Zepzelca

ZEPZELCA 2 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka proszku zawiera 2 mg lurbinektedyny.

ZEPZELCA 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka proszku zawiera 4 mg lurbinektedyny.

Jeden ml odtworzonego roztworu zawiera 0,5 mg lurbinektedyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Biały lub białawy proszek

Produkt leczniczy ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w stadium rozsiewu (ang. extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), u których nie doszło do progresji choroby po leczeniu indukcyjnym pierwszego rzutu obejmującym atezolizumab, karboplatynę i etopozyd.

Leczenie produktem ZEPZELCA powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka lurbinektedyny wynosi 3,2 mg/m2 pc. co 21 dni do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności w przypadku podawania w skojarzeniu z atezolizumabem.

Jeżeli lurbinektedyna jest podawana w tym samym dniu, najpierw należy podać atezolizumab (patrz punkt 5.1).

Zalecenia dotyczące podawanej dożylnie lub podskórnie dawki atezolizumabu oraz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki ze względu na toksyczność można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego ZEPZELCA należy rozpocząć tylko wtedy, gdy bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) wynosi co najmniej 1,5 x 109/l, a liczba płytek krwi jest na poziomie co najmniej 100 x 109/l.

Kontynuacja leczenia i opóźnienia w leczeniu

Dalsze cykle leczenia (tj. cykl 2 lub kolejne) będą podawane co 21 dni, jeżeli pacjent spełni wszystkie wymienione powyżej kryteria kontynuacji leczenia (patrz również kryteria modyfikacji dawki produktu leczniczego ZEPZELCA w przypadku działań niepożądanych w Tabeli 2).

Jeżeli pacjent nie spełni wymogów kontynuacji leczenia w dniu 1. dowolnego cyklu następującego po cyklu 1., leczenie zostanie wstrzymane do czasu powrotu wartości parametrów do odpowiedniego poziomu, maksymalnie przez 21 dni od terminu planowanego zastosowania leczenia. Jeśli po tym trwającym 21 dni okresie nie nastąpi powrót wartości parametrów do odpowiedniego poziomu, podawanie produktu należy przerwać.

W przypadku odstawienia atezolizumabu z powodu ciężkiej reakcji niepożądanej związanej z układem odpornościowym, leczenie lurbinektedyną może być kontynuowane w obecnej dawce w monoterapii. Jeśli działania toksyczne związane z układem odpornościowym wystąpią ponownie pomimo odstawienia atezolizumabu, należy również przerwać leczenie lurbinektedyną.

Produkty lecznicze przyjmowane przed wlewem

W ramach profilaktyki przeciwwymiotnej należy stosować następujące produkty lecznicze przed wlewem:

• kortykosteroidy (deksametazon podawany dożylnie w dawce 8 mg lub równoważnik);
• antagoniści serotoniny (ondansetron podawany dożylnie w dawce 8 mg lub równoważnik).

Produkty lecznicze przyjmowane po wlewie

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej neutropenii / gorączki neutropenicznej zaleca się profilaktykę pierwotną z zastosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). W razie potrzeby po podaniu leku można zastosować leczenie przeciwwymiotne wydłużone do 2 dni:

• kortykosteroidy (deksametazon podawany doustnie w dawce 4 mg lub równoważnik), lub
• antagoniści serotoniny (ondansetron podawany doustnie w dawce 8 mg lub równoważnik).
• metoklopramid (dożylnie lub doustnie w dawce 10 mg lub równoważnik co 8 godzin).

Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych wymieniono w Tabeli 1.

Tabela 1: Zmniejszenie dawki produktu leczniczego ZEPZELCA w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecana dawka początkowa	mierwsze zmniejs dawki	zaernuigeie zmniejszen dawki	iTe rzecie zmniejszenie dawki
3,2 mg/m2 pc.	2,6 mg/m2 pc.	2,0 mg/m2 pc.	Przerwać
1,6 mg/m2* pc.	1,3 mg/m2 pc.	1,0 mg/m2 pc.	Przerwać

*Harmonogram zmniejszania dawki mający zastosowanie do zmniejszenia dawki o 50% (tj. 1,6 mg/m2 pc. ) stosowany w przypadkach umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby lub stosowania jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A.

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Kryteria modyfikacji dawki produktu leczniczego ZEPZELCA w wypadku działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja dawki
Neutropeniab== (patrz punkt 4.4)	Stopień 4 LUB gorączka neutropeniczna dowolnego stopnia LUB związana z zakażeniem/posocznicą dowolnego stopnia	• Wstrzymać przyjmowanie produktu leczniczego ZEPZELCA do zmniejszenia się nasilenia działania do stopnia ≤ 1 i ustąpienia jakiejkolwiek związanej z tym gorączki/zakażenia/posocznicy, ORAZ • wznowić stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA w zmniejszonej dawceb
Małopłytkowość = (patrz punkt 4.4)	Stopień=3 z krwawieniem LUB Stopień 4	• Wstrzymać przyjmowanie produktu leczniczego ZEPZELCA do momentu, gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥ 100 × 109/l, ORAZ • wznowić stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA w zmniejszonej dawce
Hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4) i inne działania niepożądane	Stopień=2=	• Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA do czasu zmniejszenia się nasilenia działania do stopnia ≤ 1 (w przypadku AspAT i AlAT, do poziomu ≤ 3 GGN), ORAZ • Wznowić stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA w tej samej dawce.
	Stopień ≥ 3	• :VWU]\PDü VWRVRZD leczniczego ZEPZELCA do czasu zmniejszenia się nasilenia działania do stopnia ≤ 1 (w przypadku AspAT i AlAT, do poziomu ≤ 3 GGN). ORAZ • wznowić stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA w zmniejszonej dawce
Rabdomioliza	Stopień 2	• :VWU]\PDü VWRVRZD leczniczego ZEPZELCA do czasu zmniejszenia się nasilenia działania do stopnia ≤ 1. ORAZ • Wznowić stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA w tej samej dawce.
	Stopień ≥ 3	• 7UZDOH RpGrodVukWt lDecZznLiczüy ZEPZELCA
Toksyczność niehematologiczna	Stopień=2=	• Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA do czasu zmniejszenia się nasilenia działania do stopnia ≤ 1; ORAZ

QLH SURG

QLH SURG

		• Wznowić stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA w tej samej dawce.
	Stopień ≥ 3	• :VWU]\PDü VWRVRZD leczniczego ZEPZELCA do czasu zmniejszenia się nasilenia działania do stopnia ≤ 1. ORAZ • wznowić stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA w zmniejszonej dawce
Zespół rozpadu guza	Stopień 2	• :VWU]\PDü VWRVRZD leczniczego ZEPZELCA do czasu zmniejszenia się nasilenia działania do stopnia ≤ 1. ORAZ • wznowić stosowanie produktu leczniczego ZEPZELCA w tej samej dawce.
	Stopień ≥ 3	• 7UZDOH RGVWDZLü SU ZEPZELCA
Jakiekolwiek działanie niepożądane wymagające częstego lub długotrwałego (> 2 tygodnie) opóźnienia dawki	-	• =PQLHMV]\ü GDZNĊ S leczniczego ZEPZELCA lub przerwać jego podawanie.

QLH SURG

QLH SURG

RGXNW OH

URGXNWX a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.0. b Pacjenci z izolowaną neutropenią stopnia 4 (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm3), którzy nie otrzymali G-CSF w ramach profilaktyki pierwotnej, mogą otrzymać profilaktycznie G-CSF zamiast zmniejszonej dawki lurbinektedyny.

Dostosowanie dawki w przypadku podawania w skojarzeniu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A Należy unikać jednoczesnego podawania lurbinektedyny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, dawkę lurbinektedyny należy zmniejszyć o 50% zarejestrowanej dawki (patrz punkt 4.5). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych mimo zmniejszenia dawki początkowej, dozwolone jest maksymalnie dwukrotne kolejne zmniejszenie dawki o 20% (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (CrCL 60-89 ml/min) lub umiarkowanymi (CrCL 30-59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

Nie oceniano ryzyka stosowania lurbinektedyny u wystarczającej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek, dlatego nie należy jej podawać takim pacjentom (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się leczenia lurbinektedyną u pacjentów z podwyższoną aktywnością AspAT lub AlAT (AspAT lub AlAT > 3 × GGN) ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne.

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej 1 do ≤ 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do ≤ 3 × GGN i dowolna aktywność AspAT) zalecana dawka leku ZEPZELCA wynosi 1,6 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym 60 minut co 21 dni do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.2). Pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy obserwować pod kątem nasilenia działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych mimo zmniejszenia dawki początkowej, dozwolone jest maksymalnie dwukrotne kolejne zmniejszenie dawki o 20% (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Należy unikać podawania produktu leczniczego ZEPZELCA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN). Jeśli nie można uniknąć podawania produktu leczniczego ZEPZELCA, zalecaną dawką jest 1,6 mg/m2 pc. w postaci wlewu dożylnego trwającego 60 minut co 21 dni do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.2). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy obserwować pod kątem nasilenia działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych mimo zmniejszenia dawki początkowej, dozwolone jest maksymalnie dwukrotne kolejne zmniejszenie dawki o 20% (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Dzieci i młodzież

Nie ma istotnego zastosowania leku ZEPZELCA u dzieci i młodzieży w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca.

Sposób podawania

Produkt leczniczy ZEPZELCA jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt leczniczy ZEPZELCA należy odtworzyć, a następnie rozcieńczyć przed podaniem.

Należy rozważyć zastosowanie centralnego cewnika żylnego w celu zmniejszenia ryzyka wynaczynienia (patrz punkt 4.4) i zakrzepowego zapalenia żył, szczególnie u pacjentów z ograniczonym dostępem żylnym.

Instrukcje dotyczące odtwarzania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Mielosupresja

Produkt leczniczy ZEPZELCA może wywoływać ciężką i zagrażającą życiu mielosupresję, w tym gorączkę neutropeniczną i posocznicę.

Produktu leczniczego ZEPZELCA nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofili mniejszą niż 1,5 × 109/l i liczbą płytek krwi mniejszą niż 100 × 109/l.

Morfologię krwi, w tym liczbę białych krwinek i liczbę płytek krwi, należy sprawdzić w punkcie wyjściowym i przed każdym cyklem. Konieczne może być dostosowanie dawki (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2).

W przypadku liczby neutrofili mniejszej niż 500/mm3 lub dowolnej wartości mniejszej niż dolna granica normy związanej z zakażeniem/posocznicą zaleca się stosowanie G-CSF.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano podwyższenie aktywności AlAT i AspAT podczas stosowania produktu leczniczego ZEPZELCA (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem stosowania leku ZEPZELCA i okresowo w trakcie leczenia należy kontrolowac wyniki badań wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Konieczne może być dostosowanie dawki (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Wynaczynienie prowadzące do martwicy tkanek

Może wystąpić wynaczynienie produktu leczniczego ZEPZELCA prowadzące do uszkodzenia skóry i tkanek miękkich, w tym martwicy wymagającej oczyszczenia (patrz punkt 4.8).

Należy rozważyć zastosowanie centralnego cewnika żylnego w celu zmniejszenia ryzyka wynaczynienia, szczególnie u pacjentów z ograniczonym dostępem żylnym. Podczas wlewu produktu leczniczego ZEPZELCA należy obserwować pacjentów pod kątem objawów wynaczynienia.

W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać wlew, usunąć cewnik infuzyjny i obserwować pacjenta pod kątem objawów martwicy tkanek. Czas do wystąpienia martwicy po wynaczynieniu może być różny. Należy zastosować leczenie wspomagające i w razie konieczności skonsultować się z odpowiednim specjalistą w celu leczenia objawów przedmiotowych i podmiotowych wynaczynienia. Kolejne wlewy należy podawać w miejscu niedotkniętym wynaczynieniem.

Rabdomioliza

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy u pacjentów leczonych produktem leczniczym ZEPZELCA (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego ZEPZELCA i okresowo w trakcie leczenia należy kontrolować aktywność kinazy fosfokreatynowej (CPK).

W przypadku wystąpienia rabdomiolizy należy niezwłocznie ustalić środki wspomagające, takie jak nawadnianie pozajelitowe, alkalizacja moczu i dializa, zgodnie ze wskazaniami. W zależności od nasilenia należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym ZEPZELCA lub zmniejszyć dawkę [patrz Tabela 2 w punkcie 4.2].

Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z lurbinektedyną podawane są produkty lecznicze, które mogą wywoływać rabdomiolizę (np. statyny), ponieważ może to zwiększyć ryzyko rabdomiolizy.

Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome TLS)

Podczas stosowania produktu leczniczego ZEPZELCA odnotowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), który może doprowadzić do zgonu. Zaleca się, aby osoby należące do fachowego personelu medycznego uważnie obserwowały pacjentów pod kątem TLS, zwłaszcza tych o dużej objętości guza w organizmie. Kluczowe środki ostrożności obejmują zapobieganie odwodnieniu i leczenie zaburzeń równowagi elektrolitowej. W przypadku wystąpienia TLS, należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć potencjalną konieczność wstrzymania podawania leku lub jego całkowitego przerwania (patrz punkt 4.2).

Podawanie w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.5).

Toksyczne działanie na zarodek i płód

Lurbinektedyna może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest podawana kobietom w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet zdolnych do posiadania potomstwa. Pacjentka zdolna do posiadania potomstwa powinna stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Mężczyźni, których partnerki są zdolne do posiadania potomstwa, powinni stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Partnerki zdolne do posiadania potomstwa powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez ten sam okres (patrz punkt 4.6 i 5.3).

Środki ostrożności związane z chorobą – drobnokomórkowy rak płuca

Pacjenci z oceną stanu sprawności w skali ECOG ≥ 2; przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub stosujący ogólnoustrojowe immunosupresyjne produkty lecznicze w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego włączenie do badania zostali wykluczeni z badania głównego dotyczącego drobnokomórkowego raka płuca (patrz punkt 5.1). W przypadku braku danych, należy zachować ostrożność podczas stosowania lurbinektedyny w skojarzeniu z atezolizumabem w tych populacjach po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści/ryzyka indywidualnie.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A na lurbinektedynę

W specjalnym badaniu interakcji lekowych (n=8) z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja ogólnoustrojowa na lurbinektedynę zwiększyła się około 2,7-krotnie (AUC 0-∞), a całkowity klirens w osoczu zmniejszył się o 63%, gdy lurbinektedynę podawano jednocześnie z itrakonazolem (całkowita dawka dobowa 200 mg przez 12 dni, 4 dni przed podaniem lurbinektedyny i do 8 dni po jej podaniu).

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego ZEPZELCA z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, lopinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, nelfinawirem, atazanawirem, indynawirem, boceprewirem, telaprewirem) lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. aprepitantem, cyprofloksacyną, erytromycyną, cyklosporyną, flukonazolem, diltiazemem, werapamilem), dawkę produktu leczniczego ZEPZELCA należy zmniejszyć o 50% zaakceptowanej dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych mimo zmniejszenia dawki początkowej, dozwolone jest maksymalnie dwukrotne kolejne zmniejszenie dawki o 20% (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

Wpływ silnych induktorów CYP3A na lurbinektedynę

W specjalnym badaniu interakcji lekowych (n=8) z bozentanem, umiarkowanym induktorem CYP3A4, ogólnoustrojowe narażenie na lurbinektedynę zmniejszyło się o około 20% (AUC 0-∞), a całkowity klirens w osoczu zwiększył się o 25%, gdy lurbinektedynę podawano jednocześnie z bozentanem (125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni). Wielkość tych zmian wyklucza klinicznie istotny wpływ jednoczesnego podawania umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. bozentanu, cenobamatu, dabrafenibu, efawirenzu, etrawiryny, lorlatynibu, peksydartynibu, fenobarbitalu, prymidonu, sotorazybu) na ekspozycję na lurbinektedynę i korekta dawki nie jest wymagana.

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) z produktem leczniczym ZEPZELCA. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków wykazujących słabszą indukcję CYP3A (patrz punkt 4.4).

Kobiety w okresie rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia lurbynektedyną zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w okresie rozrodczym.

Pacjentki w okresie rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego.

Mężczyźni, których partnerki są w okresie rozrodczym, powinni stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Partnerki w okresie rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez ten sam okres (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lurbinektedyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały wysoce szkodliwy wpływ na rozwój zarodka i płodu (patrz punkt 5.3).

Lurbinektedyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania lurbinektedyny.

Kobiety w ciąży lub kobiety w okresie rozrodczym niebędące w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Jeśli lek ZEPZELCA jest stosowany w ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku ZEPZELCA, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lurbinektedyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

Lurbinektedyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią.

Płodność

Chociaż nie przeprowadzono żadnych specjalnych badań w celu oceny wpływu lurbinektedyny na płodność, a w badaniach toksyczności nie zaobserwowano wyraźnych oznak toksyczności dla narządów rozrodczych, ze względu na charakter związku (cytotoksyczny i mutagenny), prawdopodobnie będzie mieć ona wpływ na zdolność rozrodczą.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady dotyczącej zachowania komórek jajowych lub nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia lurbinektedyną. Zalecane jest również poradnictwo genetyczne dla pacjentów, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu terapii.

Produkt leczniczy ZEPZELCA wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których występuje zmęczenie, zawroty głowy i nudności, należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: nudności (37,6%), zmęczenie* (34,3%), niedokrwistość (33,9%), małopłytkowość (27,7%) i neutropenia (25,2%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3/4 były neutropenia (12,4%), małopłytkowość (11,2%), niedokrwistość (9,5%) i zmęczenie* (5,0%).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 34,3% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były małopłytkowość (2,9%), zapalenie płuc (3,7%), zakażenie dróg oddechowych (2,5%) i duszność (2,1%). Działania niepożądane zakończone zgonem wystąpiły u 5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem, w większości przypadków z powodu zapalenia płuc i innych zakażeń płuc.

Leczenie produktem leczniczym ZEPZELCA zostało trwale przerwane z powodu działań niepożądanych u 5,8% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem. Najczęstszym działaniem niepożądanym wymagającym trwałego odstawienia produktu leczniczego ZEPZELCA była neutropenia (1,7%).

Działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania produktu leczniczego ZEPZELCA u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem, wystąpiły u 28,9% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były neutropenia (5,4%), niedokrwistość (5,0%), zmęczenie* (4,6%) i małopłytkowość (3,3%).

Zmniejszenie dawki produktu leczniczego ZEPZELCA z powodu działania niepożądanego u pacjentów, którzy otrzymywali produkt ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem, wystąpiło u 16,1% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wymagającymi zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem były: małopłytkowość (4,1%), zmęczenie* (3,3%), nudności (2,1%) i wymioty (2,1%). *Połączone preferowane terminy wymieniono w przypisie w Tabeli 3.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniu klinicznym IMforte wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3.

Częstość występowania działań niepożądanych opiera się na częstości występowania zdarzeń niepożądanych z dowolnej przyczyny u 242 pacjentów przyjmujących lurbinektedynę w skojarzeniu z atezolizumabem podczas średniego czasu trwania leczenia wynoszącego 4,4 miesiąca w badaniu klinicznym IMforte (informacje na temat głównych cech uczestników tego badania klinicznego znajdują się w punkcie 5.1). Dodatkowe działania niepożądane zostały zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); „nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)”. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane są przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 3. Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem

Kategoria częstości (dowolny stopień)	Działanie niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów	Dowolny stopień (%)	Stopień ≥ 3 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie płuc	5,4	3,3
	Zakażenie dróg moczowycha=	5,4	0,4
	Zakażenie	3,3	1,2
	Zakażenie skóryb	2,1	0,4
Niezbyt często	Posocznica	0,4	0,4
abZ urzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość	33,9	9,5
	Małopłytkowość	27,7	11,2
	Neutropenia	25,2	12,4
	Leukopenia	12,4	2,9
Często	Limfopenia	5,4	2,1
	Gorączka neutropeniczna	1,7	1,7
Niezbyt często	Pancytopenia	0,4	0,4
abZ urzenia endokrynoloig czne
Często	Niedoczynność tarczycy	7,9	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	18,2	0,8
Często	Hipomagnezemia	5,4	0,4
	Hipokalcemia	4,5	0,8
Bardzo rzadko	Zespół rozpadu guzac	nieznana	-
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Neuropatia obwodowad	8,3	0,8
	Ból głowy	6,6	0
	Dysgeuzja	2,9	0
abZ urzenia naczynioew
Często	Zapalenie żył	7,0	0
Kategoria częstości (dowolny stopień)	Działanie niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów	Dowolny stopień (%)	Stopień ≥ 3 (%)
	Zakrzepowe zapalenie żył	4,5	0,4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność	10,7	2,5
Często	Kaszel	9,9	0
	Stan zapalny płuc	4,5	0,8
	Kaszel produktywny	4,1	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności=	37,6	2,9
	Biegunka	15,7	0,4
	Wymioty	14,9	0,8
	Zaparcia	12,8	0
Często	Ból brzuchae	9,9	0,4
	Dyspepsja	4,5	0
	Zapalenie jamy ustnej	2,5	0
abZ urzenia skró y i tkanki podskórnej
Często	Świąd	7,9	0,4
	Wysypka	5,8	0
Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból mięśni i kościf	15,7	0,8
Często	Ból stawów	8,3	1,2
Rzadko	Rabdomiolizac	nieznana	-
abZ urzenia olgó ne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenieg	34,3	5,0
Często	Obrzękh	6,2	0,4
	Gorączka	5,4	0
	Opuchlizna obwodowa	4,5	0,4
	Wynaczynieniei	3,3	0
	Zapalenie błony śluzowej	2,5	0
adB ania diganostyczne
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazj	9,1=	2,9=
	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi=	5,4=	0=
	Zwiększenie aktywności gammaJ glutamylotransferazy==	3,3=	0,8=
	Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi=	2,1=	0,4=
	Obniżenie masy ciała=	3,3=	0=
a=w tym=zakażenie dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego.= b w tym zakażenie skóry, zapalenie tkanki łącznej. c nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych), zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu (informacje dotyczące stopnia nasilenia nie są dostępne). d w tym niedoczulica, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa. e w tym dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia, ból brzucha, ból górnej części brzucha. f w tym ból pleców, ból mięśni i kości klatki piersiowej, ból mięśni i kości, ból mięśni, ból szyi, ból kończyn. g w tym astenia, zmęczenie. h w tym obrzęk, obrzęk obwodowy. i w kilku przypadkach zgłaszano martwicę tkanek. j w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Opis wybranej reakcji niepożądanej

Neutropenia

W badaniu IMforte u 25,2% pacjentów wystąpiła neutropenia (wszystkich stopni), u 12,4% wystąpiła neutropenia stopnia 3/4, a u 1,7% wystąpiła gorączka neutropeniczna i u 0,4% posocznica. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia neutropenii* (wszystkich stopni) wynosiła 10 (zakres: 7–29) dni. Mediana czasu trwania wynosiła 11 (zakres: 1-196) dni. Neutropenia* doprowadziła do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia odpowiednio u 1,7% lub 5,4% pacjentów. Leczenie zostało trwale przerwane u 1,7% pacjentów.

Hepatotoksyczność

W badaniu IMforte wzrost aktywności AlAT zgłaszano u 6,6% pacjentów (2,5% ≥ 3 stopnia), natomiast wzrost aktywności AspAT zgłaszano u 7,0% pacjentów (1,2% ≥ 3 stopnia). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wzrostu AlAT (wszystkich stopni) wynosiła 7 (zakres: 3-22) dni. Mediana czasu trwania wynosiła 17 (zakres: 7–21) dni. Zwiększenie aktywności AlAT prowadziło do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 0,4% pacjentów w każdym przypadku. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności AspAT (wszystkich stopni) wynosiła 4 (zakres: 3-8) dni. Mediana czasu trwania wynosiła 9 (zakres: 6-21) dni. Zwiększenie aktywności AspAT doprowadziło do zmniejszenia dawki u 0,8% pacjentów.

Rabdomioliza

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy po wprowadzeniu produktu leczniczego ZEPZELCA do obrotu. Nie zgłoszono przypadków śmiertelnych.

Wynaczynienie

Przypadki wynaczynienia z miejscowym podrażnieniem po wprowadzeniu produktu leczniczego ZEPZELCA do obrotu zgłaszano niezbyt często. W kilku przypadkach zgłaszano martwicę tkanek wymagającą oczyszczenia.

Zespół rozpadu guza

Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza po wprowadzeniu produktu leczniczego ZEPZELCA do obrotu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem mielosupresji i zmian aktywności enzymów wątrobowych oraz w razie konieczności wdrożyć leczenie wspomagające.

Nie jest znane antidotum na przedawkowanie lurbinektedyny.

Nie oczekuje się, aby hemodializa nasilała wydalanie lurbinektedyny, ponieważ lurbinektedyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (99%), a wydalanie przez nerki jest nieznaczne.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX69

Mechanizm działania

Lurbinektedyna hamuje proces transkrypcji w komórkach nowotworowych poprzez (i) wiązanie z sekwencjami DNA bogatymi w pary CG, zlokalizowanymi w promotorach genów kodujących białka; (ii) usuwanie onkogennych czynników transkrypcyjnych z ich miejsc wiązania; oraz (iii) zatrzymywanie fazy elongacji w cyklu pracy polimerazy RNA II i jej swoistą degradację przez układ ubikwityna-proteasom wraz ze wszystkimi następstwami prowadzącymi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy komórek nowotworowych.

Lurbinektedyna hamuje ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym i ruchliwością komórek w nietoksycznych stężeniach nanomolowych w warunkach in vitro, jednocześnie blokując migrację i adhezję komórek. Przy wyższych stężeniach indukuje apoptozę monocytów i makrofagów poprzez aktywację kaspazy-8. W warunkach in vivo (modele mysie) dawki przeciwnowotworowe (0,18–0,20 mg/kg) ograniczają wzrost guza, zmniejszają specyficzne populacje komórek układu odpornościowego i zmniejszają unaczynienie guza.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QTc w przypadku lurbinektedyny oceniano u 39 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami. Nie stwierdzono dużego wpływu (> 10 ms) na odstęp QTc podczas stosowania lurbinektedyny podawanej w dawce 3,2 mg/m2 pc. co 21 dni.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Drobnokomórkowy rak płuca w stadium rozsiewu

Skuteczność leczenia podtrzymującego produktem leczniczym ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem badano u 483 pacjentów z ES-SCLC pierwszego rzutu w badaniu IMforte, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. Uczestnicy kwalifikowali się do randomizacji, jeżeli osiągnęli CR, PR lub SD według kryteriów RECIST w wersji 1.1 na podstawie oceny radiograficznej w ciągu 28 dni przed randomizacją po zakończeniu 4 cykli leczenia indukcyjnego atezolizumabem, karboplatyną i etopozydem oraz jeżeli ich stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne zostali losowo przypisani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące lurbinektedyną z atezolizumabem lub do grupy otrzymującej atezolizumab w monoterapii. O ile nie było ku temu przeciwwskazań, u pacjentów przydzielonych do grupy przyjmującej lurbinektedynę w skojarzeniu z atezolizumabem stosowano profilaktykę pierwotną z zastosowaniem G-CSF. Z badania wykluczono pacjentów z przerzutami do OUN, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub stosujących ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego włączenie do badania. Randomizacja została przeprowadzona uwzględniając stratyfikację zależnie od stanu sprawności w skali ECOG (0 lub 1), aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (≤ GGN lub > GGN), obecności przerzutów do wątroby w momencie włączenia do badania (tak lub nie) oraz wcześniejszego profilaktycznego napromieniania czaszki (tak lub nie).

Pacjenci zostali przypisani losowo do jednej z następujących dwóch grup leczenia:

• produkt leczniczy ZEPZELCA w dawce 3,2 mg/m2 pc. dożylnie w skojarzeniu z atezolizumabem 1 200 mg dożylnie raz na 3 tygodnie do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, lub

• atezolizumab w dawce 1 200 mg dożylnie raz na 3 tygodnie do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Głównymi punktami końcowymi oceny skuteczności były całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) i oceniany przez niezależną placówkę oceniającą (ang. Independent Review Facility, IRF) czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) zgodnie z wersją 1.1 kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (RECIST) w populacji zrandomizowanej (patrz Tabela 5).

Łącznie zrandomizowano 483 pacjentów: 242 do grupy przyjmującej lek ZEPZELCA w skojarzeniu z atezolizumabem i 241 do grupy przyjmującej atezolizumab. Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres od 35 do 85 lat, 13% ≥ 75 lat). Większość pacjentów była rasy białej (81,6%); 12,8% było rasy żółtej, 6,6% było Latynosami, a < 1% było rasy czarnej lub Afroamerykanami. Większość pacjentów to mężczyźni (62,5%), a 97,5% to osoby palące obecnie lub w przeszłości. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (42,9%) lub 1 (57,1%).

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5 oraz na rysunkach 1 i 2.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu IMforte

	lurbinektedyna w skojarzeniu z atezolizumabem N=242	atezolizumab N=241
Całkowity czas przeżyciaN
Zgony (%)	113 (46,7%)	136 (56,4%)
Mediana, miesiące	13,2	10,6
(95% CI)	(11,9; 16,4)	(9,5; 12,2)
Współczynnik ryzyka2 (95% CI)	0,73 (0,57; 0,95)
wartość p3, 6	0,0174
Czas przeżycia bez progresji choroby1, 4, 5
Liczba zdarzeń (%)	174 (71,9%)	202 (83,8%)
Mediana, miesiące	5,4	2,1
(95% CI)	(4,2; 5,8)	(1,6; 2,7)
Współczynnik ryzyka2 (95% CI)	0,54 (0,43; 0,67)
wartość p3, 7	< 0,0001
Wartość odcięcia: 29 lipca 2024 r. 1Pomiar od momentu randomizacji 2Stratyfikacja zależnie od stanu sprawności w skali ECOG, poziomu LDH, obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego profilaktycznego napromieniania czaszki 3Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 4Na podstawie IRF 5zgodnie z wersją 1.1 kryteriów RECIST 6W porównaniu z przydzieloną wartością alfa wynoszącą 0,0313 (dwustronnie) dla tej analizy cząstkowej OS. 7W porównaniu z przypisaną wartością alfa wynoszącą 0,001 (dwustronnie) dla tej końcowej analizy PFS. CI = przedział ufności=

Rysunek 1: Krzywe Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia w badaniu IMforte

A	Grupa leczeniaAtezolizumab (N=241)Atezolizumab+lurbinektedyna (N=242)Odcięcie)%(owtsńiebodopodwaPrCzas (miesiące)Liczba pacjentówwgrupieryzykaAtezolizumabtezolizumab+lurbinektedyna

Rysunek 2: Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia bez progresji choroby ocenianego przez IRF w badaniu IMforte

A

Grupa leczenia Atezolizumab (N=241) Atezolizumab+lurbinektedyna (N=242) Odcięcie

) % ( o w t s ń e i b o d o p o d w a r P

Czas (miesiące) Liczba pacjentówwgrupieryzyka Atezolizumab tezolizumab+lurbinektedyna

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ZEPZELCA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu drobnokomórkowego raka płuca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

ial Po podaniu dawki 3,2 mg/m2 pc. lurbinektedyny podawanej w trwającym 1 godzinę wlewie dożylnym, średnie geometryczne całkowitego C max i AUC∞ w osoczu wynosiły odpowiednio 107 μg/l i 551 μg*h/l. Po wielokrotnym podaniu co 21 dni nie obserwuje się kumulacji lurbinektedyny w osoczu.

Dystrybucja

Typowa objętość dystrybucji lurbinektedyny w stanie stacjonarnym wynosi 504 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 99%, zarówno albuminą, jak i kwaśną glikoproteiną α-1, przy obliczonym współczynniku podziału krew:osocze wynoszącym 0,68.

Metabolizm

Badania in vitro

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów i supersomów wątroby ludzkiej wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem CYP odpowiedzialnym za metabolizm lurbinektedyny w wątrobie.

Enzymy cytochromu P450 (CYP): Lurbinektedyna nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4. Lurbinektedyna nie jest induktorem CYP1A2 ani CYP3A4. Nie jest znany potencjał indukowania CYP2B6 przez lurbinektedynę.

Systemy transporterów: Lurbinektedyna jest substratem MDR1 (P-gp), ale nie jest substratem OATB1P1, OATP1B3, OCT1 ani MATE1. W badaniach in vitro lurbinektedyna nie wykazuje potencjału hamującego MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, natomiast obserwacja ta ma niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Lurbinektedyna nie jest inhibitorem BCRP, BSEP, MATE1, OAT1, OAT3 ani OCT2.

Eliminacja

Okres półtrwania lurbinektedyny w fazie końcowej wynosi 51 godzin. Całkowity klirens lurbinektedyny w osoczu wynosi 11 l/h.

Główną drogą wydalania radioaktywności związanej z lurbinektedyną było wydalanie z kałem (89% dawki); w kale wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionej lurbinektedyny (< 0,2% dawki). Wydalanie z moczem było mniej istotną drogą (6% dawki), głównie w postaci niezmienionego związku (1% dawki) i jednego metabolitu (do 1% dawki).

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka lurbinektedyny jest liniowa w zakresie dawek 0,02-6,9 mg/m2 pc.

Szczególne grupy pacjentów

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że masa ciała (zakres: 39-154 kg), wiek (zakres: 18-85 lat) i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojowe narażenie na lurbinektedynę.

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono specjalne badanie mające na celu ocenę wpływu różnych stopni zaburzenia czynności wątroby na lurbinektedynę u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Pacjenci zostali sklasyfikowani według klasyfikacji National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) jako pacjenci z prawidłową czynnością wątroby lub łagodną (stężenie bilirubiny całkowitej ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej > 1 do ≤ 1,5 × GGN i aktywność AspAT = dowolna), umiarkowaną (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do ≤ 3 × GGN i aktywność AspAT = dowolna) lub ciężką (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN) niewydolnością wątroby. Pacjenci z prawidłową czynnością wątroby i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymywali lurbinektedynę w dawce 3,2 mg/m2 pc. a pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby otrzymywali lurbinektedynę w dawce 1,6 mg/m2 pc. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w zakresie farmakokinetyki całkowitej lurbinektedyny w poszczególnych kohortach. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stosunek: 5,95, 90% CI: 2,54–13,98) i umiarkowanym zaburzeniami czynności wątroby (stosunek: 8,65, 90% CI: 3,94–19,01) zaobserwowano statystycznie istotnie wyższy stosunek metabolitu do substancji macierzystej (ang. metabolite/parent ratio) M1 AUC znormalizowany dla wyższej dawki w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w MPR dla M4 pomiędzy poszczególnymi grupami o różnym nasileniu zaburzeń czynności wątroby.

Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji nie stwierdzono wyraźnej różnicy w zakresie farmakokinetyki u 125 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 3,2 mg/m2 pc. co 21 dni w porównaniu z 625 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono specjalnych badań dotyczących lurbinektedyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W oparciu o populacyjne analizy farmakokinetyczne, nie zaobserwowano wyraźnych różnic w farmakokinetyce u 165 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 60-89 ml/min), 73 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-59 ml/min) i jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 26 ml/min), którzy otrzymywali lurbinektedynę w dawce 3,2 mg/m2 pc. co 21 dni w porównaniu z 166 pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Właściwości farmakokinetyczne lurbinektedyny u pacjentów z CrCL <30 ml/min ani u pacjentów dializowanych nie są znane.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksykologia

Podstawowym celem działań toksycznych zidentyfikowanych u gatunków w ramach przedklinicznych (szczur, pies i naczelne inne niż człowiek [NHP]) był ciężki, odwracalny i niekumulujący się zanik szpiku kostnego, związany z leukopenią zależną od dawki, a także małopłytkowością i niedokrwistością. Ponadto u zwierząt, którym podawano lurbinektedynę występowały zaburzenia czynności wątroby (wiele ciemnych obszarów lub obrzęk wątroby, podwyższone markery czynności wątroby, uszkodzenie dróg żółciowych z martwicą i (lub) obrzękiem, zwyrodnienie/apoptoza komórek wątrobowych i okołowrotny przerost wątroby). Dodatkowe zmiany stwierdzono w przewodzie pokarmowym (zanik błony śluzowej), nerkach (zwyrodnienie kanalików korowych i wakuolizacja), sercu (ogniskowe, niewielkie do umiarkowanego zwyrodnienie mięśnia sercowego i (lub) martwica mięśnia sercowego) i w miejscu wstrzyknięcia (reakcje zapalne okołonaczyniowe/naczyniowe). Większość z tych zmian w pełni ustąpiła po przerwaniu podawania produktu leczniczego.

Genotoksyczność

Dodatnie wyniki badań genotoksyczności uzyskano in vitro w liniach komórek ssaków, wykazując toksyczność związaną z dawką we wszystkich badanych stężeniach (zakres od 48 do 0,188 ng/ml).

Oczekuje się dodatnich wyników badań genotoksyczności lurbinektedyny jako środka przeciwnowotworowego oddziałującego z DNA (patrz punkt 4.6).

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości lurbinektedyny.

Reprodukcja i rozwój

Lurbinektedyna spowodowała toksyczność u matki przy pojedynczej dawce MTD wynoszącej 0,6 mg/m2 p.c. podawanej w 10. dniu po stosunku płciowym i ciężką toksyczność dla zarodka, prowadzącą do 100% śmiertelności zarodków (patrz punkt 4.4 i 4.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza Kwas mlekowy Wodorotlenek sodu (do regulacji pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

ZEPZELCA 2 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 18 miesięcy

ZEPZELCA 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 5 lat

Odtworzony i rozcieńczony roztwór

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC lub 25ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że odtworzenie/rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i sprawdzonych warunkach aseptycznych. Jeśli odtworzenie/rozcieńczenie odbywały się w kontrolowanych i poddanych walidacji warunkach aseptycznych, przygotowane gotowe do podania produkty można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od +2ºC do +8ºC lub +25ºC.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

ZEPZELCA 2 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Fiolka 20 ml (przezroczyste szkło typu 1) z korkiem (guma butylowa) i białym kapslem (aluminium), zawierająca 2 mg lurbinektedyny.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

ZEPZELCA 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Fiolka 30 ml (przezroczyste szkło typu 1) z korkiem (guma butylowa) i niebieskim kapslem (aluminium), zawierająca 4 mg lurbinektedyny.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Należy przestrzegać odpowiednich procedur właściwego postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania. Należy przejść szkolenie w zakresie odpowiednich technik rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego ZEPZELCA. Należy nosić odzież ochronną, w tym maskę, okulary i rękawiczki podczas odtwarzania i rozcieńczania. Po przypadkowym kontakcie ze skórą, oczami lub błonami śluzowymi należy natychmiast przemyć je dużą ilością wody. Kobiety w ciąży nie powinny pracować z tym lekiem.

Przygotować roztwór do infuzji, stosując technikę aseptyczną w następujący sposób:

• Wstrzyknąć 8 ml (dla mocy 4 mg) lub 4 ml (dla mocy 2 mg) wody do wstrzykiwań do fiolki, uzyskując roztwór zawierający 0,5 mg/ml lurbinektedyny. Potrząsać fiolką do całkowitego rozpuszczenia. Odtworzony roztwór jest przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy, zasadniczo bez widocznych cząstek. Sprawdzić wzrokowo czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i przebarwień.
• Obliczyć wymaganą objętość odtworzonego roztworu w następujący sposób: Objętość (ml) = powierzchnia ciała (m2) × indywidualna dawka (mg/m2 pc.) 0,5 mg/ml
• W celu podania przez centralny cewnik żylny pobrać odpowiednią ilość odtworzonego roztworu z fiolki i dodać do pojemnika infuzyjnego zawierającego co najmniej 100 ml rozcieńczalnika w postaci roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
• W celu podania przez obwodowy cewnik żylny pobrać odpowiednią ilość odtworzonego roztworu z fiolki i dodać do pojemnika infuzyjnego zawierającego co najmniej 250 ml rozcieńczalnika w postaci roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

Następujące materiały są kompatybilne z rozcieńczonym roztworem produktu leczniczego ZEPZELCA:

• Pojemniki poliolefinowe (polietylenowe, polipropylenowe i mieszaniny).
• Zestawy infuzyjne z PVC (niezawierające DEHP), poliuretanu i poliolefiny (polietylenowe, polipropylenowe i polibutadienowe).
• Polieterowe filtry sulfonowe o wielkości porów 0,22 mikrona.
• Implantowalne systemy dostępu żylnego z tytanowymi i plastikowymi portami oraz poliuretanowymi lub silikonowymi cewnikami dożylnymi.

Produkt leczniczy ZEPZELCA można podawać z filtrem liniowym lub bez filtra.

Nie należy stosować drenów infuzyjnych zawierających nylonowe filtry membranowe, jeśli rozpuszczony roztwór produktu leczniczego ZEPZELCA jest rozcieńczany roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji.

Lurbinektedyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1 Polígono Industrial La Mina

28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Hiszpania Tel.: +34 91 846 60 00 Faks: +34 91 846 60 01

8. Numer pozwolenia

EU/1/26/2032/001 EU/1/26/2032/002

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu