 2	35,0 (25,8; 45,0)	56,4 (45,8; 66,6)	66,4 (56,6; 75,2)	71,4 (61,8; 79,8)	75,5 (66,0; 83,5)	29,4 (20,8; 39,3)	56,7 (46,3; 66,7)	77,2 (67,8; 85,0)	77,7 (68,4; 85,3)	93,9 (87,1; 97,7)

1 Osobami odpowiadającymi na leczenie były kobiety, u których uzyskano zmniejszenie utraty krwi w czasie miesiączki do

≤80 ml i zmniejszenie utraty krwi o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową. 2 95% CI Cloppera-Pearsona. Wartości p ≤0,003 dla ilorazu szans względem placebo z testu Cochrana-Mantela-Haenszela z rasą jako czynnikiem stratyfikacyjnym. ABT: estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg.

Średnie procentowe zmniejszenie utraty krwi miesiączkowej w miarę upływu czasu przedstawiono na rys. 1. W przypadku stosowania leczenia produktem Yselty w dawce 100 mg osiągnięto maksymalny efekt w postaci zmniejszenia utraty krwi w czasie miesiączki o około 60% przed upływem 4 tygodni. W przypadku stosowania leczenia produktem Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT lub w dawce 200 mg łącznie z ABT lub bez ABT osiągnięto maksymalny efekt w postaci zmniejszenia utraty krwi w czasie miesiączki o około 80 do 95% przed upływem 8 tygodni. Zmniejszenie to utrzymywało się w okresie do 52 tygodni.

Rysunek 1: Średnia zmiana procentowa utraty krwi w czasie miesiączki w każdym 28-dniowym okresie do 52. tygodnia

waniamz)IC%59(%ainderŚPlacebo	PRIMROSE PRIMROSEąw 1 2oicśjywąciśortawzunianwórop Tygodnie Tygodnie
		Yselty	Yselty 100 mg +
		1Y0s0elmtyg 200 mg	Yselty 200 mg + ABT

W obydwu kluczowych badaniach fazy III po 24 tygodniach zaobserwowano poprawę w zakresie drugorzędowych punktów końcowych w grupach przyjmujących produkt Yselty w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo (tabela 4), w tym zwiększenie odsetka kobiet, u których uzyskano brak miesiączki, zmniejszenie punktowego wyniku oceny nasilenia bólu, zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjentek z niedokrwistością (<12 g/dl w punkcie wyjściowym) oraz zwiększenie punktowego wyniku oceny jakości życia zależnej od stanu zdrowia. Poprawa ta była bardziej widoczna w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 200 mg (łącznie z ABT lub bez ABT) i produktu Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT w porównaniu ze stosowaniem samego produktu Yselty w dawce 100 mg.

Poprawa w zakresie drugorzędowych punktów końcowych po 24 tygodniach leczenia utrzymywała się na ogół po upływie 52 tygodni w grupie leczonej produktem Yselty podawanym w dawce 100 mg łącznie z ABT i bez ABT oraz w grupie leczonej produktem Yselty podawanym w dawce 200 mg łącznie z ABT. Po 24 tygodniach stwierdzono wyraźne i stałe zmniejszenie objętości macicy i mięśniaków macicy jedynie w grupie otrzymującej produkt Yselty w dawce 200 mg bez ABT. W badaniach PRIMROSE 1 i 2 objętość macicy zmniejszyła się odpowiednio o 31% i 43%, a objętość mięśniaków zmniejszyła się odpowiednio o 43% i 49%. Średnie objętości macicy i mięśniaków macicy zwiększyły się do wartości wyjściowych, gdy dodano terapię ABT po 6 miesiącach leczenia produktem Yselty w dawce 200 mg bez ABT.

Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe po 24 tygodniach

Badanie	PRIMROSE 1					PRIMROSE 2
Leczenie	Placebo	Yselty				Placebo	Yselty
		100 mg	100 mg+ ABT	200 mg	200 mg+ ABT		100 mg	100 mg+ ABT	200 mg	200 mg+ ABT
N	103	94	107	105	102	102	97	101	103	98
Odsetek kobiet z brakiem miesiączki (95% CI)1	21,4= (13,9; 30,5)	38,3 (28,5; 48,9)	42,1 (32,6; 52,0)	60,0 (50,0; 69,4)	57,8 (47,7; 67,6)	11,8 (6,2; 19,6)	34,0 (24,7; 44,3)	63,4 (53,2; 72,7)	70,9 (61,1; 79,4)	80,6 (71,4; 87,9)
Średnia zmiana stężenia hemoglobiny w porównaniu z wartością wyjściową – g/dl (SD, n)2	0,30 (1,57; 45)	1,36 (1,82; 42)	1,87 (1,57; 52)	2,22 (1,58; 53)	2,00 (1,60; 50)	0,38 (1,69; 43)	1,36 (1,50; 49)	1,88 (1,58; 45)	2,10 (1,77; 46)	2,27 (1,43; 47)
Szacowana średnia zmiana wyniku oceny bólu w porównaniu z wartością wyjściową (95% CI)3	-1,06 (-1,74; -0,37)	-2,70 (-3,38; -2,02)	-3,11 (-3,81; -2,41)	-3,85 (-4,47; -3,23)	-3,68 (-4,34; -3,01)	-0,44 (-1,14; 0,27)	-1,61 (-2,35; -0,88)	-1,91 (-2,64; -1,18)	-2,55 (-3,25; -1,84)	-2,27 =(-3,00; -1,55)
Szacunkowy średni stosunek objętości macicy względem wartości wyjściowej (95% CI)=	1,02 (0,91; 1,15)	0,83 (0,74; 0,94)	1,06 (0,94; 1,20)	0,69 (0,62; 0,77)	0,92 (0,82; 1,03)	1,04 (0,92; 1,17)	0,85 (0,75; 0,96)	0,88 (0,77; 0,99)	0,57 (0,50; 0,64)	0,80 (0,71; 0,91)
Szacunkowy średni stosunek objętości mięśniaków względem wartości wyjściowej (95% CI)=	0,95 (0,75; 1,19)	0,75 (0,60; 0,94)	0,98 (0,77; 1,24)	0,57 (0,46; 0,70)	0,88 (0,70; 1,09)	1,04 (0,84; 1,29)	0,85 (0,68; 1,06)	0,93 (0,75; 1,17)	0,51 (0,41; 0,63)	0,79 (0,63; 0,99)
Szacowana średnia zmiana wyniku oceny HRQL w porównaniu wynikiem wyjściowym (95% CI)4	15,5 (9,4; 21,6)	26,1 (20,0; 32,2)	37,2 (31,0; 43,5)	35,5 (29,8; 41,1)	34,2 (28,3; 40,1)	10,3 (4,0; 16,6)	20,6 (14,1; 27,2)	22,9 (16,4; 29,5)	30,2 (23,9; 36,5)	30,7 (24,2; 37,1)

1 Brak miesiączki zdefiniowano jako brak krwawienia miesiączkowego wykrywany metodą polegającą na oznaczaniu

hematyny zasadowej (nie obejmuje plamienia ani utraty krwi w czasie miesiączki <1 do 3 ml) przez 35 dni i do czasu zakończenia leczenia maksymalnie przez 24 tygodnie

2 U kobiet z niedokrwistością w punkcie wyjścia (hemoglobina <12 g/dl). n oznacza liczbę kobiet, w przypadku których po

24 tygodniach nie brakowało danych.

3 Ból oceniano za pomocą skali liczbowej (ang. Numerical Rating Scale, NRS) w przedziale od 0 do 10 punktów.

4 Ocena jakości życia zależnej od stanu zdrowia (ang. Health-Related Quality of Life, HRQL) stanowi część zatwierdzonego

kwestionariusza jakości życia dotyczącą objawów mięśniaków macicy (ang. Uterine Fibroid Symptoms – Quality of Life, UFS-QoL). Wynik tej oceny mieści się w przedziale od 0 do 100 punktów, przy czym wyższy wynik wskazuje na lepszą jakość życia zależną od stanu zdrowia. Wyjściowy wynik wynosił około 40 punktów. ABT: estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg: SD (ang. standard deviation): odchylenie standardowe; CI (ang. confidence interval): przedział ufności

Gęstość mineralna kości BMD oceniano na podstawie wyników badania DXA w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia (po 24 i 52 tygodniach) oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (po 76 tygodniach). Z badań PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2 wykluczono osoby, u których stwierdzono istotne ryzyko osteoporozy, osteoporozę albo inną metaboliczną chorobę kości w wywiadzie lub występującą obecnie.

Średnie procentowe zmniejszenie BMD obserwowane po 24 i 52 tygodniach było zależne od dawki i czasu, a łagodziło je jednoczesne stosowanie terapii ABT (tabela 5).

Po 24 tygodniach zmiana BMD była najbardziej widoczna u kobiet, u których uzyskano pełną supresję estradiolu w wyniku leczenia produktem Yselty w dawce 200 mg (-3,70%). Ten schemat leczenia nie był kontynuowany dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 4.2). Zmiany były mniej wyraźne u kobiet, u których zastosowano inne schematy: -1,99% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, -0,96% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT i -1,13% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 200 mg łącznie z ABT.

Po 52 tygodniach średnie procentowe zmiany względem wartości wyjściowych wskazywały na zmniejszenie stopnia utraty BMD: -2,36% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, -0,93% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT i -1,61% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 200 mg łącznie z ABT. Nie stwierdzono istotnego klinicznie poziomu utraty BMD spowodowanego leczeniem w tej populacji; będzie on zależeć od poszczególnych kobiet, lecz ogólnie utratę BMD o wielkości ok. 3% lub więcej należy poddać dokładnej ocenie i monitorowaniu. Ważne jest, aby uwzględnić BMD w punkcie wyjściowym u danej kobiety, jej wiek i ogólny profil ryzyka osteoporozy podczas oceny utraty BMD danej kobiety oraz stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia.

Po 24 tygodniach od zakończenia leczenia u większości pacjentek nastąpiło pełne lub częściowe odtworzenie BMD kręgosłupa lędźwiowego: 53%, 52% i 64% odpowiednio w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, 100 mg łącznie z ABT i 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 1 oraz 59%, 80% i 67% odpowiednio w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, 100 mg łącznie z ABT i 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 2.

Obecnie nieznany jest zakres ani wartość procentowa utraty BMD, gdy leczenie kobiet trwa dłużej niż 12 miesięcy.

Tabela 5: Średnia procentowa zmiana (CfB) BMD kręgosłupa lędźwiowego w porównaniu z wartością wyjściową po 24 i 52 tygodniach leczenia w badaniach PRIMROSE 1 i 2

	Placebo	Yselty 100 mg	Yselty 100 mg+ABT	Yselty 200 mg*	Yselty 200 mg+ABT
24 tygodnie leczenia
Liczba pacjentek	130	121	122	138	127
Średnia procentowa CfB	0,46	-1,99	-0,96	-3,70	-1,13
95% CI	0,06; 0,85=	J2,47; J1,50=	J1,45; J0,48=	J4,18; J3,22=	J1,60; J0,66=
52 tygodnie leczenia
Liczba pacjentek=	19=	93=	84=	J=	97=
Średnia procentowa CfB=	-0,83 **	-2,36	-0,93	-	-1,61
95% CI	-2,08; 0,42=	J3,10; J1,63=	J1,40; J0,47=	J=	J2,22; J0,99=

Produkt Yselty w dawce 200 mg badano maksymalnie przez 6 miesięcy. ** Placebo stosowano maksymalnie przez 12 miesięcy w badaniu PRIMROSE 1.

Populacja leczona z powodu endometriozy: Skuteczność produktu Yselty oceniano w pojedynczym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniu fazy III — Edelweiss 3 — z udziałem 484 kobiet leczonych przez maksymalnie 6 miesięcy. Z nich 356 kobiet przeszło do dalszego udziału w badaniu kontynuacyjnym Edelweiss 6 z dodatkowym 6-miesięcznym leczeniem. W ramach 6-miesięcznej obserwacji kontrolnej po zakończeniu leczenia bez podawania leku oceniano utrzymywanie się skuteczności po długotrwałym leczeniu. Badanie prowadzono przede wszystkim w Europie, a około 10% uczestniczek pochodziło ze Stanów Zjednoczonych.

Do udziału kwalifikowały się kobiety przed menopauzą w wieku od 18 do 49 lat (włącznie) z potwierdzoną chirurgicznie endometriozą w obrębie miednicy oraz z umiarkowanym lub ciężkim bólem związanym z endometriozą (EAP).

Uczestniczki miały średnio 34,9 roku, a średni wskaźnik masy ciała wynosił 24,27 kg/m2 (zakres od 17,4 do 52,8). Około 98,6% uczestniczek było rasy białej.

Mediana (odchylenie standardowe, SD) czasu od rozpoznania endometriozy wynosiła 5,20 (4,24) roku. Najczęściej zgłaszanymi — poza bólem miednicy — objawami były dyspareunia (88,0%), dyschezja (51,0%) i dyzuria (26%). W punkcie wyjściowym u 30% uczestniczek występowała adenomioza, a u 18,2% — endometrioza przestrzeni odbytniczo-pochwowej.

U większości badanej populacji w badaniu EDELWEISS 3 zgłaszano wcześniejsze (przed włączeniem do badań EDELWEISS) wykonanie zabiegów chirurgicznych / procedur w ramach leczenia endometriozy. Wcześniejsza terapia medyczna składała się z leków przeciwbólowych z powodu bólu miednicy, w tym preparatów opioidowych. Najczęściej zgłaszane inne farmakoterapie endometriozy obejmowały dienogest, doustne leki antykoncepcyjne i agonistów GnRH.

Uczestniczki randomizowano do 1 z 3 terapii: placebo (N = 162), produkt Yselty 75 mg (N = 160) i produkt Yselty 200 mg w skojarzeniu z ABT (estradiol 1 mg / octan noretysteronu 0,5 mg, dalej „w skojarzeniu z ABT”; N = 162), każdorazowo przyjmowanych raz na dobę. Uczestniczki rozpoczynające badanie kontynuacyjne trwające 6 dodatkowych miesięcy dalej stosowały ten sam schemat leczenia co w grupach 75 mg i 200 mg w skojarzeniu z ABT, ale uczestniczki zrandomizowane do otrzymywania placebo zrandomizowano ponownie w stosunku 1/1 do otrzymywania produktu Yselty 75 mg albo Yselty 200 mg w skojarzeniu z ABT. Następnie wszystkie uczestniczki podlegały dodatkowej 6-miesięcznej obserwacji kontrolnej po zakończeniu leczenia bez podawania leku w celu oceny utrzymywania się skuteczności po długotrwałym leczeniu.

Dwa ko-pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności obejmowały klinicznie istotne ograniczenie bolesnego miesiączkowania (DYS) i bólu miednicy niezwiązanego z miesiączką (NMPP) w ciągu ostatnich 28 dni randomizowanego leczenia, aż do wizyty w miesiącu 3, wraz z ustabilizowanym lub zmniejszonym stosowaniem leków przeciwbólowych. Zdefiniowano je jako spadek wyjściowego wskaźnika bólu o co najmniej 1,10 w przypadku bolesnego miesiączkowania i spadek wyjściowego wskaźnika bólu o co najmniej 0,80 w przypadku bólu miednicy niezwiązanego z miesiączką, mierzone w skali oceny słownej (VRS) z zakresem od 0 (brak bólu) do 3 (ciężki ból) za pomocą dzienniczka elektronicznego.

Leczenie produktem Yselty 200 mg w skojarzeniu z ABT dawało istotne statystycznie ograniczenie w kontekście obu ko-pierwszorzędowych punktów końcowych DYS i NMPP wraz z ustabilizowanym lub zmniejszonym stosowaniem leków przeciwbólowych (patrz tabela 6).

Tabela 6: Ograniczenie DYS i NMPP (skala VRS) w miesiącach 3, 6 i 12 — analiza

u uczestniczek odpowiadających na leczenie (Edelweiss 3, FAS oraz Edelweiss 6, TEAS)

Badanie	EDELWEISS 3				EDELWEISS 6
	Miesiąc 3		Miesiąc 6		Miesiąc 12
Leczenie	Placebo	LGX 200 mg + ABT	Placebo	LGX 200 mg + ABT	LGX 200 mg + ABT
Nobs	159	156	115	122	111
Odpowiedź na leczenie w przypadku DYS
Odsetek uczestniczek odpowiadających na leczenie =	23,5	72,9	23,5	80,0	91,0
OR wobec placebo	-	8,80	-	12,98	-
97,5% CI	-	4,86; 15,91	-	7,00; 24,06	-
Odpowiedź na leczenie w przypadku NMPP*
Odsetek uczestniczek odpowiadających na leczenie =	30,9	47,3	38,5	57,1	67,6
OR wobec placebo	-	2,01	-	2,13	-
97,5% CI	-	1,18; 3,42	-	1,26; 3,60	-
ABT = terapia równoległa; DYS = bolesne miesiączkowanie; LGX = linzagoliksX=NMPP = ból miednicy niezwiązany zmiesiączką; VRS = skala oceny słownej; Nobs = liczba pacjentek z danymi z obserwacji dla danego punktu czasowego; OR = iloraz szans; CI = przedział ufności. * Spadek o 1,1 (vs 0,8) w przypadku DYS (vs NMPP) w średnim wyniku bólu miednicy w ciągu ostatnich 28 dni przed miesiącem 3 lub przerwaniem udziału i ustabilizowane lub zmniejszone stosowanie leków przeciwbólowych z powodu endometriozy w tych samych dniach kalendarzowych.

Statystycznie istotny spadek obserwowano w przypadku następujących drugorzędowych punktów końcowych po 6 miesiącach w grupie LGX 200 mg + ABT w porównaniu z placebo: DYS (VRS), NMPP (VRS), dyschezja (NRS), ogólny ból miednicy, OPP (NRS) i zdolność wykonywania codziennych czynności mierzona w skali bólu kwestionariusza EHP-30, patrz tabela 7.

Tabela 7: Podsumowanie analiz drugorzędowych punktów końcowych w miesiącu 6

Punkty końcowe	Placebo (N = 162)	LGX 200 mg + ABT (N = 162)
	LSM (95% CI)	LSM (95% CI)	Różnica względem PBO (97,5% CI)
CfB w przypadku DYS (VRS)	-0,66 (-0,79; -0,53)	-1,83 (-1,96; -1,70)	-1,17 (-1,38; -0,97)
CfB w przypadku NMPP (VRS)	-0,66 (-0,77; -0,56)	-0,92 (-1,03; -0,82)	-0,26 (-0,43; -0,09)
CfB w przypadku dyschezji (NRS)	-1,41 (-1,71; -1,12)	-1,99 (-2,29; -1,70)	-0,58 (-1,05; -0,11)
CfB w przypadku OPP (NRS)	-2,19 (-2,55; -1,84)	-3,39 (-3,74; -3,03)	-1,19 (-1,77; -0,62)
CfB w przypadku skali bólu kwestionariusza EHP-30	-19,47 (-22,66; -16,28)	-35,60 (-38,73; -32,48)	-16,13 (-21,24; -11,02)
CfB = zmiana względem punktu wyjściowego; DYS = bolesne miesiączkowanie; NMPP = ból miednicy niezwiązany z miesiączką; NRS = skala oceny numerycznej; OPP = ogólny ból miednicy; VRS = ocena słowna; EHP-30 = kwestionariusz Endometriosis Health Profile-30; LGX = linzagoliks; LSM = średnia najmniejszych kwadratów. Wyniki obliczono jako średnią ocen dziennych w ostatnich 28 dniach przed miesiącem 6 lub przerwaniem udziału.

Utrzymywanie się skuteczności oceniono w grupie linzagoliksu 200 mg w skojarzeniu z ABT, ponieważ uczestniczki te kontynuowały przyjmowanie tego samego schematu dawkowania między miesiącami 6 a 12.

Gęstość mineralna kości BMD oceniano na podstawie wyników badania DXA w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia (miesiące 6 i 12) oraz po 6 miesiącach od zakończenia leczenia. Uczestniczki ze znacznym ryzykiem osteoporozy, osteoporozą w wywiadzie bądź potwierdzoną osteoporozą lub innymi chorobami metabolicznymi kośćca były wykluczone z udziału w tych badaniach.

W przypadku zalecanego schematu dawkowania 200 mg linzagoliksu w skojarzeniu z ABT średnia zmiana procentowa BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w miesiącu 6 względem punktu wyjściowego wynosiła -0,79%. W przypadku uczestniczek z dostępnymi wynikami badania DXA z punktu wyjściowego i miesiąca 12 średnia zmiana procentowa w tym okresie wynosiła -1,10% (tabela 8).

Tabela 8: Średnia zmiana procentowa BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w miesiącach 6 i 12 względem punktu wyjściowego (CfB)

	EDELWEISS 3 i 6
	Placebo N = 162	LGX 200 mg + ABT N = 162
6 miesięcy leczenia
ÿý/ÿýÿýLFÿý]ÿýEÿýDÿýÿýÿýXÿýFÿý]ÿýHÿýÿýÿýWQVÿýÿýLFÿý]ÿýHÿýNÿý×ÿý×	123	132
Średnia wartość procentowa CfB =	0,77	-0,79
95% CI	0,40; 1,14	-1,15; -0,43
12 miesięcy leczenia
Liczba uczestniczek	-	86
Średnia wartość procentowa CfB =	-	-1,10
95% CI	-	-1,79; -0,41

LGX = linzagoliks; CfB = zmiana względem punktu wyjściowego.

Wpływ na błonę śluzową macicy W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania w badaniach fazy III u podgrupy pacjentek wykonano biopsje endometrium w punkcie wyjścia, w tygodniu 24. i w tygodniu 52. Wyniki nie wzbudziły żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yselty we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu endometriozy oraz mięśniaków gładkokomórkowych macicy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg lub 200 mg linzagoliks jest szybko wchłaniany, a wartość C max osiągana jest około 2 godziny po podaniu. Linzagoliks wykazuje farmakokinetykę liniową zależną od dawki i nie stwierdza się istotnej kumulacji leku w stanie równowagi dynamicznej.

Wydaje się, że podawanie linzagoliksu (200 mg) z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nieznacznie zmniejsza maksymalne stężenie leku w osoczu i wydłuża czas jego osiągnięcia (co zgadza się z opóźnieniem opróżniania żołądka po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu) ale nie wpływa na stopień ekspozycji. Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego.

Dystrybucja

Linzagoliks wiązał się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, zwłaszcza z albuminą, i nie przenikał do czerwonych krwinek. Objętość dystrybucji (Vd/F) po 7 kolejnych dniach podawania doustnego linzagoliksu w dawce 100 mg lub 200 mg wynosiła odpowiednio 11,067 l (CV: 20,4%) i 11,178 l (CV: 11,8%).

Metabolizm

Metodą profilowania i identyfikacji metabolitów linzagoliksu określono ilościowo do 7 metabolitów w osoczu, moczu i kale. Składnikiem dominującym w profilach osocza ludzkiego był linzagoliks w postaci niezmienionej. Podobnie linzagoliks był dominującym składnikiem w moczu i jednym z głównych składników w kale. Wszystkie metabolity występujące w osoczu były obecne przy ekspozycji wynoszącej mniej niż 10% całkowitej ekspozycji związanej z linzagoliksem.

Eliminacja

Po podaniu wielokrotnych dawek linzagoliksu, wartość t 1/2 linzagoliksu wynosiła około 15 godzin. Linzagoliks był wydalany głównie z moczem, a tylko w około jednej trzeciej był usuwany z kałem. Po podaniu wielokrotnym linzagoliksu w dawce 100 mg i 200 mg średnia geometryczna pozornego klirensu (CL/F) linzagoliksu wynosiła odpowiednio 0,522 l/h (CV: 20,1%) i 0,499 l/h (CV: 15,2%).

Specjalne grupy pacjentów

Analiza FK populacyjnej wskazuje na to, że wiek nie wpływa w sposób znaczący na ekspozycję na linzagoliks. Analiza ta wykazała, że u osób rasy czarnej zmniejszenie wartości Cl/F było o 22,5% mniejsze niż u osób rasy białej (kaukaskiej); jednak profil bezpieczeństwa stosowania linzagoliksu był podobny u osób rasy czarnej i białej.

Na podstawie analizy FK populacyjnej stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę linzagoliksu. Przewidywano, że wartość CL/F u pacjentów o masie ciała wynoszącej 52,7 kg (5. percentyl) będzie o około 19,2% niższa, a u pacjentów o masie ciała wynoszącej 112 kg (95. percentyl) – o około 42% wyższa niż u pacjentów ważących 70 kg. Analiza w podgrupach danych z kluczowych badań fazy III nie wykazała jednak żadnych znaczących klinicznie różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu i nie zaleca się dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby Badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem kobiet z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi: klasy A wg klasyfikacji Childa-Pugha, umiarkowanymi: klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugha i ciężkimi: klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie wykazało istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na linzagoliks w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 200 mg. Na niezwiązaną frakcję linzagoliksu nie miały wpływu łagodne ani umiarkowane zaburzenia czynności wątroby; u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Yselty (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego Yselty nie należy stosować u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha), ponieważ notowano 2- do 3-krotnie wyższy stopień średniej ekspozycji na niezwiązaną frakcję linzagoliksu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem kobiet z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek), w którym oceniano wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) na podstawie klirensu kreatyny, nie wykazało istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na linzagoliks w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 200 mg.- Wartości C max, AUCu0-t i AUCu0-inf niezwiązanej frakcji linzagoliksu w osoczu były zwiększone odpowiednio o 30%, 32% i 33% u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi z prawidłową czynnością nerek. Ponieważ nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia bezpieczeństwa w przypadku długotrwałego stosowania, lekarzom przepisującym lek zaleca się monitorowanie kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek pod kątem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki nie jest jednak wymagane (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego Yselty nie należy stosować u kobiet z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ obserwowano około 1,5-krotnie (w przypadku umiarkowanych) i 2-krotnie (w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek i ESRD) wyższy poziom średniej ekspozycji na niezwiązaną frakcję linzagoliksu (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój Ze względu na swój mechanizm działania linzagoliks zapobiegał zapłodnieniu i ograniczał możliwość zagnieżdżenia zarodka w badaniach płodności u szczurów, oraz powodował śmiertelność zarodków i płodów, utratę całego miotu lub zakończenie ciąży w badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików.

W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie zaobserwowano działań teratogennych ani niepożądanego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy. W głównych badaniach dotyczących rozwoju zarodkowego u szczurów i królików wykazano, że maksymalny poziom dawkowania linzagoliksu, przy którym nie obserwuje się szkodliwego wpływu (NOAEL) na reprodukcję oraz rozwój zarodka i płodu to 100 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. (co stanowi odpowiednio 5,9- i 0,004-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC).

Karmienie piersią Wykazano, że linzagoliks przenika do mleka samic szczurów. W okresie do 96 godzin po podaniu stężenie radioaktywności w mleku było niższe niż w osoczu (mniej niż 0,3-krotnie).

Mutagenność W standardowym zestawie badań in vitro i in vivo nie wykazano potencjału mutagennego ani istotnego klinicznie potencjału genotoksycznego leku.

Rakotwórczość Właściwości rakotwórcze linzagoliksu oceniano w trwającym 26 tygodni badaniu rakotwórczości u transgenicznych myszy Tg RasH2. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze wywoływane przez linzagoliks w przypadku podawania leku w dawkach dochodzących maksymalnie do 500 mg/kg mc. (co stanowi 13,2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC).

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka błony śluzowej macicy w grupie otrzymującej średnią dawkę (50 mg/kg mc.) oraz w grupie otrzymującej wysoką dawkę (500 mg/kg mc.) (co stanowi odpowiednio 6,8- i 9,6-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC), a także nieznaczne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu piersiowego w grupie otrzymującej tylko średnią dawkę (50 mg/kg mc.) (6,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC). Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane.

Uznano, że nierakotwórcze zmiany stwierdzone w badaniach histopatologicznych jajnika i macicy (u samic myszy) lub jajnika i gruczołu mlekowego (u samic szczurów) mają związek z działaniem farmakologicznym linzagoliksu.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg

Dawka 200 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty