5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Antybiotyki do stosowania ogólnego, inne cefalosporyny i karbapenemy, kod ATC: J01DI54.
Mechanizm działania
Ceftolozan należy do grupy substancji przeciwbakteryjnych nazywanych cefalosporynami. Ceftolozan wykazuje aktywność bakteriobójczą poprzez wiązanie się z ważnymi białkami wiążącymi penicylinę (ang. PBPs, penicillin-binding proteins), co prowadzi do zahamowania syntezy ściany komórkowej bakterii i w efekcie do śmierci komórki.
Tazobaktam jest beta-laktamem strukturalnie podobnym do penicylin. Jest inhibitorem wielu beta-laktamaz molekularnych klasy A, w tym enzymów CTX-M, SHV i TEM. Patrz poniżej.
Mechanizmy oporności
Mechanizmy oporności bakteryjnej na ceftolozan z tazobaktamem obejmują: i. Wytwarzanie beta-laktamaz, które mogą hydrolizować ceftolozan oraz których aktywność nie jest hamowana przez tazobaktam (patrz poniżej) ii. Modyfikację białek PBP
Tazobaktam nie hamuje aktywności wszystkich enzymów klasy A. Ponadto tazobaktam nie hamuje aktywności następujących rodzajów beta-laktamaz: i. Enzymów AmpC (wytwarzanych przez bakterie z rodziny Enterobacterales) ii. Karbapenemaz serynowych (np. karbapenemazy Klebsiella pneumoniae [KPC]) iii. Metalo-beta-laktamaz (np. metalo-beta-laktamaza New Delhi [NDM]) i.v. Beta-laktamaz klasy D wg klasyfikacji Amblera (OXA-karbapenemazy).
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Dla ceftolozanu czas, po którym stężenie ceftolozanu w osoczu przekroczy minimalne stężenie hamujące dla danego patogenu okazał się być najlepszym wskaźnikiem skuteczności w zwierzęcym modelu zakażenia.
Dla tazobaktamu indeks farmakodynamiczny powiązany ze skutecznością został określony jako procentowy udział przerw w podawaniu leku, podczas których stężenie tazobaktamu w osoczu przekracza wartość progową (%T > wartość progowa). Określono, że parametrem pozwalającym najlepiej przewidzieć skuteczność tazobaktamu w modelach nieklinicznych in vitro oraz in vivo jest czas, w którym jego stężenie przekracza wartość progową.
Wartości graniczne - badanie wrażliwości
Graniczne wartości minimalnych stężeń hamujących ustalone przez Europejską Komisję Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST), zostały podane poniżej:
|
|
Minimalne stężenie hamujące (mg/l) |
|
| Patogen |
Rodzaj zakażenia |
Wrażliwy |
Oporny |
| Bakterie z rodziny Enterobacterales |
Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej* Powikłane zakażenia dróg moczowych* Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek* Szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną** |
≤ 2 |
> 2 |
| P. aeruginosa |
Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej* Powikłane zakażenia dróg moczowych* Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek* Szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną** |
≤ 4 |
> 4 |
| H. influenzae |
Szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną** |
≤ 0,5 |
> 0,5 |
*W przypadku podawania 1 g ceftolozanu / 0,5 g tazobaktamu dożylnie co 8 godzin. **W przypadku podawania 2 g ceftolozanu / 1 g tazobaktamu dożylnie co 8 godzin.
Skuteczność kliniczna względem określonych patogenów
W badaniach klinicznych wykazano skuteczność względem patogenów wrażliwych na produkt leczniczy Zerbaxa in vitro, wymienionych dla każdego ze wskazań:
Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej
Bakterie Gram-ujemne Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Bakterie Gram-dodatnie Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius
Powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek
Bakterie Gram-ujemne Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis
Szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną
Bakterie Gram-ujemne Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
Nie określono skuteczności klinicznej względem następujących patogenów, chociaż badania in vitro sugerują ich wrażliwość na produkt leczniczy Zerbaxa przy braku nabytych mechanizmów oporności: Citrobacter freundii Citrobacter koseri Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefaciens
Dane in vitro wskazują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na ceftolozan z tazobaktamem: Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Zerbaxa oceniono w dwóch, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą aktywne leczenie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia (zdefiniowanym jako okres od > 32. tygodnia ciąży do ≥ 7 dni po porodzie) do poniżej 18 lat – jednym u pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej (w skojarzeniu z metronidazolem), a drugim u pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych i ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek. Celami pierwszorzędowymi w tych badaniach była ocena bezpieczeństwa stosowania i tolerancji ceftolozanu z tazobaktamem; drugorzędowym opisowym punktem końcowym była skuteczność. Z udziału w tych badaniach klinicznych wyłączono pacjentów w wieku poniżej 18 lat z eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 pc. (oszacowany na podstawie wzoru Bedside Schwartza). Dodatkowo, dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej są bardzo ograniczone (jeden pacjent w grupie leczonej produktem leczniczym Zerbaxa). Odsetek wyleczeń klinicznych podczas badania sprawdzającego wynik leczenia (ang. TOC) (populacja MITT) wyniósł 80,0% (56/70) w przypadku stosowania produktu leczniczego Zerbaxa w porównaniu do 100,0% (21/21) w przypadku stosowania meropenemu u dzieci i młodzieży z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej. Odsetek przypadków eradykacji mikrobiologicznej podczas TOC (populacja mMITT) wyniósł 84,5% (60/71) w przypadku stosowania produktu leczniczego Zerbaxa w porównaniu do 87,5% (21/24) w przypadku stosowania meropenemu u dzieci i młodzieży z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek i powikłanymi zakażeniami dróg moczowych.
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zerbaxa w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpitalnym zapaleniu płuc, w tym w zapaleniu płuc związanym z wentylacją mechaniczną (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Wartość Cmax oraz AUC dla ceftolozanu z tazobaktamem zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie stężeń dla ceftolozanu po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej od 250 mg do 3 g, a dla tazobaktamu po podaniu dawki pojedynczej wynoszącej od 500 mg do 1,5 g. U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek nie obserwowano istotnej kumulacji ceftolozanu z tazobaktamem po wielokrotnym, jednogodzinnym wlewie dożylnym 1 g ceftolozanu z 0,5 g tazobaktamu lub 2 g ceftolozanu z 1 g tazobaktamu, powtarzanym co 8 godzin przez okres do 10 dni. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) ceftolozanu lub tazobaktamu jest niezależny od dawki.
Dystrybucja
Ceftolozan i tazobaktam w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza (odpowiednio około 16% do 21% oraz 30%). Średnia (współczynnik wariancji CV%) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ceftolozanu z tazobaktamem u zdrowych, dorosłych mężczyzn (n=51) po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 1 g / 0,5 g wynosiła 13,5 l (21%) oraz 18,2 l (25%), odpowiednio, dla ceftolozanu i tazobaktamu. Objętość ta była podobna do objętości płynów pozakomórkowych.
Po podaniu 2 g ceftolozanu z 1 g tazobaktamu lub w dawkach dostosowanych na podstawie czynności nerek w 1-godzinnych wlewach dożylnych co 8 godzin u dorosłych pacjentów wentylowanych mechanicznie z potwierdzonym lub podejrzewanym zapaleniem płuc (N=22), stężenie ceftolozanu i tazobaktamu w płynie nabłonka wyściełającego drogi oddechowe przekraczało odpowiednio 8 µg/ml i 1 µg/ml przez 100% czasu między kolejnymi dawkami. Średni stosunek wartości AUC w nabłonku dróg oddechowych do wartości AUC w wolnym osoczu dla ceftolozanu i tazobaktamu wynosił odpowiednio około 50% i 62% i był zbliżony do obserwowanego u zdrowych osób dorosłych (odpowiednio około 61% i 63%) otrzymujących 1 g ceftolozanu z 0,5 g tazobaktamu.
Metabolizm
Ceftolozan jest eliminowany w niezmienionej postaci w moczu i w związku z tym nie wydaje się być metabolizowany w znaczącym stopniu. Pierścień beta-laktamowy tazobaktamu jest hydrolizowany, co prowadzi do powstania nieaktywnego farmakologicznie metabolitu M1 tazobaktamu.
Eliminacja
Ceftolozan, tazobaktam oraz metabolit M1 tazobaktamu są eliminowane przez nerki. Po podaniu zdrowym, dorosłym mężczyznom dożylnie pojedynczej dawki wynoszącej 1 g ceftolozanu i 0,5 g tazobaktamu, ponad 95% ceftolozanu było wydalane w niezmienionej postaci w moczu. Ponad 80% tazobaktamu było wydalane w niezmienionej postaci, a pozostała część w postaci metabolitu M1 tazobaktamu. Po podaniu pojedynczej dawki ceftolozanu z tazobaktamem, klirens nerkowy ceftolozanu (3,41 – 6,69 l/h) był podobny do klirensu osoczowego (4,10 - 6,73 l/h) i zgodny z szybkością przesączania kłębuszkowego dla frakcji niezwiązanej, co wskazuje, że ceftolozan jest usuwany przez nerki na drodze przesączania kłębuszkowego.
Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ceftolozanu oraz tazobaktamu u zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek wynosi, odpowiednio, około 3 godziny oraz 1 godzinę.
Liniowość lub nieliniowość
Wartości Cmax oraz AUC dla ceftolozanu z tazobaktamem zwiększają się proporcjonalnie do dawki. U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek stężenia ceftolozanu z tazobaktamem w osoczu nie zwiększają się znacząco po wielokrotnym podaniu we wlewie dożylnym w dawce do 2,0 g ceftolozanu z 1,0 g tazobaktamu, co 8 godzin przez okres do 10 dni. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t½ ) ceftolozanu jest niezależny od dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek Ceftolozan z tazobaktamem oraz metabolit M1 tazobaktamu są eliminowane przez nerki.
Wartość średniej geometrycznej AUC znormalizowanej względem dawki dla ceftolozanu zwiększyła się prawie 1,26-krotnie, 2,5-krotnie oraz 5-krotnie u dorosłych, odpowiednio z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych dorosłych z prawidłową czynnością nerek. Odpowiadająca tym wartościom wartość średniej geometrycznej AUC normalizowanej względem dawki dla tazobaktamu zwiększyła się około 1,3-krotnie, 2-krotnie i 4-krotnie. Aby utrzymać podobną ekspozycję ogólnoustrojową do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).
U dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie około dwie trzecie podanej dawki ceftolozanu z tazobaktamem jest usuwane podczas hemodializy. Dawka zalecana u dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej lub powikłanymi zakażeniami dróg moczowych (w tym z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek) to pojedyncza dawka nasycająca wynosząca 500 mg ceftolozanu z 250 mg tazobaktamu, a następnie dawka podtrzymująca wynosząca 100 mg ceftolozanu z 50 mg tazobaktamu, podawana co 8 godzin przez pozostały okres leczenia. Dawka zalecana u dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym zapaleniem płuc związanym z wentylacją mechaniczną to pojedyncza dawka nasycająca wynosząca 1,5 g ceftolozanu z 0,75 g tazobaktamu, a następnie dawka podtrzymująca wynosząca 300 mg ceftolozanu z 150 mg tazobaktamu, podawana co 8 godzin przez pozostały okres leczenia. Przy hemodializie dawkę należy podać natychmiast po zakończeniu dializy (patrz punkt 4.2).
Zwiększony klirens nerkowy Po podaniu 2 g ceftolozanu z 1 g tazobaktamu w pojedynczym 1-godzinnym wlewie dożylnym ciężko chorym dorosłym z CrCL wynoszącym co najmniej 180 ml/min (N=10), średni okres półtrwania ceftolozanu i tazobaktamu w końcowej fazie eliminacji wyniósł odpowiednio 2,6 godziny i 1,5 godziny. Stężenie wolnej frakcji ceftolozanu w osoczu przekraczało 8 µg/ml przez ponad 70% czasu w okresie trwającym 8 godzin; stężenie wolnej frakcji tazobaktamu przekraczało 1 µg/ml przez ponad 60% czasu w okresie trwającym 8 godzin. Nie zaleca się dostosowania dawki ceftolozanu z tazobaktamem u dorosłych ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym z zapaleniem płuc związanym z wentylacją mechaniczną ze zwiększonym klirensem nerkowym.
Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ ceftolozan i tazobaktam nie są metabolizowane w wątrobie, nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na klirens ogólnoustrojowy ceftolozanu i tazobaktamu. Nie zaleca się dostosowania dawki ceftolozanu z tazobaktamem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku W analizie farmakokinetyki populacyjnej ceftolozanu z tazobaktamem nie obserwowano istotnych klinicznie zależnych od wieku różnic w ekspozycji. Nie zaleca się dostosowania dawki ceftolozanu z tazobaktamem wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.
Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawki produktu leczniczego Zerbaxa u dzieci i młodzieży z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej i powikłanymi zakażeniami dróg moczowych, w tym z odmiedniczkowym zapaleniem nerek, podano w Tabeli 2 w punkcie 4.2.
Farmakokinetykę ceftolozanu i tazobaktamu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) oceniono w jednym badaniu I fazy (w potwierdzonym lub podejrzewanym zakażeniu bakteriami Gram ujemnymi) i dwóch badaniach II fazy (w powikłanych zakażeniach w obrębie jamy brzusznej i powikłanych zakażeniach dróg moczowych, w tym z odmiedniczkowym zapaleniem nerek). Dane z tych trzech badań połączono i przeprowadzono modelowanie farmakokinetyki populacyjnej, aby określić poszczególne wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży, a także, aby przeprowadzić symulacje w celu oceny prawdopodobieństwa osiągnięcia celu (ang. PTA, probability of target attainment) dla FK/FD.
Poszczególne wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym dla ceftolozanu i tazobaktamu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 18 lat z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej lub powikłanymi zakażeniami dróg moczowych były zasadniczo podobne jak u dorosłych. Doświadczenie związane ze stosowaniem ceftolozanu i tazobaktamu u dzieci w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zalecane schematy dawkowania u tych dzieci ustalono w oparciu o symulacje przeprowadzone z wykorzystaniem modeli farmakokinetyki populacyjnej i nie przewiduje się żadnych znaczących klinicznie różnic wartości AUC oraz C max w stanie stacjonarnym między pacjentami z grupy dzieci w wieku poniżej 2 lat a dziećmi starszymi i dorosłymi.
Dane kliniczne dotyczące farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2 pc. z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej lub powikłanymi zakażeniami dróg moczowych były niewystarczające do określenia zalecanego schematu dawkowania dla dzieci i młodzieży z eGFR ≤ 50 ml/min/1,73 m2 pc.
Płeć W analizie farmakokinetyki populacyjnej ceftolozanu z tazobaktamem nie obserwowano istotnych klinicznie różnic wartości AUC dla ceftolozanu ani tazobaktamu. Nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na płeć pacjenta.
Grupa etniczna W analizie farmakokinetyki populacyjnej ceftolozanu z tazobaktamem nie obserwowano istotnych klinicznie różnic wartości AUC dla ceftolozanu z tazobaktamem pomiędzy osobami rasy kaukaskiej, a osobami należącymi do innych grup etnicznych. Nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na rasę pacjenta.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych i młodocianych zwierząt oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ceftolozanu z tazobaktamem.
W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: podawanie ceftolozanu szczurom w okresie ciąży i podczas karmienia piersią było związane z osłabieniem reakcji na nieoczekiwany bodziec akustyczny w 60. dniu po urodzeniu u samców, których matki były eksponowane na dawki wynoszące 300 i 1 000 mg/kg mc./dobę. Podawanie dawki wynoszącej 300 mg/kg mc./dobę u szczurów prowadziło do ekspozycji na ceftolozan (AUC) w osoczu mniejszej niż wartość AUC w osoczu dla ceftolozanu w największej dawce zalecanej u ludzi wynoszącej 2 gramy, podawanej co 8 godzin.
Po dootrzewnowym podaniu szczurom tazobaktamu rozwój okołoporodowy oraz pourodzeniowy był zaburzony (zmniejszona masa młodych, zwiększony odsetek martwych płodów, zwiększona śmiertelność młodych), a równolegle występowała toksyczność dla matki.
Ocena ryzyka dla środowiska (ang. ERA, Environmental risk assessment)
Badania dotyczące oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że jedna z substancji czynnych
- ceftolozan może stanowić zagrożenie dla organizmów wód powierzchniowych (patrz punkt 6.6).