Zeposia

Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,23 mg ozanimodu.

Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,46 mg ozanimodu.

Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,92 mg ozanimodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda

Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde

Jasnoszara, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.23 mg” na korpusie.

Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde

Kapsułka twarda z jasnoszarym, nieprzejrzystym korpusem i pomarańczowym, nieprzejrzystym wieczkiem, o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.46 mg” na korpusie.

Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde

Pomarańczowa, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.92 mg” na korpusie.

Stwardnienie rozsiane

Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Dawkowanie

Konieczne jest zastosowanie schematu wstępnego zwiększania dawki ozanimodu od dnia 1. do dnia 7., który zaprezentowano poniżej w Tabeli 1. Po 7-dniowym zwiększaniu dawki, zalecana dawka to 0,92 mg ozanimodu raz na dobę, począwszy od dnia 8.

Tabela 1.: Schemat zwiększania dawki Dni 1.–4. 0,23 mg raz na dobę Dni 5.–7. 0,46 mg raz na dobę Dzień 8. i później 0,92 mg raz na dobę Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia Ten sam schemat zwiększania dawki opisany w Tabeli 1. zalecany jest w razie przerwania leczenia na:

• 1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 14 dni leczenia;
• więcej niż 7 kolejnych dni od dnia 15. do dnia 28. leczenia;
• więcej niż 14 kolejnych dni po dniu 28. leczenia. nJSeazścslztięelpgenócąlznedenaigwerkupępr,zyejaprkwacapjnleaonntnoóawwcaznaos. krótszy niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować, podając

Dorośli w wieku powyżej 55 lat i pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku > 55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz pacjentów w wieku ≥65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w wieku powyżej 55 lat i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku powyżej 65 lat, z powodu ograniczonej liczby danych i możliwego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 5.2).

Nie oceniano stosowania ozanimodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie wolno leczyć ozanimodem (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeposia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Stan obniżonej odporności predysponujący do układowych zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association (NYHA).
• Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu II, blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego obecnie lub w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca.
• Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, takie jak zapalenie wątroby i gruźlica (patrz punkt 4.4).
• Aktywne nowotwory złośliwe.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).
• W okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia ozanimodem Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) w celu rozpoznania ewentualnych istniejących już nieprawidłowości dotyczących serca. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki (patrz poniżej).

Rozpoczęcie leczenia ozanimodem może powodować przemijające zmniejszenie częstości akcji serca (patrz punkty 4.8 i 5.1), dlatego należy stosować schemat wstępnego zwiększania dawki do dawki podtrzymującej (0,92 mg) w dniu 8. (patrz punkt 4.2).

Po podaniu dawki początkowej ozanimodu wynoszącej 0,23 mg częstość akcji serca zaczęła się zmniejszać w 4. godzinie, przy czym największe średnie zmniejszenie wystąpiło w 5. godzinie i w 6. godzinie powróciło do poziomu zbliżonego do wartości wyjściowej. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę. W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.

Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (np. diltiazem i werapamil) ze względu na możliwe działanie addycyjne zmniejszające częstość akcji serca. Leczenie lekami beta adrenolitycznymi i blokerami kanału wapniowego można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ozanimodu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania ozanimodu u pacjentów przyjmujących lek beta-adrenolityczny w skojarzeniu z blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca Z powodu ryzyka przemijającego zmniejszenia częstości akcji serca w wyniku rozpoczęcia leczenia ozanimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki wdrożenie 6-godzinnego monitorowania w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych objawowej bradykardii u pacjentów ze spoczynkową częstością akcji serca < 55 uderzeń na minutę, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia [typ Mobitz I] lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego, lub niewydolnością serca (patrz punkt 4.3).

Przez ten 6-godzinny okres należy wykonywać co godzinę pomiar pulsu i ciśnienia tętniczego krwi. Zaleca się też, aby na początku i na zakończenie tego 6-godzinnego okresu wykonać badanie EKG. Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania, jeśli w 6. godzinie po podaniu pierwszej dawki leku:

• częstość akcji serca wynosi poniżej 45 uderzeń na minutę;
• częstość akcji serca osiąga najmniejszą wartość po podaniu dawki, co sugeruje, że maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca mogło jeszcze nie wystąpić;
• w EKG wykonanym po 6 godzinach od podania dawki wykazano nowy epizod bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub wyższego stopnia;
• odstęp QTc wynosi ≥500 ms.

W tych przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację do czasu ustąpienia objawów/zmian. Jeśli konieczne jest leczenie, monitorowanie należy kontynuować przez całą noc, a okres 6-godzinnego monitorowania należy powtórzyć po podaniu drugiej dawki ozanimodu.

Aby zdecydować, czy można bezpiecznie rozpocząć stosowanie ozanimodu, oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem w następujących grupach pacjentów:

• pacjenci z zatrzymaniem akcji serca, chorobą naczyń mózgowych, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim nieleczonym bezdechem sennym w wywiadzie, nawracającymi omdleniami lub objawową bradykardią w wywiadzie;
• pacjenci z istniejącym już wcześniej znacznie wydłużonym odstępem QT (QTc powyżej 500 ms) lub innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz pacjenci przyjmujący produkty lecznicze inne niż leki beta-adrenolityczne i blokery kanału wapniowego, które mogą nasilać bradykardię;
• pacjenci stosujący przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią – nie badano u nich stosowania ozanimodu.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych ozanimodem zgłaszano zwiększoną aktywność aminotransferaz, gamma glutamylotransferazy (GGT) i zwiększone stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.8).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów leczonych ozanimodem stwierdzano występowanie klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej, wystąpiły już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki. Ciężkie uszkodzenie wątroby może skutkować koniecznością przeszczepienia wątroby (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Gdy brak objawów klinicznych aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, zaleca się częstsze monitorowanie, w tym stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP). W przypadku potwierdzenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 5-krotnie powyżej GGN lub co najmniej 3-krotnie powyżej GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy ponad 2-krotnie powyżej GGN, leczenie ozanimodem należy przerwać i wznowić dopiero po normalizacji wartości aminotransferaz wątrobowych (w tym również w przypadku wykrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby).

U pacjentów, u których wystąpią objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby przerwać stosowanie ozanimodu. Wznowienie leczenia będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz po rozważeniu korzyści dla pacjenta wynikających z ponownego rozpoczęcia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci z istniejącą już wcześniej chorobą wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania ozanimodu (patrz punkt 4.2).

Nie przeprowadzano badań nad ozanimodem u pacjentów z ciężkim, istniejącym już wcześniej uszkodzeniem wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) i nie wolno go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).

Działanie immunosupresyjne

Ozanimod ma działanie immunosupresyjne, co zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym nowotworów złośliwych skóry. Lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W razie podejrzenia takiego ryzyka należy rozważyć przerwanie leczenia na podstawie oceny lekarza każdego indywidualnego przypadku (patrz punkt 4.3).

Zakażenia

Ozanimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do około 45% wartości wyjściowych w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ozanimod może zwiększać podatność na zakażenia (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) wyniki badania pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenia liczby limfocytów.

Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów < 0,2 × 109/l należy przerwać leczenie ozanimodem do czasu, gdy stężenie limfocytów powróci do poziomu > 0,5 × 109/l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ozanimodem.

Rozpoczęcie podawania ozanimodu u pacjentów z jakimkolwiek aktywnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia.

Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć przerwanie leczenia ozanimodem.

Ponieważ po przerwaniu leczenia eliminacja ozanimodu może potrwać do 3 miesięcy, należy przez cały ten okres kontynuować monitorowanie zakażeń.

Wcześniejsze i jednoczesne leczenie lekami przeciwnowotworowymi, niekortykosteroidowymi lekami immunosupresyjnymi lub lekami immunomodulującymi

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w grupie pacjentów, którzy otrzymywali ozanimod, nie planowano jednoczesnego podawania leków przeciwnowotworowych, niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych (np. azatiopryny i 6-merkaptopuryny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) ani leków immunomodulujących stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ozanimodu z którymkolwiek z tych leków zwiększa ryzyko immunosupresji i należy tego unikać.

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dopuszczano jednoczesne stosowanie kortykosteroidów i nie wydaje się, by wpływało to na bezpieczeństwo lub skuteczność stosowania ozanimodu, jednak długoterminowe dane dotyczące jednoczesnego stosowania ozanimodu i kortykosteroidów są nadal ograniczone. W przypadku zmiany leczenia z immunosupresyjnych produktów leczniczych na ozanimod należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Na ogół stosowanie ozanimodu można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu lub glatirameru.

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. PML zgłaszano u pacjentów leczonych ozanimodem (patrz punkt 4.8). Zakażenie JCV prowadzące do PML było związane z pewnymi czynnikami ryzyka (np. terapia wielolekowa immunosupresantami, pacjenci z ciężkim niedoborem odporności). Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości.

Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań MRI, które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześnie, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ozanimodem do czasu wykluczenia PML. W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ozanimodem.

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych modulatorami receptorów S1P, u których rozwinęła się PML i u których następnie przerwano leczenie, zgłaszano zespół zapalny rekonstrukcji immunologicznej (ang. immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS objawia się klinicznym pogorszeniem stanu pacjenta, które może być gwałtowne, może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych lub śmierci i często wiąże się z charakterystycznymi zmianami w obrazie MRI. Czas do wystąpienia IRIS u pacjentów z PML wynosił zwykle od tygodni do miesięcy po przerwaniu leczenia modulatorem receptora S1P. Należy monitorować rozwój IRIS i podjąć odpowiednie leczenie związanego z nim stanu zapalnego.

Szczepienia

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepionek u pacjentów przyjmujących ozanimod nie są dostępne. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia ozanimodem.

Jeśli wymagana jest immunizacja żywą atenuowaną szczepionką, należy ją podać co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem. Szczepienie przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV) u pacjentów bez udokumentowanej odporności na VZV zaleca się przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem.

Nowotwory skóry

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym połowa przypadków nowotworów zgłoszonych w związku ze stosowaniem ozanimodu w kontrolowanych badaniach fazy III obejmowała nowotwory złośliwe skóry inne niż czerniak, przy czym najczęstszym nowotworem skóry był rak podstawnokomórkowy. Zgłaszano go z podobną częstością w połączonych grupach otrzymujących leczenie ozanimodem (0,2%; 3 pacjentów) i interferonem ß-1a (0,1%; 1 pacjent).

W grupie pacjentów leczonych ozanimodem w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u jednego pacjenta (0,2%) stwierdzono raka kolczystokomórkowego skóry w okresie indukcji oraz u jednego pacjenta (0,4%) raka podstawnokomórkowego w okresie podtrzymującym. U pacjentów, którzy otrzymywali placebo, nie odnotowano żadnych przypadków.

Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry, należy przestrzec pacjentów leczonych ozanimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

Obrzęk plamki żółtej

Obserwowano obrzęk plamki żółtej z objawami ocznymi lub bez tych objawów u pacjentów otrzymujących ozanimod (patrz punkt 4.8), u których występowały już wcześniej czynniki ryzyka lub choroby współistniejące.

U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka lub z cukrzycą, bądź wcześniejszą/ współistniejącą chorobą siatkówki występuje zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia ozanimodem pacjenci z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej oka lub chorobą siatkówki w wywiadzie zostali zbadani okulistycznie, a podczas otrzymywania terapii byli poddawani badaniom kontrolnym.

Pacjentów z objawami ocznymi obrzęku plamki żółtej należy zbadać i w razie potwierdzenia rozpoznania przerwać leczenie ozanimodem. Decyzję o wznowieniu leczenia ozanimodem po ustąpieniu obrzęku należy podjąć po uwzględnieniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

PRES charakteryzuje się nagłym wystąpieniem silnego bólu głowy, splątania, napadów drgawek i utraty wzroku. Objawy PRES są zazwyczaj przemijające, ale mogą rozwinąć się w udar niedokrwienny lub krwotok mózgowy. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących ozanimodu zgłoszono jeden przypadek zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii u pacjenta z zespołem Guillaina-Barrégo. W razie podejrzenia PRES należy przerwać leczenie ozanimodem.

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego nadciśnienie tętnicze było zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ozanimodem, niż u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych domięśniowo (i.m.) interferonem β-1a lub u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych placebo, oraz pacjentów otrzymujących jednoczesne ozanimod i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny lub inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia ozanimodem należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi.

Działanie na układ oddechowy

Ozanimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase, MAO) lub induktora CYP2C8 (ryfampicyna) z ozanimodem (patrzy punkt 4.5).

Kobiety w wieku rozrodczym

Z powodu ryzyka dla płodu ozanimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego przerwaniu (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego).

Nawrót aktywności stwardnienia rozsianego po przerwaniu leczenia ozanimodem

Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. W długoterminowym badaniu przedłużonym dotyczącym ozanimodu, po trwałym przerwaniu leczenia ozanimodem nawroty kliniczne odnotowano u 3,3% pacjentów, przy czym u żadnego z nich nie wystąpiło ciężkie zaostrzenie choroby lub znaczny wzrost niepełnosprawności. Pacjentów należy obserwować pod kątem nawrotu aktywności choroby po przerwaniu leczenia ozanimodem i w razie konieczności włączyć odpowiednie leczenie.

Po zaprzestaniu leczenia ozanimodem w przypadku wystąpienia PML zaleca się monitorowanie pacjentów w kierunku rozwoju zespołu zapalngo rekonstrukcji immunologicznej (PML-IRIS) (patrz powyżej „Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa”).

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Zawartość potasu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od potasu”.

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub niekortykosteroidowe terapie immunosupresyjne

Nie należy stosować leków przeciwnowotworowych, leków immunomodulujących ani niekortykosteroidowych terapii immunosupresyjnych ze względu na ryzyko wystąpienia addytywnego działania na układ odpornościowy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Szczepienie

W trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu szczepionki mogą być mniej skuteczne. Zastosowanie żywych atenuowanych szczepionek może nieść za sobą ryzyko zakażeń, i dlatego należy unikać takich szczepień w trakcie leczenia ozanimodem i do 3 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

Wpływ inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) na ozanimod

Nie badano możliwości interakcji klinicznych z inhibitorami MAO. Niemniej jednoczesne podawanie z inhibitorami monoaminooksydazy B (MAO-B) może zmniejszać ekspozycję na główne aktywne metabolity i prowadzić do słabszej odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego podawania inhibitorów MAO (np. selegiliny, fenelzyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4).

Wpływ induktorów CYP2C8 na ozanimod

Jednoczesne podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A i P-gp oraz umiarkowanie silny induktor CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,92 mg ozanimodu zmniejszało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 60% poprzez indukcję CYP2C8, co może skutkować zmniejszoną odpowiedzią kliniczną. Nie zaleca się jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny) z ozanimodem (patrz punkt 4.4).

Wpływ ozanimodu na produkty lecznicze zmniejszające częstość akcji serca lub spowalniające przewodnictwo przedsionkowo-komorowe (np. leki beta-adrenolityczne lub blokery kanału wapniowego)

U zdrowych osób leczenie pojedynczą dawką ozanimodu wynoszącą 0,23 mg wraz z długo działającym propranololem w stanie stacjonarnym w dawce 80 mg raz na dobę lub diltiazemem w dawce 240 mg raz na dobę nie prowadziło do dodatkowych istotnych klinicznie zmian częstości akcji serca i odstępu PR w porównaniu z leczeniem samym propranololem lub samym diltiazemem. Należy zachować ostrożność, gdy terapię ozanimodem rozpoczyna się u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem beta-adrenolitycznym lub blokerem kanału wapniowego (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań ozanimodu z udziałem pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu bradykardii ani przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze (które były związane z przypadkami torsade de pointes u pacjentów z bradykardią).

Wpływ inhibitorów CYP2C8 na ozanimod

Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (silnego inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym i pojedynczej dawki 0,46 mg ozanimodu zwiększało ekspozycję (AUC) na główne aktywne metabolity o około 47% do 69%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ozanimodu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem, klopidogrelem).

Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP) na ozanimod

Jednoczesne podawanie ozanimodu z cyklosporyną, silnym inhibitorem BCRP, nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod ani na jego główne aktywne metabolity (CC112273 i CC1084037).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego oraz powtarzać go w stosownych odstępach czasu. Należy udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia ozanimodem oraz przez 3 miesiące po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Szczegółowe działania przedstawiono także na Liście kontrolnej dla osób należących do fachowego personelu medycznego. Działania te należy podjąć przed przepisaniem ozanimodu pacjentce i kontynuować je w czasie leczenia.

W przypadku przerwania leczenia ozanimodem ze względu na planowanie ciąży należy rozważyć możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ozanimodu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym utraty płodów i wady rozwojowe płodu, w szczególności wady rozwojowe naczyń krwionośnych, uogólniony obrzęk (puchlinę) oraz nieprawidłowe umiejscowienie jąder i kręgów (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że sfingozyno-1–fosforan bierze udział w tworzeniu się naczyń w okresie embriogenezy (patrz punkt 5.3).

W konsekwencji, produkt leczniczy Zeposia jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Stosowanie produktu leczniczego Zeposia należy przerwać na 3 miesiące przed planowaniem ciąży (patrz punkt 4.4). Jeśli w trakcie leczenia kobieta zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Zeposia. Należy udzielić jej informacji dotyczących ryzyka wystąpienia szkodliwego działania na płód związanego z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne.

Karmienie piersią

Ozanimod/metabolity w czasie laktacji przenikają do mleka leczonych zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych ozanimodu/metabolitów u karmionych piersią niemowląt kobiety otrzymujące ozanimod nie powinny karmić piersią.

Płodność

Dane dotyczące płodności u ludzi nie są dostępne. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Zeposia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zapalenie nosogardzieli (12,3%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (5%) i zwiększenie stężenia gamma glutamylotransferazy (GGT) (5,4%). Rozpoczęcie stosowania ozanimodu może skutkować przemijającą bradykardią, która zwykle ustępuje pod koniec pierwszego tygodnia. Inne ciężkie działania niepożądane obejmują: ciężkie zakażenia oportunistyczne (u pacjentów leczonych ozanimodem zgłaszano PML), obrzęk plamki żółtej (patrz punkt 4.4), nadciśnienie tętnicze i rzadkie przypadki klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia były związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (1,1%). W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych prowadzące do przerwania leczenia wystąpiło u 0,4% pacjentów. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był podobny.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ozanimodem w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w tym pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych, według klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ class, SOC) i częstości występowania dla wszystkich działań niepożądanych. W obrębie każdej klasy układów i narządów oraz grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Tabela 2.: Działania niepożądane

Klasyfikacja Układów i Narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardzieli
	Często	Zapalenie gardła
		Wirusowe zakażenie dróg oddechowych*****
		Zakażenie dróg moczowych*,*****
		Półpasiec*****
		Opryszczka pospolita*****
	Rzadko	Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Limfopenia*****
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość (w tym wysypka i pokrzywka*)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk plamki żółtej**
Zaburzenia serca	Często	Bradykardia*,*****
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze*†,*****
		Hipotonia ortostatyczna
Klasyfikacja Układów i Narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej*****
		Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy*****
		Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi*****
	Rzadko	Uszkodzenie wątroby****
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Często	Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc***,*****

*Co najmniej jedno z tych działań niepożądanych zgłoszono jako ciężkie. †Obejmuje nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi (patrz punkt 4.4). **U pacjentów z istniejącymi już wcześniej czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). ***W tym zmniejszenie parametrów w badaniach czynnościowych płuc, nieprawidłowy wynik spirometrii, zmniejszenie natężonej pojemności życiowej, zmniejszenie pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla, zmniejszenie natężonej objętości wydechowej. ****Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu ***** patrz Opis wybranych działań niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub powyżej wystąpiło u 1,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 1,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Zwiększenie aktywności wynoszące 3-krotność GGN lub powyżej wystąpiło u 5,5% pacjentów przyjmujących ozanimod i 3,1% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Mediana czasu do zwiększenia aktywności do 3-krotności GGN wynosiła 6 miesięcy. Większość (79%) pacjentów kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni. Leczenie ozanimodem przerywano, gdy potwierdzono zwiększenie aktywności powyżej 5-krotności GGN. Ogółem częstość przerywania leczenia z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych wynosiła 1,1% u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg i 0,8% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zwiększenie aktywności AlAT do 5-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo. W okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności AlAT stwierdzono u, odpowiednio, 0,9% i 0% pacjentów. W okresie indukcji zwiększenie aktywności AlAT do 3-krotności GGN lub powyżej wystąpiło u 2,6% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo; w okresie podtrzymującym zwiększenie aktywności wystąpiło u, odpowiednio, 2,3% i 0% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego większość (96%) pacjentów z aktywnością AlAT powyżej 3-krotności GGN kontynuowała leczenie ozanimodem, przy czym omawiane wartości powróciły do poziomu < 3-krotności GGN w ciągu około 2–4 tygodni.

Ogółem, w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u 0,4% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0% pacjentów otrzymujących placebo.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Bradyarytmia Po dawce początkowej ozanimodu 0,23 mg, największe średnie zmniejszenie częstości akcji serca w pozycji siedzącej/leżącej w stosunku do punktu wyjściowego wystąpiło w 5. godzinie w dniu 1. (zmniejszenie o 1,2 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego i 0,7 uderzenia na minutę w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), przy czym wartość ta powróciła do poziomu zbliżonego do wartości z punktu wyjściowego w 6. godzinie. Wraz z dalszym zwiększaniem dawki nie występowało klinicznie istotne zmniejszenie częstości akcji serca.

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, bradykardię w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.), zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ozanimodem, w porównaniu z 0% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Po dniu 1. częstość występowania bradykardii wynosiła 0,8% u pacjentów przyjmujących ozanimod w porównaniu z 0,7% u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których wystąpiła bradykardia, na ogół nie pojawiały się objawy. Nie obserwowano częstości akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę.

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego zgłaszano blok przedsionkowo komorowy pierwszego stopnia u 0,6% (5/882) pacjentów leczonych ozanimodem w porównaniu z 0,2% (2/885) leczonych domięśniowo interferonem β-1a. Spośród przypadków w grupie leczonej ozanimodem 0,2% zgłaszano w dniu 1., a 0,3% zgłaszano po dniu 1.

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, bradykardię zgłoszono w dniu rozpoczęcia leczenia (dzień 1.) u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Po 1. dobie bradykardię odnotowano u 0,2% pacjentów leczonych ozanimodem. W okresie podtrzymującym nie zgłoszono bradykardii.

Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 1–2 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg większe niż w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. Zwiększenie ciśnienia skurczowego po raz pierwszy odnotowywano po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono na stałym poziomie w trakcie dalszego leczenia. Zgłaszano zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym (nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze pierwotne i podwyższone ciśnienie tętnicze krwi) jako działania niepożądane u 4,5% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i u 2,3% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 3,7 i 2,3 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,7 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,3 i 0,6 mmHg). W okresie leczenia podtrzymującego u pacjentów leczonych ozanimodem obserwowano średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 3,6 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 5,1 i 1,5 mmHg) i rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 1,4 mmHg w porównaniu z placebo (odpowiednio: 2,2 i 0,8 mmHg).

Nadciśnienie tętnicze zgłoszono jako działanie niepożądane u 1,2% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg oraz u 0% pacjentów leczonych placebo w okresie indukcji. W okresie leczenia podtrzymującego nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,2% pacjentów w każdej z grup leczenia. Przełom nadciśnieniowy wystąpił u dwóch pacjentów otrzymujących ozanimod, u których ustąpił on bez przerywania leczenia, i u jednego pacjenta otrzymującego placebo.

Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u 3,3% pacjentów, a w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u 3% pacjentów, liczba limfocytów wynosiła mniej niż 0,2 × 109/l, przy czym wartości te na ogół ulegały zwiększeniu do ponad 0,2 × 109/l w trakcie kontynuowania leczenia ozanimodem.

Zakażenia W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania zakażeń (35%) u pacjentów przyjmujących ozanimod w dawce 0,92 mg była podobna do częstości występowania u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów przyjmujących ozanimod (1%), jak i u pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a (0,8%) była podobna.

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, ogólny wskaźnik zakażeń i wskaźnik ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem lub placebo był podobny (odpowiednio 9,9% vs 10,7% i 0,8% vs 0,4%). W okresie podtrzymującym ogólny wskaźnik zakażeń u pacjentów leczonych ozanimodem był większy niż u pacjentów otrzymujących placebo (23% vs 12%), a odsetek ciężkich zakażeń był podobny (0,9% vs 1,8%).

Ozanimod zwiększał ryzyko zakażeń wirusem opryszczki, zakażeń górnych dróg oddechowych i dróg moczowych.

Zakażenia wirusem opryszczki W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego półpasiec zgłaszano jako działanie niepożądane u 0,6% pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg i 0,2% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a.

W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego półpasiec wystąpił w okresie indukcji u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu i u 0% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W okresie leczenia podtrzymującego półpasiec wystąpił u 2,2% pacjentów, którzy otrzymywali 0,92 mg ozanimodu oraz u 0,4% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Żaden z przypadków nie miał charakteru ciężkiego ani rozsianego.

Układ oddechowy Podczas leczenia ozanimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i natężonej pojemności życiowej (FVC). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego w 3. i 12. miesiącu leczenia mediana zmiany FEV1 (FVC) w stosunku do punktu wyjściowego w grupie otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg wynosiła odpowiednio -0,07 l i -0,1 l (-0,05 l i -0,065 l), przy czym mniejsze zmiany w stosunku do punktu wyjściowego występowały w grupie pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon ß-1a (FEV1: -0,01 l i -0,04 l, FVC: 0,00 l i -0,02 l).

Podobnie jak w badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego, w badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w okresie indukcji, zaobserwowano niewielkie średnie zmniejszenie wartości wyników badań czynnościowych płuc(FEV1 i FVC) po podaniu ozanimodu w porównaniu do placebo W przypadku długotrwałego leczenia ozanimodem, w okresie podtrzymującym, nie zaobserwowano dalszego zmniejszania się parametrów, a niewielkie zmiany w badaniach czynnościowych płuc były przemijające u pacjentów ponownie zrandomizowanych do grupy placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Pacjentów, którzy przedawkowali ozanimod, należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii; obserwacja ta może obejmować całonocne monitorowanie. Wymagany jest regularny pomiar częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego krwi oraz należy wykonać badania EKG (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane ozanimodem można odwrócić, podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, modulatory receptorów sfingozyno-1-fosforanu (S1P), kod ATC: L04AE02

Mechanizm działania

Ozanimod jest silnie działającym modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1 (ang. sphingosine 1-phosphate, S1P), który z wysokim powinowactwem wiąże się z receptorami 1 i 5 fosforanu sfingozyny 1. Ozanimod wykazuje minimalne działanie lub nie wykazuje żadnego działania na S1P2, S1P 3, ani S1P4. W warunkach in vitro ozanimod i jego główne aktywne metabolity wykazywały podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P 1 i S1P5.. Mechanizm, poprzez który ozanimod wywiera działanie lecznicze u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, nie jest znany, ale może wiązać się z hamowaniem migracji limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do jelita.

Wywołane przez ozanimod zmniejszenie liczby limfocytów w krążeniu obwodowym w zróżnicowanym stopniu dotyczy różnych subpopulacji leukocytów, z większą redukcją liczby komórek zaangażowanych w adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Ozanimod ma minimalny wpływ na komórki zaangażowane we wrodzoną odpowiedź immunologiczną, przyczyniające się do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego.

U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych metabolitów (patrz punkt 5.2). U ludzi około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie stanowi ozanimod (6%) oraz dwa główne metabolity CC112273 (73%) i CC1084037 (15%) (patrz punkt 5.2).

Działanie farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej W badaniach klinicznych kontrolowanych substancją czynną dotyczących stwardnienia rozsianego i badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu 3 miesięcy do około 45% w stosunku do wartości wyjściowej (przybliżona średnia liczba limfocytów we krwi 0,8 × 109/l) i utrzymywała się na stabilnym poziomie w trakcie leczenia ozanimodem. Po przerwaniu stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg mediana czasu do powrotu liczby limfocytów we krwi obwodowej do wartości z prawidłowego zakresu wynosiła około 30 dni, przy czym u około 80% do 90% pacjentów powróciła do wartości prawidłowych w ciągu 3 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Zmniejszenie ilości kalprotektyny w kale (ang. faecal calprotectin, FCP) U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczenie ozanimodem prowadziło do zmniejszenia wartości markera stanu zapalnego, kalprotektyny w kale w okresie indukcji, co następnie utrzymywało się przez cały okres podtrzymujący.

Częstość akcji i rytm serca Ozanimod może powodować przejściowe zmniejszenie częstości akcji serca w momencie rozpoczęcia podawania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Mechanizm tego ujemnego efektu chronotropowego jest związany z aktywacją wewnętrznie rektyfikowanych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (ang. G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) na drodze stymulacji receptorów S1P1 przez ozanimod i jego aktywne metabolity, co prowadzi do hiperpolaryzacji i zmniejszonej pobudliwości komórek, przy czym maksymalne działanie na częstość akcji serca obserwuje się w ciągu 5 godzin po podaniu dawki. Ze względu na funkcjonalny antagonizm względem receptorów S1P 1 schemat zwiększania dawki ozanimodu z 0,23 mg do 0,46 mg, a następnie do 0,92 mg prowadzi do sukcesywnej desensytyzacji kanałów GIRK, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Po okresie zwiększania dawki, w trakcie dalszego podawania ozanimodu, częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowych.

Możliwość wydłużenia odstępu QT W przekrojowym, randomizowanym, kontrolowanym pozytywnie i kontrolowanym placebo badaniu klinicznym służącym analizie QT z zastosowaniem 14-dniowego schematu zwiększania dawki obejmującego podawanie 0,23 mg na dobę przez 4 dni, 0,46 mg na dobę przez 3 dni, 0,92 mg na dobę przez 3 dni oraz 1,84 mg na dobę przez 4 dni u zdrowych ochotników nie ujawniono dowodów na wydłużenie odcinka QTc, jak wykazano za pomocą górnej granicy jednostronnego 95-proc. przedziału ufności (ang. confidence interval, CI) wynoszącej poniżej 10 ms. Analiza QTc/ stężenie dla ozanimodu i głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037, z zastosowaniem danych z innego badania fazy I, wykazała górną granicę 95% przedziału ufności dla modelowego QTc (skorygowanego względem placebo i punktu wyjściowego) poniżej 10 ms przy maksymalnym stężeniu uzyskanym dla dawek ozanimodu ≥ 0,92 mg raz na dobę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Stwardnienie rozsiane Ozanimod był oceniany w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej i podwójnie pozorowanej próby, w grupach równoległych, kontrolowanych substancją czynną o podobnym schemacie badania i punktach końcowych, u pacjentów z rzutowo remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Badanie 1 – SUNBEAM było 1-rocznym badaniem, w którym pacjenci kontynuowali przypisane leczenie po upłynięciu 12. miesiąca do czasu, gdy ostatni włączony pacjent ukończył badanie. Badanie 2 – RADIANCE było badaniem 2-letnim.

Dawka ozanimodu wynosiła 0,92 mg i 0,46 mg i była podawana doustnie raz na dobę, przy czym dawkę początkową 0,23 mg podawano w dniach 1.–4., następnie zwiększano ją do 0,46 mg w dniach 5.–7., po czym podawano przypisaną dawkę w dniu 8. i w kolejnych dniach. Dawka interferonu β-1a, tj. czynnej substancji porównawczej, wynosiła 30 μg i była podawana domięśniowo raz na tydzień.

Do obydwu badań włączono pacjentów z aktywną chorobą, definiowaną jako wystąpienie co najmniej jednego rzutu w poprzednim roku lub jednego rzutu w ciągu ostatnich dwóch lat z potwierdzeniem co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu po podaniu gadolinu, którzy w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) uzyskali wynik od 0 do 5 punktów.

Ocenę neurologiczną przeprowadzano w punkcie wyjściowym, co 3 miesiące oraz w momencie podejrzenia rzutu choroby. Badanie MRI przeprowadzano w punkcie wyjściowym (Badanie 1 i 2), po 6 miesiącach (SUNBEAM), po roku (Badanie 1 i 2) i po 2 latach (RADIANCE).

Pierwszorzędowym punktem końcowym obydwu badań SUNBEAM i RADIANCE był roczny wskaźnik rzutów (ang. annualised relapse rate, ARR) w okresie leczenia (minimum 12 miesięcy) w przypadku badania SUNBEAM i 24 miesiące w przypadku badania RADIANCE. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: 1) liczbę nowych lub powiększających się hiperintensywnych zmian w badaniu MRI w obrazach T2-zależnych w 12. i 24. miesiącu; 2) liczbę zmian w badaniu MRI ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych w 12. i 24. miesiącu oraz 3) czas do potwierdzenia progresji niesprawności zdefiniowanej jako co najmniej 1-punktowy wzrost punktacji w stosunku do punktu wyjściowego w skali EDSS utrzymujący się przez 12 tygodni. Potwierdzoną progresję niesprawności oceniano prospektywnie w analizie zbiorczej Badania 1 i Badania 2.

W badaniu SUNBEAM 1346 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 447), ozanimod 0,46 mg (n = 451) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 448); badanie ukończyło 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 94% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 92% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. W badaniu RADIANCE 1313 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej ozanimod 0,92 mg (n = 433), ozanimod 0,46 mg (n = 439) lub domięśniowo interferon β-1a (n = 441); badanie ukończyło 90% pacjentów leczonych ozanimodem 0,92 mg, 85% pacjentów leczonych ozanimodem 0,46 mg oraz 85% pacjentów leczonych podawanym domięśniowo interferonem β-1a. Średnia wieku pacjentów włączonych do tych 2 badań wynosiła 35,5 roku (zakres 18–55), 67% z nich było płci żeńskiej, średni czas od wystąpienia objawów stwardnienia rozsianego wynosił 6,7 roku. Mediana wyniku w skali EDSS w punkcie wyjściowym wynosiła 2,5; około jedna trzecia pacjentów była leczona lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT), głównie interferonem lub octanem glatirameru. W punkcie wyjściowym średnia liczba rzutów w poprzednim roku wynosiła 1,3, a u 45% pacjentów występowała jedna lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych (średnia 1,7).

Wyniki badań SUNBEAM i RADIANCE przedstawiono w Tabeli 3. Skuteczność wykazano dla 0,92 mg ozanimodu z zależnością „dawka-efekt” zaobserwowaną dla punktów końcowych badania przedstawionych w Tabeli 3. W przypadku dawki 0,46 mg skuteczność wykazano z mniejszą pewnością, gdyż nie stwierdzono istotnego wpływu tej dawki w pierwszorzędowym punkcie końcowym badania RADIANCE wobec preferowanej strategii ujemnego modelu dwumianowego.

Tabela 3.: Kluczowe punkty końcowe kliniczne i dotyczące MRI u pacjentów z rzutowo remisyjną postacią stwardnienia rozsianego z Badania 1 – SUNBEAM i Badania 2 – RADIANCE

Punkty końcowe	SUNBEAM (≥ 1 rok)*		RADIANCE (2 lata)
	Ozanimod 0,92 mg (n = 447) %	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 448) %	Ozanimod 0,92 mg (n = 433) %	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 441) %
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Względne zmniejszenie	0,181	0,350	0,172	0,276
	48% (p < 0,0001)		38% (p < 0,0001)
Odsetek pacjentów wolnych od rzutów**	78% (p = 0,0002)1	66%	76% (p = 0,0012)1	64%
Odsetek pacjentów z 3-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2 Współczynnik ryzyka (95% CI) Odsetek pacjentów z 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności†2# Współczynnik ryzyka (95% CI)	7,6% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 7,8% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a 0,95 (0,679; 1,330) 5,8% pacjentów otrzymujących ozanimod vs 4,0% pacjentów otrzymujących domięśniowo interferon β-1a 1,413 (0,922; 2,165)
Punkty końcowe	SUNBEAM (≥ 1 rok)*		RADIANCE (2 lata)
	Ozanimod 0,92 mg (n = 447) %	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 448) %	Ozanimod 0,92 mg (n = 433) %	Podawany domięśniowo interferon β-1a w dawce 30 μg (n = 441) %
Punkty końcowe dotyczące MRI
Średnia liczba nowych lub powiększających się zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych na badanie MRI3 Względne zmniejszenie	1,465	2,836	1,835	3,183
	48% (p < 0,0001)		42% (p < 0,0001)
Średnia liczba zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych4 Względne zmniejszenie	0,160	0,433	0,176	0,373
	63% (p < 0,0001)		53% (p = 0,0006)

*Średni czas trwania wynosił 13,6 miesiąca. ** Nominalna wartość p dla punktów końcowych nie została uwzględniona w testach hierarchicznych ani skorygowana względem porównań wielokrotnych. †Progresja niesprawności zdefiniowana jako 1-punktowy wzrost punktacji w skali EDSS potwierdzony 3 miesiące lub 6 miesięcy później #W analizie post hoc 6-miesięcznej CDP (ang. confirmed cisability crogression, CDP) z uwzględnieniem danych z otwartego badania przedłużonego (Badanie 3) ustalono wartość HR (95% CI) równą 1,040 (0,730–1,482).

1 Test log-rank

2 Prospektywna zbiorcza analiza Badania 1 i 2

3 W ciągu 12 miesięcy w przypadku Badania 1 i w ciągu 24 miesięcy w przypadku Badania 2

4 Po 12 miesiącach w przypadku Badania 1 i po 24 miesiącach w przypadku Badania 2

W badaniach SUNBEAM i RADIANCE leczenie ozanimodem w dawce 0,92 mg prowadziło do zmniejszenia średniej procentowej zmiany znormalizowanej objętości mózgu w stosunku do punktu wyjściowego w porównaniu z leczeniem podawanym domięśniowo interferonem beta-1a (odpowiednio -0,41% w porównaniu z -0,61% oraz -0,71% w porównaniu z -0,94%, nominalna wartość p < 0,0001 dla obu badań).

Do badań włączano pacjentów nieotrzymujących w przeszłości DMT oraz wcześniej leczonych pacjentów z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub stwierdzonych w badaniach obrazowych. Analizy post hoc populacji pacjentów o różnych wyjściowych poziomach aktywności choroby, w tym z chorobą aktywną i wysoce aktywną, wykazały, że skuteczność ozanimodu w zakresie punktów końcowych dotyczących miar klinicznych i wyników badań obrazowych była zgodna z obserwowaną w populacji ogólnej.

Dane długoterminowe Pacjenci z remisyjno-rzutową postacią stwardnienia rozsianego, którzy ukończyli badania SUNBEAM, RADIANCE, badanie przedłużone fazy II lub badanie PK/PD fazy I, mogli zostać włączeni do otwartego badania przedłużonego (Badanie 3 – DAYBREAK) i otrzymywać ozanimod w dawce 0,92 mg raz na dobę w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ozanimodu. Łącznie w ramach badania DAYBREAK 2494 uczestników było leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg raz na dobę (736 pacjentów przestawiono z podawanego domięśniowo interferonu beta-1a w dawce 30 μg raz na tydzień, 877 pacjentów przestawiono z ozanimodu w dawce 0,46 mg raz na dobę, a 881 pacjentów kontynuowało leczenie ozanimodem w dawce 0,92 mg raz na dobę) z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą od 68 miesięcy do maksymalnie 81 miesięcy. Skorygowany roczny wskaźnik rzutów u wszystkich uczestników w okresie leczenia wynosił 0,098 (95% CI: 0,082; 0,117), a 69,1% uczestników pozostało wolnych od rzutów. U uczestników, którzy kontynuowali leczenie ozanimodem w dawce 0,92 mg do badania DAYBREAK, ARR wynosił 0,090 (95% CI: 0,073; 0,111). Łącznie u 379 uczestników (15,2%) wystąpiła 6-miesięczna potwierdzona progresja niepełnosprawności w trakcie badania.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ozanimodu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych [TRUENORTH-I (okres indukcyjny) i TRUENORTH-M (okres podtrzymujący)], z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 75 lat z umiarkowaną do ciężkiej czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg lub grupy placebo. W trakcie leczenia trwającego łącznie 52 tygodnie, po 10-tygodniowym okresie indukcyjnym (TRUENORTH-I) następował 42-tygodniowy, randomizowany okres podtrzymujący z odstawieniem (TRUENORTH-M). W leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ozanimod podawano w monoterapii (tj. bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i niekortykosteroidowych leków immunosupresyjnych). Dostępne dane na temat pacjentów w wieku ≥ 65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone.

Do badania włączano pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zdefiniowanym w punkcie wyjściowym badania (tydzień 0.) jako wynik w skali Mayo od 6 do 12, z wynikiem w podskali endoskopowej Mayo ≥ 2.

TRUENORTH-I (badanie indukcyjne) W badaniu TRUENORTH-I pacjentów zrandomizowano albo do grupy otrzymującej ozanimod w dawce 0,92 mg podawany doustnie raz na dobę (n = 429) albo do grupy placebo (n = 216), rozpoczynając od dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci otrzymywali jednocześnie aminosalicylany (np. 71% otrzymywało mesalazynę a 13% sulfasalazynę) i (lub) doustnie kortykosteroidy (33%) w stałej dawce przed okresem indukcyjnym i w jego trakcie.

U 30% pacjentów wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja blokerów czynnika martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor, TNF). Spośród tych pacjentów leczonych wcześniej lekami biologicznymi, 63% otrzymywało co najmniej dwa lub więcej leków biologicznych, w tym blokery TNF; u 36% nie wystąpiła odpowiedź na co najmniej jeden bloker TNF; 65% utraciło odpowiedź na bloker TNF; 47% otrzymało bloker receptora integryny (np. wedolizumab). U 41% pacjentów nie wystąpiła odpowiedź i (lub) wystąpiła nietolerancja immunomodulatorów. Wyjściowo mediana wyniku w skali Mayo wynosiła 9, przy czym u 65% pacjentów była mniejsza lub równa 9, a u 35% była większa niż 9.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 10. tygodniu, a głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w 10. tygodniu były: odpowiedź kliniczna, poprawa endoskopowa i wygojenie błony śluzowej.

Jak przedstawiono w Tabeli 4., znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem osiągnął remisję kliniczną, odpowiedź kliniczną, poprawę endoskopową i wygojenie błony śluzowej w tygodniu 10. w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo.

Tabela 4.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie indukcyjnym TRUENORTH-I (w tygodniu 10.)

	Ozanimod 0,92 mg (N = 429)		Placebo (N = 216)		Różnica w leczeniu %a (95% CI)
	n	%	n	%
Remisja klinicznab	79	18%	13	6%	12% (7,5; 17,2)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	66/299	22%	10/151	7%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	13/130	10%	3/65	5%
	Ozanimod 0,92 mg (N = 429)		Placebo (N = 216)		Różnica w leczeniu %a (95% CI)
	n	%	n	%
Odpowiedź klinicznac	205	48%	56	26%	22% (14,4; 29,3)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	157/299	53%	44/151	29%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	48/130	37%	12/65	19%
Poprawa endoskopowad	117	27%	25	12%	16% (9,7; 21,7)f
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	97/299	32%	18/151	12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	20/130	15%	7/65	11%
Wygojenie błony śluzoweje	54	13%	8	4%	9% (4,9; 12,9)g
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	47/299	16%	6/151	4%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	7/130	5%	2/65	3%

CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według wcześniejszej ekspozycji na blokery TNF i stosowania kortykosteroidów w punkcie wyjściowym badania). b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości śluzówki. e Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako wynik endoskopowy w skali Mayo o ≤ 1 punkt bez kruchości z remisją histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej). f p < 0,0001. g p < 0,001.

Podskala krwawienia z odbytu i podskala częstości wypróżnień Zmniejszenie oceny w podskali krwawienia z odbytu i podskali częstości wypróżnień zaobserwowano już w 2. tygodniu (tj. 1 tydzień po zakończeniu wymaganego 7-dniowego okresu dostosowania dawki) u pacjentów leczonych ozanimodem. U liczbowo istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano remisję objawową, zdefiniowaną jako ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1, a także zmniejszenie wyjściowej oceny o ≥ 1 punkt, w przypadku stosowania ozanimodu w dawce 0,92 mg w porównaniu z placebo w tygodniu 5. (odpowiednio: 27% i 15%) oraz tygodniu 10. okresu indukcji (odpowiednio: 37,5% i 18,5%).

U pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie wyniku w podskali częstości wypróżnień i (lub) podskali krwawienia z odbytu o co najmniej 1 punkt w stosunku do punktu wyjściowego, lecz którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej ani remisji klinicznej w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I, stwierdzono zwiększony odsetek remisji objawowej po dodatkowych 5 tygodniach leczenia ozanimodem – 21% (26/126). U tych pacjentów obserwowano dalszy wzrost odsetka remisji objawowej w trakcie dodatkowych 46 tygodni leczenia – 50% (41/82).

TRUENORTH-M (badanie dotyczące leczenia podtrzymującego) Warunkiem zakwalifikowania się pacjenta do randomizacji do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego (TRUENORTH-M) było przyjmowanie ozanimodu w dawce 0,92 mg i uzyskanie odpowiedzi klinicznej w 10. tygodniu okresu indukcji. Pacjentów rekrutowano albo z grupy biorącej udział w badaniu TRUENORTH-I, albo z grupy, która otrzymywała ozanimod w dawce 0,92 mg w ramach otwartej próby. Pacjenci zostali ponownie zrandomizowani metodą podwójnie ślepej próby

(1:1) do dwóch grup: otrzymujących przez 42 tygodnie ozanimod w dawce 0,92 mg (n = 230) lub placebo (n = 227). Całkowity czas trwania badania wyniósł 52 tygodnie, co obejmowało okres indukcyjny i okres podtrzymujący. Oceny skuteczności dokonano w 52. tygodniu. Dawka jednocześnie stosowanych aminosalicylanów musiała pozostać stała do 52. tygodnia. Pacjenci przyjmujący jednocześnie kortykosteroidy musieli zmniejszyć ich dawkę po rozpoczęciu okresu leczenia podtrzymującego.

W momencie włączenia do badania 35% pacjentów było w remisji klinicznej, 29% pacjentów stosowało kortykosteroidy, a 31% pacjentów było już wcześniej leczonych blokerami TNF.

Jak pokazano w Tabeli 5., pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w 52. tygodniu. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi w tygodniu 52. były: odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną, poprawa endoskopowa, utrzymanie się remisji klinicznej w tygodniu 52. w podgrupie pacjentów z remisją w tygodniu 10., remisja kliniczna bez kortykosteroidów, wygojenie błony śluzowej i trwała remisja kliniczna.

Tabela 5.: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe skuteczności w okresie leczenia podtrzymującego TRUENORTH-M (w tygodniu 52.)

	Ozanimod 0,92 mg (N = 230)		Placebo (N = 227)		Różnica w leczeniu %a (95% CI)
	n	%	n	%
Remisja klinicznab	85	37%	42	19%	19% (10,8; 26,4)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	63/154	41%	35/158	22%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	22/76	29%	7/69	10%
Odpowiedź klinicznac	138	60%	93	41%	19% (10,4; 28,0)i
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	96/154	62%	76/158	48%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	42/76	55%	17/69	25%
Poprawa endoskopowad	105	46%	60	26%	19% (11,0; 27,7)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	77/154	50%	48/158	30%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	28/76	37%	12/69	17%
Utrzymanie remisji klinicznej w 52. tygodniu w podgrupie pacjentów z remisją w 10. tygodniue	41/79	52%	22/75	29%	24% (9,1; 38,6)k
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	37/64	58%	19/58	33%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	4/15	27%	3/17	18%
Remisja bez kortykosteroidówf	73	32%	38	17%	15% (7,8; 22,6)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	55/154	36%	31/158	20%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	18/76	24%	7/69	10%
Wygojenie błony śluzowejg	68	30%	32	14%	16% (8,2; 22,9)j
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	51/154	33%	28/158	18%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	17/76	22%	4/69	6%
Trwała remisja klinicznah	41	18%	22	10%	8% (2,8; 13,6)l
Bez uprzedniej ekspozycji na blokery TNF	37/154	24%	19/158	12%
Z uprzednią ekspozycją na blokery TNF	4/76	5%	3/69	4%

CI = przedział ufności; TNF = czynnik martwicy nowotworów. a Różnica w leczeniu (skorygowana o stratyfikację według remisji klinicznej i jednoczesnego stosowania kortykosteroidów w 10. tygodniu).

b Remisja kliniczna zdefiniowana jako: ocena w podskali krwawienia z odbytu = 0 i ocena w podskali częstości wypróżnień ≤ 1 (i zmniejszenie wyjściowej oceny w podskali częstości wypróżnień o ≥ 1 punkt) oraz ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. c Odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako: zmniejszenie wyniku w 9-punktowej skali Mayo o ≥ 2 punkty i ≥ 35% w stosunku do wartości wyjściowej, z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku wyjściowego w podskali krwawienia z odbytu o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt. d Poprawa endoskopowa zdefiniowana jako ocena w podskali endoskopowej ≤ 1 bez kruchości śluzówki. e Utrzymanie remisji zdefiniowane jako remisja kliniczna w 52. tygodniu w podgrupie pacjentów, u których remisja kliniczna wystąpiła w 10. tygodniu. f Remisja kliniczna bez kortykosteroidów zdefiniowana jako remisja kliniczna w 52. tygodniu po odstawieniu kortykosteroidów na ≥ 12 tygodni. g Wygojenie błony śluzowej zdefiniowane jako ocena endoskopowa w skali Mayo ≤ 1 bez kruchości i remisja histologiczna (zdefiniowana jako wynik w skali Geboesa < 2,0 wskazujący brak neutrofili w kryptach nabłonka lub blaszce właściwej, brak wzrostu liczby eozynofilów, brak zniszczenia krypt i brak nadżerek, owrzodzeń lub tkanki ziarninowej) h Trwała remisja kliniczna zdefiniowana jako remisja kliniczna w 10. i 52. tygodniu u wszystkich pacjentów, którzy weszli w okres podtrzymujący. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030.

Wygojenie błony śluzowej bez kortykosteroidów i remisja objawowa bez kortykosteroidów (dwukomponentowa) U istotnie większego odsetka pacjentów leczonych w sposób ciągły ozanimodem w dawce 0,92 mg w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy placebo uzyskano remisję objawową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 42,2% i 30,4% − oraz poprawę endoskopową bez kortykosteroidów (co najmniej 12 tygodni) – odpowiednio: 40,0% i 23,3% − w tygodniu 52.

Remisja histologiczna w 10. i 52. tygodniu Remisję histologiczną (zdefiniowaną jako wynik w skali Geboesa < 2,0 punktu) oceniano w 10. tygodniu badania TRUENORTH-I i w 52. tygodniu badania TRUENORTH-M. W 10. tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg osiągnął remisję histologiczną (18%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7%). W 52. tygodniu obserwowano utrzymanie remisji histologicznej ze znacznie większym odsetkiem pacjentów z remisją w grupie leczonych ozanimodem w dawce 0,92 mg (34%) niż w grupie placebo (16%).

Dane długoterminowe Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej pod koniec okresu indukcji, utracili odpowiedź w okresie leczenia podtrzymującego lub ukończyli badanie TRUENORTH, kwalifikowali się do udziału w otwartym badaniu rozszerzonym (OLE) i otrzymywali ozanimod w dawce 1 mg raz na dobę w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ozanimodu. W badaniu OLE wzięło udział łącznie 878 uczestników, z czego 877 poddano leczeniu, a 284 (32,3%) ukończyło leczenie w ramach OLE (238. tydzień) z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 35 miesięcy, maksymalnie do 89 miesięcy. Wśród pacjentów, u których występowała odpowiedź kliniczna w momencie włączenia do OLE, wyniki kliniczne obserwowane w 46. tygodniu utrzymywały się na ogół do 238. tygodnia. Wśród pacjentów, którzy ukończyli odpowiednie wizyty, 73% osiągnęło remisję kliniczną w 46. tygodniu, a 67% utrzymało ją w 238. tygodniu, 96% osiągnęło odpowiedź kliniczną w 46. tygodniu, a 93% utrzymało ją w 238. tygodniu. Remisja histologiczna i gojenie błony śluzowej wykazały stopniowe zwiększenie, odpowiednio z 41% i 34% w 46. tygodniu do 66% i 57% w 238. tygodniu. W czasie tego badania rozszerzonego nie pojawiły się nowe zastrzeżenia co do bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ozanimodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

U ludzi ozanimod jest w znacznym stopniu metabolizowany do licznych krążących aktywnych metabolitów, w tym dwóch głównych aktywnych metabolitów, CC112273 i CC1084037, wykazujących podobną aktywność i wybiórczość w stosunku do S1P1 i S1P 5 co lek macierzysty. Maksymalne stężenie w osoczu (C max) i pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla ozanimodu, CC112273 i CC1084037 wzrastało proporcjonalnie w zakresie dawek ozanimodu od 0,46 mg do 0,92 mg (od 0,5- do 1-krotności zalecanej dawki). Po podaniu dawek wielokrotnych za około 94% całkowitej ekspozycji na substancje czynne krążące w organizmie odpowiada ozanimod (6%), CC112273 (73%) i CC1084037 (15%). Po doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę u pacjentów z remisyjno-rzutową postacią stwardnienia rozsianego średnia geometryczna [współczynnik wariancji (CV%)] Cmax i AUC0-24h w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 231,6 pg/ml (37,2%) i 4 223 pgh/ml (37,7%) dla ozanimodu oraz odpowiednio 6 378 pg/ml (48,4%) i 13 2861 pgh/ml (45,6%) dla CC112273. Cmax i AUC0-24h dla CC1084037 stanowi około 20% wartości tych parametrów dla CC112273. Czynniki wpływające na CC112273 odnoszą się również do CC1084037, ponieważ są one wzajemnie przemieniającymi się metabolitami. Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnych różnic w tych parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Wchłanianie t max ozanimodu wynosi około 6–8 godzin. tmax CC112273 wynosi około 10 godzin. Podanie ozanimodu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało wpływu na ekspozycję na ozanimod (C max i AUC). Dlatego też ozanimod można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji ozanimodu (Vz/F) wynosiła 5 590 l (27%), co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji do tkanek. Ozanimod wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98,2%. CC112273 i CC1084037 wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w około 99,8% i 99,3%.

Metabolizm

Ozanimod jest szeroko metabolizowany na drodze wielu szlaków metabolicznych, w tym za pośrednictwem dehydrogenazy aldehydowej i dehydrogenazy alkoholowej (ALDH/ADH), izoformy 3A4 i 1A1 cytochromu P450 (CYP) oraz mikroflory jelitowej, przy czym żaden pojedynczy układ enzymów nie przeważa w ogólnym metabolizmie. Po podaniu dawek wielokrotnych AUC dwóch głównych aktywnych metabolitów CC112273 i CC1084037 przewyższa AUC ozanimodu odpowiednio 13-krotnie i 2,5-krotnie. Badania in vitro wykazały, że MAO-B jest odpowiedzialna za powstanie CC112273 (za pośrednictwem pośredniego aktywnego metabolitu o mniejszym znaczeniu RP101075), podczas gdy CYP2C8 i oksydoreduktazy biorą udział w metabolizmie CC112273. CC1084037 powstaje bezpośrednio z CC112273 i ulega odwracalnemu metabolizmowi do CC112273. Wzajemne przemiany tych dwóch aktywnych metabolitów odbywają się przy udziale reduktaz karbonylowych (CBR), aldo-keto reduktazy (AKR) 1C1/1C2 i (lub) dehydrogenazy 3β i 11β-hydroksysteroidowej (HSD).

Eliminacja

Średni (CV%) pozorny klirens po doustnym podaniu ozanimodu wynosił około 192 l/godz. (37%). Średni (CV%) okres półtrwania w osoczu (t1/2) ozanimodu wynosił około 21 godzin (15%). Stan stacjonarny stężenia ozanimodu uzyskiwano w ciągu 7 dni, przy czym szacowany wskaźnik kumulacji po powtórnym doustnym podaniu dawki 0,92 mg raz na dobę wynosił około 2.

Modelowany średni (CV%) skuteczny okres półtrwania (t 1/2) CC112273 wynosił około 11 dni (104%) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, ze średnim (CV%) czasem do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 45 dni (45%) i wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 16 (101%), co wskazuje, że CC112273 na przewagę nad ozanimodem. Stężenie w osoczu CC112273 i jego bezpośredniego metabolitu CC1084037, z którym ulega interkonwersji, zmniejszyło się jednocześnie w fazie końcowej, przy czym uzyskano podobny t1/2 dla obu metabolitów. Oczekuje się, że osiągnięcie stanu stacjonarnego i wskaźnik kumulacji dla CC1084037 są podobne jak dla CC112273.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 0,92 mg [14C]-ozanimodu stwierdzono odpowiednio około 26% i 37% radioaktywności w moczu i kale, głównie były to nieaktywne metabolity. Stężenie ozanimodu, CC112273 i CC1084037 w moczu było znikome, co wskazuje na to, że usuwanie przez nerki nie jest istotną drogą wydalania ozanimodu, CC112273 ani CC1084037.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek W dedykowanym badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,23 mg ozanimodu, ekspozycja (AUC last) na ozanimod i CC112273 była odpowiednio około 27% większa i 23% mniejsza u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (n = 8) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (n = 8). Na podstawie tego badania można sądzić, że zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani CC112273. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby W badaniach z dawką pojedynczą i wielokrotną u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby łagodne lub umiarkowane przewlekłe zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę ozanimodu ani głównego metabolitu CC112273 w 1., 5. i 8. dniu podawania. Po zwiększeniu dawki w drugim badaniu podanie 0,92 mg ozanimodu prowadziło do zwiększenia średniej wartości AUC0-last metabolitów CC112273 i CC1084037 w postaci niezwiązanej (pomiar do 64 dni po podaniu dawki) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby na poziomie od 99,64% do 129,74% w stosunku do zdrowych uczestników z grupy kontrolnej. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyki ozanimodu nie oceniano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC) na metabolit CC112273 u pacjentów w wieku powyżej 65 lat była o około 3–4% większa niż u pacjentów w wieku 45–65 lat oraz o 27% większa niż u dorosłych pacjentów w wieku poniżej 45 lat. Nie ma znaczącej różnicy w farmakokinetyce u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące podawania ozanimodu dzieciom i młodzieży (< 18 lat) nie są dostępne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy (do 4 tygodni), szczurów (do 26 tygodni) i małp (do 39 tygodni) stosowanie ozanimodu wyraźnie wpływało na układ limfatyczny (limfopenia, atrofia limfatyczna i zmniejszona odpowiedź przeciwciał) oraz prowadziło do zwiększenia masy płuc i częstości występowania nacieków z komórek jednojądrowych w pęcherzykach płucnych, co jest zgodne z jego główną aktywnością wobec receptorów S1P1 (patrz punkt 5.1). W badaniach przewlekłej toksyczności przy stężeniach niewywołujących dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) ekspozycja systemowa na główne aktywne i trwałe metabolity obecne w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi, tj. CC112273 i CC1084037 (patrz punkt 5.2), a nawet na całkowite stężenie substancji czynnych krążących w organizmie u ludzi (ozanimod w połączeniu z wspomnianymi metabolitami) była mniejsza niż ekspozycja systemowa oczekiwana u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę ozanimodu stosowaną u ludzi wynoszącą 0,92 mg.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Ozanimod i jego główne aktywne metabolity występujące u ludzi nie wykazywały działania genotoksycznego in vitro ani in vivo.

Ozanimod oceniono w kierunku rakotwórczości w 6-miesięcznym teście biologicznym na myszach Tg.rasH2 i dwuletnim teście biologicznym na szczurach. W dwuletnim teście biologicznym na szczurach nie stwierdzono występowania guzów związanym z leczeniem dla żadnej wielkości dawki ozanimodu. Jednakże ekspozycja na metabolity po największej badanej dawce stanowiła 62% ekspozycji u ludzi w przypadku CC112273 i 18% ekspozycji u ludzi w przypadku CC1084037 po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu.

W 6-miesięcznym badaniu na myszach Tg.rasH2 obserwowano statystycznie istotne i związane z dawką zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych (hemangiosarcoma). Po małej dawce (8 mg/kg/dobę) obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania mięsaka naczyń krwionośnych u samców, a po średniej i dużej dawce (25 mg/kg/dobę i 80 mg/kg/dobę) zarówno u samców, jak i samic, w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. W przeciwieństwie do szczurów i ludzi działanie agonistyczne mysiego receptora S1P1 prowadzi do utrzymującej się produkcji łożyskowego czynnika wzrostu 2 (ang. placental growth factor 2, PLGF2), a następnie ciągłych mitoz w komórkach nabłonkowych naczyń, potencjalnie prowadząc do rozwoju swoistych dla gatunku mięsaków naczyń krwionośnych obserwowanych w przypadku stosowania agonistów S1P

1. Stąd działanie agonistyczne receptora S1P1 związane z występowaniem

mięsaków naczyń krwionośnych u myszy może być swoiste dla gatunku i nie mieć wartości predykcyjnej w kontekście ryzyka u ludzi.

W badaniu na myszach Tg.rasH2 nie występowały inne guzy związane z leczeniem po żadnej z dawek. Dla najmniejszej badanej dawki ekspozycja u myszy Tg.rasH2 na dwa główne aktywne metabolitów występujące w nieproporcjonalnie dużym stężeniu u ludzi wynosiła w przypadku CC112273 2,95-krotność, a w przypadku CC1084037 1,4-krotność ekspozycji u ludzi po maksymalnej dawce klinicznej wynoszącej 0,92 mg ozanimodu.

Działanie toksyczne na reprodukcję

Ozanimod nie miał żadnego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet przy maksymalnie około 150-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie (ozanimod wraz z metabolitami CC112273 i CC1084037) dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u ludzi wynoszącej 0,92 mg.

Leczenie matki ozanimodem miało niekorzystny wpływ na rozwój zarodka i płodu, z małymi marginesami bezpieczeństwa (szczury), określanymi na podstawie porównania całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie, lub bez marginesów bezpieczeństwa (króliki), rezultatem czego była śmiertelność zarodków i działanie teratogenne (uogólniony obrzęk/puchlina i nieprawidłowe umiejscowienie jąder u szczurów, nieprawidłowe umiejscowienie kręgów ogonowych oraz malformacje dużych naczyń u królików). Zmiany naczyniowe u szczurów i królików są zgodne ze spodziewanymi dla farmakologii S1P1.

Podawanie ozanimodu w dawkach do 5,6-krotności całkowitej ekspozycji systemowej na substancje czynne krążące w organizmie nie miało wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy dla maksymalnej dawki ozanimodu stosowanej u człowieka wynoszącej 0,92 mg. Ozanimod i metabolity były obecne w mleku szczurów.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172).

Zeposia 0,92 mg Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172).

Tusz do nadruku

Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z poli(chlorku winylu) (PVC)/ polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/ folii aluminiowej.

Opakowanie rozpoczynające leczenie: Zeposia 0,23 mg i 0,46 mg

Wielkość opakowania: 7 kapsułek twardych (4 × 0,23 mg; 3 × 0,46 mg).

Opakowanie podtrzymujące leczenie: Zeposia 0,92 mg

Wielkości opakowań: 28 lub 98 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlandia

8. Numer pozwolenia

Opakowanie rozpoczynające leczenie – Zeposia 0,23 mg/0,46 mg kapsułki twarde

EU/1/20/1442/001 (wielkość opakowania 7 kapsułek twardych)

Opakowanie podtrzymujące leczenie – Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde

EU/1/20/1442/002 (wielkość opakowania 28 kapsułek twardych) EU/1/20/1442/003 (wielkość opakowania 98 kapsułek twardych)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 maja 2020 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 marca 2025