Zemcelpro

2.1 Opis ogólny

Zemcelpro to kriokonserwowana allogeniczna terapia za pomocą krwiotwórczych i progenitorowych komórek macierzystych zawierająca dwa komponenty komórkowe, tj. komponent namnożony i nienamnożony, pochodzące z tej samej spersonalizowanej jednostki krwi pępowinowej (ang. cord blood unit, CBU).

Komponent namnożony, określany mianem dorocubicel, czyli namnożone komórki CD34+, składa się z frakcji CD34+ namnożonej ex-vivo w obecności UM171.

Komponent nienamnożony, czyli nienamnożone komórki CD34-, składa się z frakcji CD34-, w której aktywnym składnikiem są komórki CD3+.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Dorocubicel

Każdy spersonalizowany worek infuzyjny z produktem leczniczym Zemcelpro zawiera wzbogaconą populację namnożonych ex vivo w obecności UM171 komórek CD34+ w stężeniu zależnym od serii. Produkt leczniczy pakuje się w maksymalnie cztery worki infuzyjne zawierające dyspersję do infuzji w postaci co najmniej 0,23×106 żywotnych komórek CD34+/ml zawieszonych w roztworze sulfotlenku dimetylu (ang. dimethyl sulfoxide, DMSO).

Każdy worek infuzyjny zawiera 20 ml dyspersji do infuzji.

Nienamnożone komórki CD34-

Każdy spersonalizowany worek infuzyjny zawiera nienamnożone komórki CD34- w stężeniu zależnym od serii. Produkt leczniczy pakuje się w cztery worki infuzyjne zawierające dyspersję do infuzji w postaci co najmniej 0,53×106 żywotnych komórek CD3+/ml zawieszonych w roztworze sulfotlenku dimetylu (DMSO).

Każdy worek infuzyjny zawiera 20 ml dyspersji do infuzji.

Dane ilościowe

Dane ilościowe na temat każdego komponentu komórkowego produktu leczniczego, w tym zależne od serii stężenie komórek i liczba worków infuzyjnych przeznaczonych do podania, są zawarte w certyfikacie dopuszczenia do infuzji (ang. release for infusion certificate, RfIC) dołączonym do produktu leczniczego. Jeden RfIC dotyczy obu komponentów komórkowych (patrz punkt 6).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera maksymalnie 477 mg sodu, 50 mg potasu i 10% v/v DMSO w jednej dawce (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do infuzji.

Dorocubicel

Dyspersja do infuzji o barwie od bezbarwnej do żółtawej.

Nienamnożone komórki CD34-

Dyspersja do infuzji o czerwonawej barwie.

Produkt leczniczy Zemcelpro jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi wymagających allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych po kondycjonowaniu mieloablacyjnym, dla których nie jest dostępny żaden inny rodzaj odpowiednich komórek dawcy.

Produkt leczniczy Zemcelpro musi być podawany w wykwalifikowanym ośrodku transplantacyjnym specjalizującym się w przeszczepianiu krwiotwórczych komórek macierzystych przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów hematologicznych.

Dawkowanie

Leczenie polega na podaniu we wlewie pojedynczej dawki dyspersji do infuzji zawierającej namnożone komórki CD34+ w 1 do 4 workach infuzyjnych i nienamnożone komórki CD34- w 4 workach infuzyjnych.

Dawka docelowa wynosi 0,4 do 7,5×106 żywotnych komórek CD34+/kg w przypadku namnożonego komponentu komórkowego CD34+ (dorocubicel) i ≥0,52×106 żywotnych komórek CD3+/kg w przypadku nienamnożonego komponentu komórkowego CD34-.

Dodatkowe informacje dotyczące dawki znajdują się w dołączonym certyfikacie dopuszczenia do infuzji (RfIC).

Wybór jednostki krwi pępowinowej

Jednostkę krwi pępowinowej (CBU) o zredukowanej zawartości erytrocytów przeznaczoną do namnażania wybiera lekarz przepisujący na podstawie minimalnego wymogu dopasowania ludzkich antygenów leukocytarnych (ang. human leukocyte antigen, HLA) i dawki komórek (tj. liczby komórek CD34 przed zamrożeniem ≥0,5×105/kg i całkowitej liczby komórek jądrzastych (ang. total nucleated cell, TNC) ≥1,5×107/kg). Zaleca się dopasowanie co najmniej 4 z 6 antygenów HLA (antygeny HLA A, antygeny HLA-B i allele HLA-DRB1), a docelowo 6 na 8 dopasowań HLA (typowanie wysokiej rozdzielczości). W dołączonym RfIC zawarto informacje na temat typowania HLA i zawartości komórek jądrzastych dla każdej pojedynczej CBU wykorzystanej jako materiał wyjściowy w produkcji produktu leczniczego Zemcelpro.

Kondycjonowanie mieloablacyjne przed leczeniem (chemioterapia limfodeplecyjna)

Odpowiedni schemat kondycjonowania mieloablacyjnego należy stosować zgodnie z wytycznymi danej placówki. Wybrany schemat powinien charakteryzować się wysoką lub pośrednią intensywnością, tj. wskaźnikiem TCI (ang. transplant conditioning intensity) równym 2,5 lub wyższym. Nie należy rozpoczynać kondycjonowania, dopóki nie zagwarantuje się dostępności spersonalizowanego produktu leczniczego Zemcelpro w ośrodku transplantacyjnym. Włączenie globuliny antytymocytarnej (ang. anti-thymocyte globulin, ATG) nie jest zalecane w ramach schematu kondycjonowania (patrz punkt 4.5).

Profilaktyka i leczenie wspomagające w zapobieganiu powikłaniom potransplantacyjnym

Leczenie profilaktyczne i wspomagające w zapobieganiu powikłaniom potransplantacyjnym (np. chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft-versus-Host Disease, GvHD), zakażeniom) należy prowadzić zgodnie z wytycznymi danej placówki. Preferowaną profilaktykę GvHD stanowi skojarzenie takrolimusu i mykofenolanu mofetylu.

Bezpośrednio po przeszczepieniu zaleca się podawanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), aby zminimalizować ryzyko neutropenii oraz zakażenia (patrz punkt 4.4).

Premedykacja

Na 30–60 minut przed wlewem obu frakcji produktu leczniczego Zemcelpro zaleca się podanie premedykacji lekami przeciwgorączkowymi, antagonistami histaminy i lekami przeciwwymiotnymi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi danej placówki, w celu ograniczenia ryzyka reakcji na wlew. Ponadto przed podaniem nienamnożonego komponentu CD34- produktu leczniczego Zemcelpro zaleca się także premedykację kortykosteroidami w celu redukcji prawdopodobieństwa reakcji na wlew w przypadku zgodności tkankowej głównych antygenów HLA.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zemcelpro u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat).

Zaburzenie czynności nerek Produktu Zemcelpro nie badano u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W celu określenia kwalifikacji do przeszczepu należy zbadać pacjentów pod kątem zaburzeń czynności nerek.

Zaburzenie czynności wątroby Produktu leczniczego Zemcelpro nie badano u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. W celu określenia kwalifikacji do przeszczepu należy zbadać pacjentów pod kątem zaburzeń czynności wątroby.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zemcelpro u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1.

Sposób podawania

Jako pojedynczą dawkę produktu leczniczego Zemcelpro należy podać we wlewie przepisaną liczbę worków z dorocubicel (1–4 worków) i nienamnożonymi komórkami CD34- (zawsze 4 worki). Całkowitą liczbę przeznaczonych do podania worków infuzyjnych należy potwierdzić na podstawie informacji o produkcie swoistych dla danego pacjenta zawartych w RfIC.

Najpierw podaje się dorocubicel, a następnie nienamnożone komórki CD34-. Zaleca się, aby nienamnożone komórki CD34- były podawane w tym samym dniu co dorocubicel, a nie później niż w następnym dniu.

Jeśli nie podano dorocubicel, nie wolno podawać nienamnożonych komórek CD34-, aby uniknąć niekorzystnej reakcji immunologicznej.

W razie reakcji na wlew zaleca się w razie potrzeby przerwanie wlewu i włączenie leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4).

Nie rozcieńczać, nie przemywać ani nie pobierać próbek produktu leczniczego Zemcelpro przed wykonaniem wlewu.

Wyłącznie do podawania dożylnego. Do podawania wlewu produktu leczniczego Zemcelpro zaleca się cewnik centralny.

• Przygotować materiał do wlewu. Należy stosować bezlateksową linię infuzyjną ze standardowym filtrem infuzyjnym (170–260 µm). NIE należy stosować filtru antyleukocytarnego.
• Potwierdzić i) tożsamość pacjenta oraz jego dane identyfikacyjne na worku oraz ii) tożsamość komponentu komórkowego (dorocubicel czy nienamnożone komórki CD34-).
• Zdjąć zewnętrzne opakowanie i dokonać oględzin zawartości rozmrożonego worka infuzyjnego pod kątem widocznych agregatów komórkowych. Jeśli widoczne są agregaty komórkowe, delikatnie wymieszać zawartość worka; małe agregaty materiału komórkowego powinny ulec dyspersji w wyniku delikatnego mieszania ręcznego. Pozostałe agregaty skutecznie usuwa filtracja przed infuzją.
• Rozmrożoną i sprawdzoną zawartość worka należy niezwłocznie podać we wlewie grawitacyjnym z prędkością około 10–20 ml na minutę. Produkt leczniczy Zemcelpro jest stabilny w temperaturze 15°C–30°C przez maksymalnie 1 godzinę po zakończeniu rozmrażania.
• Przed wlewem napełnić linię infuzyjną roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
• Podać całą zawartość worka infuzyjnego (20 ml na worek).
• Dwukrotnie przepłukać worek infuzyjny za pomocą 10 ml do 30 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) metodą napełniania wstecznego (ang. back priming), aby wszystkie komórki na pewno dostały się do organizmu pacjenta.
• Procedurę wlewu należy powtórzyć z pozostałymi workami. Kolejny worek rozmrozić i podać dopiero, gdy ma się pewność, że poprzedni został bezpiecznie podany.

Nie należy podawać produktu leczniczego Zemcelpro, jeśli worek infuzyjny jest uszkodzony, nieszczelny lub z innego powodu nie nadaje się do użycia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do chemioterapii mieloablacyjnej.

Identyfikowalność

Należy stosować wymogi dotyczące identyfikowalności produktów leczniczych terapii zaawansowanej na bazie komórek. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwę produktu, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zachować przez 30 lat od upływu terminu ważności produktu leczniczego.

Transmisja czynnika zakaźnego

Istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Jednostki krwi pępowinowej bada się na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) 1 i HIV 2, wirusa zapalenia wątroby typu B i C, ludzkiego wirusa T-limfotropowego (ang. human T-cell lymphotropic virus, HTLV) I i HTLV II, kiły i cytomegalowirusa (ang. cytomegalovirus, CMV). Wywiad medyczny może zawierać informacje na temat konkretnych wirusów u matki, takich jak pasażowalna encefalopatia gąbczasta (ang. transmissible spongiform encephalopathy, TSE), wirus Epsteina-Barr (ang. Epstein-Barr virus, EBV), toksoplazma, zapalenie wątroby typu E (ang. hepatitis E, HEV) i malaria. Banki krwi pępowinowej dokumentują również, czy niemowlę nie wykazuje żadnych oznak choroby potencjalnie przenoszonej wskutek podania jednostki krwi pępowinowej.

Wyniki badań można znaleźć w dołączonej dokumentacji produktu.

Fachowy personel medyczny podający produkt leczniczy Zemcelpro ma zatem obowiązek monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia po podaniu, a w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.

Donacja krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjenci po leczeniu produktem Zemcelpro nie mogą oddawać krwi, narządów, tkanek ani komórek.

Reakcje nadwrażliwości

Składniki zawarte w produkcie leczniczym Zemcelpro, np. DMSO, mogą powodować poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. Reakcje należy odpowiednio leczyć zgodnie z wytycznymi danej placówki.

Zakażenia

U pacjentów po podaniu wlewu produktu leczniczego Zemcelpro obserwowano ciężkie zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu lub śmiertelne (patrz punkt 4.8). Mediana początku wynosiła 109 dni po przeszczepieniu, przy czym występowały także zdarzenia późne (zakres 0–945). Pacjentów należy poinformować o istotności niezwłocznego powiadamiania lekarza prowadzącego o objawach zakażenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia za pomocą odpowiednich testów diagnostycznych, a następnie odpowiednio leczyć zgodnie z wytycznymi danej placówki. W stosownych przypadkach należy podawać profilaktyczną antybiotykoterapię oraz przeprowadzać badania kontrolne przed leczeniem i po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro (patrz punkt 4.2).

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi

Po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro występowały śmiertelne i zagrażające życiu przypadki ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD) (patrz punkt 4.8). GvHD po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro przebiega tak samo jak w przypadku standardowego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych; mediana jej pojawienia się wynosi 40 dni po przeszczepieniu, przy czym 93% przypadków ustępuje po okresie, którego mediana wynosi 18 dni. Zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem GvHD i odpowiednie leczenie zgodnie z wytycznymi danej placówki. Po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro należy rozważyć profilaktykę i leczenie podtrzymujące. Preferowaną metodą profilaktyki GvHD jest skojarzenie takrolimusu i mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2).

Zespół okołowszczepienny

Podczas badań klinicznych produktu leczniczego Zemcelpro zgłaszano zagrażające życiu przypadki zespołu okołowszczepiennego (patrz punkt 4.8), występujące po medianie 13 dni od przeszczepu. W okresie okołotransplantacyjnym należy monitorować pacjentów pod kątem niewyjaśnionej gorączki, wysypki, hipoksemii, przyrostu masy ciała i nacieków w płucach. Pacjentów należy leczyć kortykosteroidami zgodnie z wytycznymi danej placówki, gdy tylko rozpozna się zespół okołowszczepienny, w celu złagodzenia objawów. Nieleczony zespół okołowszczepienny może doprowadzić do niewydolności wielonarządowej i zgonu.

Niepowodzenie przeszczepu

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Zemcelpro zgłaszano zagrażające życiu przypadki niepowodzenia przeszczepu, definiowanego jako nieuzyskanie bezwzględnej liczby neutrofilów przekraczającej 500 komórek/µl krwi do 42 dnia po przeszczepie (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem laboratoryjnych sygnałów powrotu czynności układu krwiotwórczego.

Nie zaleca się stosowania ATG w ramach schematu kondycjonowania i przed wszczepieniem, ponieważ może ona wchodzić w interakcje z przeszczepem komórek krwi pępowinowej. Aby zminimalizować ryzyko neutropenii oraz zakażenia, należy podawać czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w dawce 5 µg/kg/dobę, począwszy od 1–3 dni po przeszczepieniu i do momentu, aż poziom neutrofilów osiągnie 1 K/µl krwi (patrz punkt 4.2).

Krwotok do pęcherzyków płucnych (ang. pulmonary alveolar haemorrhage, PAH)

PAH jest dobrze udokumentowanym działaniem niepożądanym u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zemcelpro. Przypadki PAH zgłaszano z medianą wystąpienia po 22 dniach od przeszczepienia, a niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Działanie to ta charakteryzuje się występowaniem duszności, gorączki, niekiedy krwioplucia, wieloogniskowego nacieku na zdjęciu RTG klatki piersiowej oraz szybką progresją do niewydolności oddechowej. Zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem PAH i odpowiednie leczenie zgodnie z wytycznymi danej placówki.

Stan zapalny płuc

Stan zapalny płuc, np. zespół idiopatycznego zapalenia płuc (ang. idiopathic pneumonia syndrome, IPS) lub kryptogenne organizujące się zapalenie płuc (ang. cryptogenic organizing pneumonia, COP), jest dobrze udokumentowanym zdarzeniem po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Zemcelpro zgłaszano przypadki stanu zapalnego płuc, w tym zdarzenia śmiertelne (patrz punkt 4.8). Zarówno IPS, jak i COP objawiają się zazwyczaj zadyszką, kaszlem, a czasem gorączką. Podczas gdy IPS zwykle pojawia się średnio w dniu +22 po przeszczepie, częściowo w związku z poprzedzającym go schematem kondycjonowania, COP zwykle pojawia się 3–6 miesięcy po przeszczepie. Zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem stanu zapalnego płuc i odpowiednie leczenie zgodnie z wytycznymi danej placówki.

Potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna (ang. post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD)

Potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna (PTLD) to działanie niepożądane obserwowane u pacjentów po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki PTLD u pacjentów po otrzymaniu produktu leczniczego Zemcelpro (patrz punkt 4.8). PTLD jest jednym z najczęstszych potransplantacyjnych nowotworów złośliwych, w większości przypadków związanym z zakażeniem limfocytów B wirusem Epsteina-Barr (EBV) — czy to w wyniku reaktywacji wirusa po przeszczepieniu, czy też wskutek pierwotnego zakażenia EBV. U pacjentów z utrzymującymi się cytopeniami uzasadnione może być seryjne monitorowanie krwi pod kątem DNA EBV. PTLD należy odpowiednio leczyć zgodnie z wytycznymi danej placówki.

Reakcje związane z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR)

Po wlewie produktu leczniczego Zemcelpro mogą wystąpić reakcje związane z wlewem. Reakcje te występują głównie podczas pierwszej (pierwszych) infuzji i mogą się charakteryzować uderzeniami gorąca, wysypką, gorączką, drżeniem, dreszczami, dusznością, łagodnym lub ciężkim niedociśnieniem tętniczym ze skurczami oskrzeli lub bez, zaburzeniami czynności serca i (lub) anafilaksją.

Premedykacja lekami przeciwgorączkowymi, antagonistami histaminy, lekami przeciwwymiotnymi i kortykosteroidami może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie reakcji na wlew. Należy obserwować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji na wlew w trakcie podawania i po podaniu produktu leczniczego Zemcelpro. W razie wystąpienia IRR należy przerwać wlew i w razie potrzeby zastosować leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.2). Wznowienie wlewu musi nastąpić zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych danej placówki.

Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemia to dobrze udokumentowane zdarzenie, które zgłaszano po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro i które może się wiązać z obniżonym przeżyciem. Zgłaszano je u 19% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Zemcelpro (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem laboratoryjnych oznak hipogammaglobulinemii i odpowiednie leczenie zgodnie z wytycznymi danej placówki.

Choroba zarostowa żył

Choroba zarostowa żył (ang. Veno-occlusive disease, VOD) to dobrze udokumentowane zdarzenie zgłaszane czasami po zabiegu HSCT. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Zemcelpro zgłaszano rzadkie przypadki VOD (patrz punkt 4.8, tabela 1), w tym jeden śmiertelny. Chociaż nie różniły się przebiegiem się od zwykłego HSCT, zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem oznak VOD i odpowiednie leczenie zgodnie z wytycznymi danej placówki.

Zespół hemolityczno-mocznicowy

Zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. haemolytic uremic syndrome, HUS) to dobrze udokumentowane zdarzenie zgłaszane czasami po zabiegu HSCT. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Zemcelpro zgłaszano rzadkie przypadki HUS (patrz punkt 4.8, tabela 1). Chociaż nie różniły się przebiegiem się od zwykłego HSCT, zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem oznak HUS i odpowiednie leczenie zgodnie z wytycznymi danej placówki.

Substancje pomocnicze

Sód Ten produkt leczniczy zawiera 477 mg sodu w każdej dawce, co odpowiada 24% maksymalnego dziennego spożycia sodu zalecanego przez WHO dla osoby dorosłej.

Potas Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1,3 mmol (50 mg) potasu w każdej dawce.

Dimetylu sulfotlenek (DMSO) Ten produkt leczniczy zawiera 17,6 g DMSO w każdej dawce. W przypadku osoby dorosłej o masie ciała 70 kg ilość DMSO podawana we wlewie stanowi 25% maksymalnej zalecanej dawki dobowej DMSO wynoszącej 1 g/kg. Wiadomo, że ta substancja pomocnicza może wywoływać reakcje anafilaktyczne po podaniu pozajelitowym. Wszyscy pacjenci powinni być uważnie obserwowani w trakcie podawania wlewu.

Teoretyczne ryzyko ze względu na dawcę

Chociaż doświadczenia kliniczne tego nie potwierdzają, po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro mogłyby wystąpić hematopoeza klonalna i ryzyko ze względu na dawcę (np. nowotwory złośliwe lub dziedziczne zaburzenia genetyczne). Pacjentów należy odpowiednio monitorować zgodnie z wytycznymi danej placówki.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Żywe szczepionki

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami w trakcie ani po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Zemcelpro. Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem schematu kondycjonowania i do czasu powrotu odporności po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro.

Globulina antytymocytarna (ATG)

Nie zaleca się stosowania ATG w ramach schematu kondycjonowania i przed wszczepieniem.

Informacje na temat ryzyka związanego z kondycjonowaniem mieloablacyjnym koniecznym przed zastosowaniem produktu leczniczego Zemcelpro oraz jednoczesnych zaleceń są zawarte w drukach informacyjnych dotyczących kondycjonowania mieloablacyjnego.

Kobiety w wieku rozrodczym

Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy z surowicy z wynikiem ujemnym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zemcelpro i muszą być gotowe stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Dane dotyczące ekspozycji są niewystarczające, aby sformułować zalecenia dotyczące długości stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem leczniczym Zemcelpro. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy otrzymali produkt leczniczy Zemcelpro, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania dorocubicel u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem dorocubicel mających na celu ocenę, czy może on mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu ciężarnej kobiecie (patrz punkt 5.3). Produktu Zemcelpro nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dorocubicel przenika do mleka ludzkiego. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zemcelpro w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu dorocubicel na płodność u ludzi i zwierząt.

Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Zemcelpro ma wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na to, że kondycjonowanie, profilaktyka i leczenie wspomagające podawane w skojarzeniu z produktem leczniczym Zemcelpro mogą powodować zmęczenie i wpływać na sprawność umysłową, pacjentom zaleca się w tym początkowym okresie powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i podejmowania niebezpiecznych zajęć lub czynności, takich jak obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia 3 lub wyższego były limfopenia (46,6%), zakażenia (44,8%), niedokrwistość (44,0%), neutropenia (35,3%), małopłytkowość (31,9%), leukopenia (29,3%), hipogammaglobulinemia (18,1%), gorączka neutropeniczna (15,5%), nadciśnienie (12,9%), zespół okołowszczepienny (11,2 %) oraz zapalenie płuc (11,2%). Według kryteriów NIH ostrą GvHD zgłoszono u 60,0%, a przewlekłą GvHD — u 16,0% pacjentów.

Działania niepożądane o skutku śmiertelnym wystąpiły u 7,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym Zemcelpro i obejmowały zakażenia (2,6%, w tym sepsa 0,9%, zakażenie enterokokami 0,9%, zapalenie płuc 0,9%), ostrą GvHD (1,7%), PAH (1,7%), IPS (0,9%), COP (0,9%) i nadciśnienie płucne (0,9%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstości występowania działań niepożądanych w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Zemcelpro przedstawione w tabeli 1 opierają się na zbiorczych danych z 5 badań (001, 002, 003, 004 i 007) z udziałem 116 pacjentów, którzy otrzymali dawkę produktu leczniczego Zemcelpro i byli obserwowani przez okres o medianie 24 miesięcy. Częstości występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych określono na podstawie częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn, przy czym część zdarzeń w ramach działań niepożądanych może mieć inne przyczyny.

Wspólne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) stopnia 3 lub wyższego oraz nietypowe działania niepożądane stopnia 1–2 przedstawiono poniżej. Są one wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania, począwszy od najczęściej występujących, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) oraz niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według nasilenia w porządku malejącym.

Tabela 1 Działania niepożądane według CTCAE obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Zemcelpro przedstawione według klasyfikacji układów i narządów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często=	Limfopenia= Niedokrwistość Neutropenia Małopłytkowość Leukopenia Gorączka neutropeniczna=
Niezbyt często=	Niedokrwistość autoimmunohemolityczna= Cytopenia Mikroangiopatia zakrzepowa=
Zaburzenia serca=
Niezbyt często=	Dławica piersiowa= Migotanie przedsionków Trzepotanie przedsionków Zapalenie osierdzia Dysfunkcja prawej komory serca=
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne=
Niezbyt często=	Aplazja= Nieprawidłowości cytogenetyczne=
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często	Niedosłuch
Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często	Niewydolność nadnerczy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Biegunka Nudności Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Ból brzucha=
Niezbyt często=	Zwężenie odbytu= Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelit Perforacja jelita czczego Zaburzenia wchłaniania Odma jelit=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często=	Gorączka= Zmęczenie=
Niezbyt często=	Obrzęk uogólniony= Złe samopoczucie Zapalenie błon śluzowych=
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często=	Choroba zarostowa żył wątrobowych=
Niezbyt często=	Hiperbilirubinemia=
Zaburzenia układu immunologicznego=
Bardzo często=	Ostra GvHD (stopień II–III)G= Hipogammaglobulinemia Zespół okołowszczepienny Przewlekła GvHD**
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze***
Bardzo często=	Zakażenia bakteryjne (w tym zapalenie płuc)= Zakażenia wirusowe=
Często=	Zakażenia grzybicze= Zakażenia nieokreślone
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często=	Niepowodzenie przesz=czepu
Badania diagnostyczne
Często=	Obniżona liczba limfocytów CD4= Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Obniżenie stężenia immunoglobulin Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej=
Niezbyt często=	Wzrost stężenia bilirubiny we krwi= Obniżenie stężenia bilirubiny we krwi Obniżenie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla Dodatni wynik testu na obecność CMV Wydłużenie odstępu QT w EKG Spadek stężenia hemoglobiny Spadek liczby neutrofilów=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=
Często=	wmniejszony=apetyt Hipokaliemia Hiperglikemia Hipofosfatemia=
Niezbyt często=	Odwodnienie= Hiponatremia=
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Bóle kości Osłabienie mięśni
Niezbyt często	Martwica tkanek miękkich
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Często	Potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy
Niezbyt często	Incydent mózgowo-naczyniowy Encefalopatia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często	Majaczenie Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) Ostre uszkodzenie nerek Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego=
Niezbyt często=	Mikroangiopatia zakrzepowa ograniczona do nerek=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często=	Kryptogenne organizujące się zapalenie płuc= Krwawienie z nosa PAH Nadciśnienie płucne Zatorowość płucna=
Niezbyt często=	Zespół idiopatycznego zapalenia płuc (stan zapalny płuc)= Naciekanie płuc Odma opłucnowa=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często=	tysypka plamisJgtruodkowa=
Niezbyt często=	Trądzikopodobne zapalenie skóry= Wyprysk Świąd=
Procedury medyczne i chirurgiczne=
Niezbyt często=	holektom=ia
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często=	Nadciśnienie=tętnicze=
Często=	Mikroangiopatia=
Niezbyt często=	Obniżenie i niespecyficzne zaburzenia ciśnienia krwi= Krwiak Niedociśnienie tętnicze Niedociśnienie ortostatyczne=

• zgodnie z kryteriami NIH (45,7% — ostra GvHD stopnia II, 10,3% — stopnia III i 0,9% — stopnia IV po 100 dniach od przeszczepu) ** zgodnie z kryteriami NIH (7,8% — umiarkowana GvHD i 5,2% — umiarkowanie ciężka cGvHD po 1 roku od przeszczepu). *** zakażenia i zarażenia według ogólnych terminów zbiorczych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia Po wlewie produktu leczniczego Zemcelpro obserwowano ciężkie zakażenia, także zagrażające życiu i śmiertelne. Ogólna częstość występowania zakażeń stopnia ≥3 wg CTCAE po przeszczepieniu wynosiła 75,0% (62,1% ciężkich, 6,0% zagrażających życiu i 6,9% śmiertelnych). Miały one pochodzenie bakteryjne (52,6%, najczęściej sepsa i zapalenie płuc), wirusowe (45,7%, najczęściej wirus Epsteina-Barr, cytomegalowirus, koronawirus i adenowirus), grzybicze (9,5%) lub nieokreślone (8,6%). Ich początek ma duże rozłożenie w czasie, z medianą wynoszącą 109 dni po przeszczepieniu.

Większość z nich ustąpiła w okresie o medianie 13 dni. Do zakażeń zakończonych zgonem zalicza się sepsę, wstrząs septyczny i zapalenie płuc. Zalecenia dotyczące postępowania — patrz punkt 4.4.

Zespół okołowszczepienny Zespół okołowszczepienny zgłoszono u 11,2% (13/116) pacjentów po otrzymaniu produktu leczniczego Zemcelpro, przy czym wśród osób leczonych takrolimusem/MMF w ramach profilaktyki GvHD częstość występowania wyniosła 8,6% i nie obserwowano przypadków ciężkich. Mediana początku wynosiła 13 dni po przeszczepieniu (zakres: 8–25). Wszystkie przypadki ustępowały po leczeniu kortykosteroidami, z medianą czasu trwania wynoszącą 5 dni (zakres: 1–18). Zalecenia dotyczące postępowania — patrz punkt 4.4.

Krwotok do pęcherzyków płucnych Krwotok do pęcherzyków płucnych odnotowano u 3 (2,6%) pacjentów po otrzymaniu produktu leczniczego Zemcelpro, przy czym mediana początku wynosiła 22 dni po przeszczepieniu (zakres: 20– 355). Choć jeden pacjent powrócił do zdrowia po 9 dniach, 2 pacjentów zmarło pomimo odpowiedniego leczenia. Zalecenia dotyczące postępowania — patrz punkt 4.4.

Stan zapalny płuc Stan zapalny płuc odnotowano u 8 (6,9%) pacjentów po otrzymaniu produktu leczniczego Zemcelpro, przy czym mediana początku wynosiła 157 dni po przeszczepieniu (zakres: 7–283). Stwierdzono 3 przypadki zespołu idiopatycznego zapalenia płuc (IPS) (2,6%), 4 przypadki kryptogennego organizującego się zapalenia płuc (3,4%) (COP) i 1 przypadek nieokreślonego stanu zapalnego płuc (0,9%). Wyzdrowiało 66,7% przypadków, a mediana czasu trwania wynosiła 29 dni (zakres: 9–201). Dwóch pacjentów (1,7%) (jeden z IPS i jeden z COP) zmarło. Zalecenia dotyczące postępowania — patrz punkt 4.4.

Potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna Potransplantacyjną chorobę limfoproliferacyjną odnotowano u 3 (2,6%) pacjentów po otrzymaniu produktu leczniczego Zemcelpro, przy czym mediana początku wynosiła 90 dni po przeszczepieniu (zakres: 70–112). Wszyscy pacjenci wyzdrowieli po leczeniu rytuksymabem, a mediana czasu trwania wynosiła 39 dni (zakres: 33–157). Zalecenia dotyczące postępowania — patrz punkt 4.4.

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi Ogółem częstość występowania ostrej i przewlekłej GvHD wynosiła odpowiednio 66,4% i 14,7%. Po 100 dniach od przeszczepienia ostrą GvHD stopnia II, III i IV zgłoszono odpowiednio u 52,0%, 11,8% i 1,0%. Z kolei łagodne i umiarkowanie ciężkie przypadki przewlekłej GvHD zgłaszano po 1 roku od przeszczepienia z częstością odpowiednio 12,9% i 8,6%. Większość przypadków udało się opanować za pomocą leczenia kortykosteroidami, przy czym mediana czasu trwania wynosiła 18 (0–321) dni, ale 2 (1,7%) pacjentów zmarło wskutek zakażenia związanego z GvHD. Postępowanie w GvHD powinno być zgodne z lokalnymi wytycznymi placówki (zalecenia dotyczące postępowania, patrz punkt 4.4).

Niepowodzenie przeszczepu Niepowodzenie przeszczepu odnotowano u 5,2% pacjentów po otrzymaniu produktu leczniczego Zemcelpro, przy czym mediana początku wynosiła 26,5 dni po przeszczepieniu (zakres: 7–28). Leczenie ratunkowe udało się wdrożyć z medianą czasu trwania wynoszącą 23 dni (zakres: 7-32) u wszystkich z wyjątkiem jednego pacjenta, który zmarł z powodu niepowiązanego zdarzenia niezwiązanego z nawrotem choroby przed włączeniem leczenia ratunkowego.

Przedłużające się cytopenie Przedłużające się cytopenie, w tym neutropenia (64,7%), małopłytkowość (63,8%), leukopenia (62,9%), limfopenia (61,2%) i niedokrwistość (56,9%), są bardzo częste po zastosowaniu schematu kondycjonowania mieloablacyjnego. Zalecenia dotyczące postępowania — patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież Chociaż dane są ograniczone, profil bezpieczeństwa jest podobny do tego obserwowanego u dorosłych (działania niepożądane leku o częstości ≥20%: niedokrwistość, zmniejszony apetyt, gorączka neutropeniczna, nudności, zapalenie jamy ustnej i krwawienie z nosa). Mediana czasu obserwacji wynosząca 7 miesięcy nie pozwala na dalszą interpretację wyników klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych leku

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ryzyko przedawkowania jest ograniczone. Podczas badań klinicznych nie stwierdzono przypadków przedawkowania.

We wlewie zawsze podaje się wszystkie 4 worki z nienamnożonym komponentem komórkowym CD34- powstałym w procesie produkcji produktu leczniczego Zemcelpro. Jedynie w bardzo rzadkich przypadkach certyfikat dopuszczenia do infuzji (RfIC) zaleca, aby nie podawać wszystkich 4 worków namnożonego komponentu komórkowego CD34+ (dorocubicel) powstałego w procesie produkcji produktu leczniczego Zemcelpro. Jeśli zasady te nie będą ściśle przestrzegane, wynikłe przedawkowanie dorocubicel może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem reakcji na wlew i zespołu okołowszczepiennego. Pacjentów należy monitorować pod kątem takich zdarzeń.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty krwiozastępcze i roztwory do perfuzji, inne produkty krwiopochodne, kod ATC: B05AX04

Mechanizm działania

Dorocubicel to kriokonserwowana terapia za pomocą namnożonych allogenicznych krwiotwórczych komórek progenitorowych poddanych działaniu UM171 (diwodorobromku (1R, 4R)-N1-(2-benzylo-7 (2-metylo-2H-tetrazol-5-ilo)-9H-pirymido[4,5-b]indol-4-ilo)cykloheksano-1,4-diaminy) pochodzących z pojedynczej jednostki krwi pępowinowej i stosowanych jako allogeniczne źródło komórek macierzystych od dawcy.

Głównym mechanizmem działania dorocubicel jest wspomaganie powrotu czynności układu krwiotwórczego i rekonstytucji immunologicznej dzięki działaniu namnożonych krwiotwórczych komórek macierzystych CD34+.

Nienamnożone komórki CD34-, składające się głównie z limfocytów T CD3+, odgrywają rolę uzupełniającą, wspomagając proces rekonstytucji immunologicznej i wywołując po przeszczepieniu efekt przeszczep przeciwko białaczce (GVL).

Krwiotwórcze komórki macierzyste/progenitorowe zawarte w produkcie leczniczym Zemcelpro migrują do szpiku kostnego, gdzie dzielą się, dojrzewają i różnicują we wszystkich liniach komórkowych. Dojrzałe komórki są uwalniane do krwiobiegu, gdzie niektóre krążą, a inne migrują do tkanek, częściowo lub całkowicie przywracając liczbę i czynność, w tym odpornościową, krwinek pochodzenia szpikowego.

Działanie farmakodynamiczne

Przeszczepienie produktu leczniczego Zemcelpro doprowadziło do rekonstytucji hematologicznej z pełnym chimeryzmem dawcy we wszystkich liniach krwiotwórczych komórek macierzystych. Rekonstytucja limfocytów T zachodziła szybko, z osiągnięciem różnorodności receptorów limfocytów

T (TCR) po 6 i 12 miesiącach od przeszczepienia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Zemcelpro u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi wymagających przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych oceniano w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, z jedną grupą badaną, bez porównywania z innymi rodzajami komórek dawcy, z udziałem pacjentów z białaczką wysokiego ryzyka i mielodysplazją (ECT-001-CB.002 (002), n=30 i ECT-001-CB.004 (004), n=30).

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zemcelpro oceniano także w trzech dodatkowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, z jedną grupą badaną i bez porównywania z innymi rodzajami komórek dawcy (w jednym (1) badaniu z udziałem pacjentów z nowotworami krwi bez standardowego, dopasowanego pod względem HLA dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego — ECT-001-CB.001 (001); jednym (1) badaniu z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka — ECT-001-CB.003 (003), n=18; jednym (1) badaniu z udziałem pacjentów pediatrycznych ze złośliwymi nowotworami szpikowymi wysokiego ryzyka — ECT-001-CB.007 (007), n=12). Patrz punkt 4.8.

W celu oceny skuteczności produktu leczniczego Zemcelpro w reprezentatywnej populacji dorosłych pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi wymagających allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych, u których nie ma dostępnego odpowiedniego dawcy, przeanalizowano zbiorcze dane z badań 002 i 004, skupiając się na kluczowej populacji 25 pacjentów zakwalifikowanych do otrzymania kriokonserwowanego produktu leczniczego Zemcelpro wytworzonego z małej CBU po zastosowaniu intensywnego lub umiarkowanie intensywnego schematu kondycjonowania mieloablacyjnego. Charakterystykę pacjentów przedstawiono w tabeli 2. Przez małą CB rozumie się jednostkę poniżej minimalnej wielkości dawki komórek dla pojedynczego przeszczepu krwi pępowinowej według kryteriów Be The Match & National Marrow Donor Program / American Society for Transplantation and Cellular Therapy (NMDP/ASTCT), tj. zawartość komórek TNC i CD34 przed krioprezerwacją wynoszącą odpowiednio mniej niż 2,5×107 komórek TNC/kg i 1,5×105 komórek CD34/kg.

Tabela 2 Połączone parametry demograficzne oraz wyjściowe cechy choroby u pacjentów uczestniczących w badaniach nad produktem leczniczym Zemcelpro (na dzień 15 marca 2024 r.)

Kategoria	Włączeni do leczenia produktem leczniczym Zemcelpro wytwarzanym z małej CB i kriokonserwowanym (populacja przeznaczona do leczenia, n=25)
Wiek (lata) Mediana (IQR) MinJMaks=	= 47 (40, 53) 24–64=
Płeć µ =n ┩= Mężczyźni Kobiety	18 (72,0%) 7 (28,0%)=
oasa = Biała Czarna Azjatycka Pozostałe=	= 17 (68,0%) 1 (4,0%) 1 (4,0%) 6 (24,0%)=
Kategoria	Włączeni do leczenia produktem leczniczym Zemcelpro wytwarzanym z małej CB i kriokonserwowanym (populacja przeznaczona do leczenia, n=25)
Kategoria choroby
Ostra białaczka szpikowa	11 (44,0%)
Ostra białaczka limfoidalna	11 (44,0%)
Zespół mielodysplastyczny	3 (12,0%)
Przewlekła białaczka szpikowopochodna (przełom blastyczny)	0 (0,0%)
Chłoniak Hodgkina=	0 (0,0%)=
Chłoniak nieziarniczy, agresywny chłoniak=	0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Białaczka/chłoniak dorosłych z komórek T=
Przewlekła białaczka limfocytowa i przekształcenie w chłoniak Hodgkina=
Uprzednie HSCT=	7 (28,0%)=

Spośród 25 pacjentów włączonych do kluczowej populacji 24 otrzymało wlew produktu leczniczego Zemcelpro. Skuteczność oceniano na podstawie punktów końcowych dotyczących przyjęcia się przeszczepu neutrofilów i płytek krwi (Tabela 3). W dacie odcięcia danych badania 002 i 004 są nadal w toku.

Tabela 3 Wyniki skuteczności u dorosłych pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, leczonych kriokonserwowanym produktem leczniczym Zemcelpro pochodzącym z małej CBU (n=25), mediana okresu obserwacji: 13,3 miesiąca

Punkty końcowe	Włączeni do leczenia produktem leczniczym Zemcelpro wytwarzanym z małej CBU i kriokonserwowanym (populacja przeznaczona do leczenia, n=253)=
Mediana czasu do przyjęcia się przeszczepu neutrofilów* (ANC ≥500/µl): Mediana (IQR) [zakres]1, Mediana (IQR) [zakres]2 (najgorszy scenariusz)	20 dni (17–29) [10–39] 25 dni (17–30) [10–42]
Częstość przyjęcia się przeszczepu neutrofilów, ANC ≥500/µl w dniu 42 — n (%)	21/253 (84,0 %)
Mediana czasu do przyjęcia się przeszczepu płytek* (≥20 K/µl) Mediana (IQR) [zakres] Mediana (IQR) [zakres]2 (najgorszy scenariusz)	40 dni (37–62) [29–175]= 48 dni (38–100) [29–175]
Częstość przyjęcia się przeszczepu płytek krwi (≥20=K/µl) w dniu 100 µ =n (BF=	17/253 (68,0%)
Mediana (IQR) czasu obserwacji (miesiące) **	13,3 (0,9–38,2)=

• Wszystkie okresy należy rozumieć jako czas liczony od wlewu. Mediana czasu od włączenia do badania do udostępnienia produktu leczniczego Zemcelpro w ośrodku klinicznym wynosiła 31 dni (IQR: 22–41 dni), a mediana czasu od włączenia do badania do wlewu produktu leczniczego Zemcelpro wynosiła 42 dni (IQR: 35–56 dni). ** Czas od wlewu do daty zakończenia lub przerwania obserwacji kontrolnej przed datą odcięciem danych. ANC: bezwzględna liczba neutrofilów; IQR: rozstęp międzykwartylowy

1 W okresie bezpośrednio po przeszczepieniu podawano czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) (5 µg/kg/dobę), aby

zminimalizować ryzyko neutropenii oraz zakażenia.

2 W populacjach przeznaczonych do leczenia, w analizie najgorszego scenariusza, u pacjentów, u których nie nastąpiło

przyjęcie się przeszczepu neutrofilów do dnia 42 lub przyjęcie się przeszczepu płytek krwi do dnia 100 po przeszczepieniu, w tym u pacjentów, u których nie wykonano przeszczepienia lub u których przeszczep nie przyjął się z jakiegokolwiek powodu (NRM lub nawrót choroby przed przyjęciem się przeszczepu), stwierdzano niepowodzenie odpowiednio w dniu 42 lub 100.

3 W tym 1 pacjent, u którego nie wykonano przeszczepienia z powodu niepowodzenia wysyłki.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zemcelpro w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku HSCT u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

W momencie zatwierdzenia do stosowania u osób dorosłych dane dotyczące pacjentów pediatrycznych są ograniczone do 9/12 pacjentów w wieku poniżej 18 lat, którzy otrzymali produkt leczniczy Zemcelpro z powodu złośliwych nowotworów szpikowych wysokiego ryzyka w badaniu 007 (6 z AML, 3 z MDS). Podanie produktu leczniczego Zemcelpro doprowadziło do przyjęcia się przeszczepu neutrofilów i płytek krwi w odpowiednio 88,9% i 77,8% przypadków, przy medianie czasu wynoszącej odpowiednio 21,5 i 48 dni.

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

W badaniach klinicznych produkt leczniczy Zemcelpro doprowadzał do pełnego chimeryzmu dawcy (definiowanego jako ≥95% komórek pochodzących od dawcy) w komórkach mieloidalnych u wszystkich pacjentów już w 0,5 miesiąca po przeszczepieniu. Jedynie pacjenci w trakcie nawrotu choroby wykazywali chimeryzm dawcy <95% w późniejszych punktach czasowych. Ze względu na dłuższy czas potrzebny do rekonstytucji limfocytów T po przeszczepieniu pełny chimeryzm dawcy w podgrupie limfocytów T uzyskiwano nieco później: u 63% i 88% pacjentów pełny chimeryzm dawcy w populacji limfocytów T uzyskano odpowiednio po 0,5 miesiąca i 1 miesiącu od przeszczepienia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przyjęcie się przeszczepu komórek CD34+ namnożonych w obecności UM171 po przeszczepieniu pierwotnym lub wtórnym i rekonstytucji hematologicznej trwającej do 28 tygodni u myszy NSG z upośledzoną odpornością, które otrzymały do 5 000 000 komórek (co odpowiada maksymalnie 2,5×108 komórek/kg u ludzi, a więc przekracza dawki stosowane u ludzi) nie powodowało niepożądanych działań toksycznych.

Nie przeprowadzono badań toksyczności dawek wielokrotnych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego.

W analizach cytogenetycznych in vitro namnożonych komórek CD34+ w namnożonych komórkach nie wykazano żadnych nieprawidłowych zmian chromosomalnych.

Ze względu na charakter produktu nie prowadzono badań nieklinicznych dotyczących płodności, rozrodczości ani rozwoju.

6.1 Substancje pomocnicze

Dimetylosulfotlenek Roztwór albuminy ludzkiej Magnezu chlorek (E511) Potasu chlorek (E508) Octan sodu (E262) Sodu chlorek Glukonian sodu (E576)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego Zemcelpro nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

Postać kriokonserwowana: 1 rok.

Po rozmrożeniu: 1 godzina w temperaturze 15°C–30°C. Nie zamrażać ponownie raz rozmrożonego produktu leczniczego.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy Zemcelpro musi być przechowywany i transportowany w fazie par ciekłego azotu (≤-150°C) i musi pozostawać zamrożony, aż pacjent nie będzie gotowy do leczenia, aby zapewnić żywotność podawanych komórek.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

podawania lub implantacji

Produkt leczniczy Zemcelpro jest pakowany w worek infuzyjny z poli(etylenu-co-octanu winylu) (ang. ethylene vinyl acetate, EVA) (50 ml) z dwoma portami, który zawiera 20 ml dyspersji komórek.

Każdy worek infuzyjny umieszczony jest w opakowaniu zewnętrznym. Warstwa opakowania zewnętrznego jest wykonana z kopolimeru EVO i podwójnie uszczelniona. Każdy worek infuzyjny w uszczelnionym opakowaniu zewnętrznym znajduje się w metalowej kasecie. Kasety umieszcza się następnie w oznakowanym opakowaniu typu modpak w standardowym kontrolowanym kriopojemniku.

Jedna indywidualna dawka terapeutyczna składa się z maksymalnie ośmiu (8) worków infuzyjnych o pojemności po 20 ml, maksymalnie czterech (4) worków z dorocubicel i czterech (4) worków z nienamnożonymi komórkami CD34-.

Do produktu leczniczego Zemcelpro dołączona jest kriofiolka zawierająca próbkę pierwotnej jednostki krwi pępowinowej na potrzeby monitorowania chimeryzmu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt leczniczy Zemcelpro należy transportować w obrębie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach.

Produkt leczniczy Zemcelpro należy transportować w pojemniku utrzymującym temperaturę poniżej - 150oC, a wszelkie manipulowanie produktem powinno się odbywać w odpowiednich rękawicach i fartuchach ochronnych.

Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Pracownicy opieki zdrowotnej przygotowujący produkt Zemcelpro muszą więc stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice, odzież ochronną i okulary ochronne) w celu uniknięcia potencjalnej transmisji chorób zakaźnych.

Przygotowanie przed podaniem

Produkt leczniczy Zemcelpro składa się z dwóch (2) allogenicznych komponentów komórek krwiotwórczych:

• dorocubicel (namnożone komórki CD34+),
• nienamnożonych komórek CD34-.

Potwierdzenia liczby worków z dorocubicel (1 do 4 worków) i liczby worków z nienamnożonymi komórkami CD34- (zawsze 4 worki) przeznaczonych do wlewu należy dokonać na podstawie certyfikatu dopuszczenia do infuzji (RfIC). RfIC dotyczy obu komponentów.

Najpierw podaje się dorocubicel, a następnie nienamnożone komórki CD34-. Zaleca się, aby nienamnożone komórki CD34- były podawane w tym samym dniu co dorocubicel, a nie później niż w następnym dniu.

Moment rozmrożenia i podania produktu leczniczego Zemcelpro należy skoordynować w następujący sposób: potwierdzić gotowość pacjenta do otrzymania wlewu z wyprzedzeniem i dostosować czas rozpoczęcia rozmrażania produktu leczniczego Zemcelpro tak, aby był on dostępny do wlewu, gdy pacjent będzie gotowy.

Rozmrażanie

Przed rozmrożeniem produktu Zemcelpro należy potwierdzić tożsamość pacjenta i liczbę worków przeznaczonych do wlewu na podstawie certyfikatu RfIC. Rozmrozić wszystkie przepisane worki dorocubicel przed rozmrożeniem worków z nienamnożonymi komórkami CD34-. Rozmrażać po jednym (1) worku na raz. Kolejny worek rozmrozić dopiero, gdy ma się pewność, że poprzedni został bezpiecznie podany.

Rycina 1. Kaseta do przechowywania produktu leczniczego Zemcelpro	Kolejność rozmrażania Njpa irwe la bo pomte
	Tożsamość komponentu komórkowego Dorocubicel albo nienamnożone komórki CD34J=
	Identyfikator pacjenta Identyfikator biorcy Identyfikator CBU Data urodzenia pacjenta Grupa ABO/Rh pacjenta=

• Wyjąć kasetę z kriopojemnika. Potwierdzić i) tożsamość pacjenta oraz jego dane identyfikacyjne na kasecie oraz ii) tożsamość komponentu komórkowego (dorocubicel czy nienamnożone komórki CD34-) (ryc. 1).
• Po weryfikacji kasety natychmiast wyjąć z niej worek infuzyjny. Potwierdzić i) tożsamość pacjenta oraz jego dane identyfikacyjne na worku infuzyjnym oraz ii) tożsamość komponentu komórkowego (dorocubicel czy nienamnożone komórki CD34-) (ryc. 2).
• Przed rozmrożeniem dokonać oględzin worków infuzyjnych pod kątem ewentualnych uszkodzeń lub pęknięć. Jeśli worek jest uszkodzony, nie należy podawać jego zawartości.
• Worek infuzyjny w szczelnie zamkniętym opakowaniu zewnętrznym natychmiast umieścić w łaźni wodnej o temperaturze 37°C. Po osiągnięciu półpłynnej konsystencji rozpocząć delikatne ugniatanie worka aż do całkowitego zniknięcia kryształków lodu. Całkowity czas rozmrażania jednego worka wynosi około 2–5 minut.
• Wyjąć worek wraz z opakowaniem zewnętrznym z łaźni wodnej. Po rozmrożeniu worka infuzyjnego jego zawartość należy podać jak najszybciej. Wykazano, że produkt leczniczy Zemcelpro jest stabilny w zakresie temperatur 15°C–30°C przez maksymalnie 1 godzinę. Nie rozcieńczać, nie przemywać ani nie pobierać próbek produktu leczniczego Zemcelpro przed podaniem wlewu.
• Jeśli produkt nie jest przygotowywany bezpośrednio przy łóżku pacjenta, należy go transportować do łóżka w temperaturze pokojowej w zamkniętym pudełku/torbie, aby chronić produkt podczas transportu.

Nie należy podawać produktu leczniczego Zemcelpro, jeśli worek infuzyjny jest uszkodzony, nieszczelny lub z innego powodu nie nadaje się do użycia.

Podawanie

Jako pojedynczą dawkę produktu leczniczego Zemcelpro należy podać we wlewie przepisaną liczbę worków z dorocubicel (1–4 worków) i nienamnożonymi komórkami CD34- (zawsze 4 worki). Całkowitą liczbę przeznaczonych do podania worków infuzyjnych należy potwierdzić na podstawie informacji o produkcie swoistych dla danego pacjenta zawartych w RfIC.

Najpierw podaje się dorocubicel, a następnie nienamnożone komórki CD34-. Zaleca się, aby nienamnożone komórki CD34- były podawane w tym samym dniu co dorocubicel, a nie później niż w następnym dniu.

Jeśli nie podano dorocubicel, nie wolno podawać nienamnożonych komórek CD34-, aby uniknąć niekorzystnej reakcji immunologicznej.

W razie reakcji na wlew zaleca się w razie potrzeby przerwanie wlewu i włączenie leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4).

Nie rozcieńczać, nie przemywać ani nie pobierać próbek produktu leczniczego Zemcelpro przed wykonaniem wlewu.

Wyłącznie do podawania dożylnego. Do podawania wlewu produktu leczniczego Zemcelpro zaleca się cewnik centralny.

Rycina 2. Worek infuzyjny z produktem leczniczym Zemcelpro Kolejność podania Njpa irwe la bo pomte
	Tożsamość komponentu komórkowego Dorocubicel albo nienamnożonych komórek CD34JK=
	Identyfikator pacjenta Identyfikator biorcy Identyfikator CBU Data urodzenia pacjenta Grupa ABO/Rh pacjenta=

• Przygotować materiał do wlewu. Należy stosować bezlateksową linię infuzyjną ze standardowym filtrem infuzyjnym (170–260 µm). NIE należy stosować filtra antyleukocytarnego.
• Potwierdzić i) tożsamość pacjenta oraz jego dane identyfikacyjne na worku oraz ii) tożsamość komponentu komórkowego (dorocubicel czy nienamnożone komórki CD34-) (ryc. 2).
• Zdjąć zewnętrzne opakowanie i dokonać oględzin zawartości rozmrożonego worka infuzyjnego

pod kątem widocznych agregatów komórkowych. Jeśli widoczne są agregaty komórkowe, delikatnie wymieszać zawartość worka; małe agregaty materiału komórkowego powinny ulec dyspersji w wyniku delikatnego mieszania ręcznego. Pozostałe agregaty skutecznie usuwa filtracja przed infuzją.

• Rozmrożoną i sprawdzoną zawartość worka należy niezwłocznie podać we wlewie grawitacyjnym z prędkością ok. 10 do 20 ml na minutę. Produkt leczniczy Zemcelpro jest stabilny w temperaturze 15°C–30°C przez maksymalnie 1 godzinę po zakończeniu rozmrażania.
• Przed wlewem napełnić linię infuzyjną roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
• Podać całą zawartość worka infuzyjnego (20 ml na worek).
• Dwukrotnie przepłukać worek infuzyjny za pomocą 10 ml do 30 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) metodą napełniania wstecznego (ang. back priming), aby wszystkie komórki na pewno dostały się do organizmu pacjenta.
• Procedurę wlewu należy powtórzyć z pozostałymi workami. Kolejny worek podać dopiero, gdy ma się pewność, że poprzedni został bezpiecznie podany.

Nie należy podawać produktu leczniczego Zemcelpro, jeśli worek infuzyjny jest uszkodzony, nieszczelny lub z innego powodu nie nadaje się do użycia.

Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia

W razie przypadkowego kontaktu z produktem należy postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z materiałami pochodzącymi od człowieka. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły być w kontakcie z produktem leczniczym Zemcelpro, należy odkazić za pomocą odpowiedniego środka do dezynfekcji.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały, które miały kontakt z produktem Zemcelpro (odpady płynne i stałe) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne zgodnie z miejscowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego.

7. Podmiot odpowiedzialny

Cordex Biologics International Limited 5th Floor, Block E, Iveagh Court Harcourt Road, Dublin, Irlandia Tel.: 353 1 960 2797 e-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1960/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 sierpnia 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Data zatwierdzenia lub częściowej zmiany tekstu charakterystyki produktu leczniczego:

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu