Zevalin

Produkt Zevalin jest dostarczany w postaci zestawu do sporządzania dᵒ ibrytumomabu tiuksetanu znakowanego radioizotopem itru-90.

e Zestaw zawiera jedną fiolkę z ibrytumomabem tiuksetanem, jedną fiolkę z i sodu octanem, jedną fiolkę z roztworem buforowym i jedną pustą fiolkę.

eⁿ

Radionuklid nie jest częścią zestawu.

z c z Jedna fiolka z ibrytumomabem tiuksetanem zawiera 3,2 mg ibrytumomabu s tiuksetanu* w 2 ml roztworu (1,6 mg na ml).

*przeciwciało monoklonalne IgG₁ pochodzenia mysiego, wytwparᵘzane techniką rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego dᵒ

(CHO), skoniugowane z czynnikiem chelatującym MX-DTPA.

a₀₈

Gotowy produkt po znakowaniu radioizotopem ob zjęatwośiecrina 2₀, mg ibrytumomabu tiuksetanu [⁹⁰Y] w całkowitej a 1 ml.

nⁱ

Substancje pomocnicze e l Produkt leczniczy może zawierać mniej niż 28 mg sodu na dawkę w wo zależności od stężenia radioaktywności. Należy wziąć pod uwagę u w pacjentów kontrolujących zawartość sodzu diecie.

o p Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

gᵒ

nᵉ

Zestaw do sporządzania a prżoduktu radiofarmaceutycznego do infuzji.

w Fiolka z ibrytumomabem tiuksetanem: przejrzysty, bezbarwny roztwór.

z Fiolka z sodu octanem: przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Fiolka z roztwobreᵉm buforowym: przejrzysty roztwór o zabarwieniu żółtym do bursztynoywego.

z c i n SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

z 4. c

l

kᵗ jest wskazany do stosowania u dorosłych.

dᵘ Zevalin znakowany radioizotopem [⁹⁰Y] jest wskazany w leczeniu

• konsolidacyjnym, po indukcji remisji, wcześniej nieleczonych pacjentów z

Pʳ chłoniakiem grudkowym. Korzyści stosowania produktu Zevalin po leczeniu rytuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią nie zostały ustalone.

Zevalin znakowany radioizotopem [⁹⁰Y] jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z oporną na leczenie CD20+ postacią grudkowego B-

komórkowego chłoniaka nieziarniczego lub pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu rytuksymabem.

t o r Zevalin znakowany radioizotopem [⁹⁰Y] powinien otrzymywać, stosować i podawać wyłącznie wykwalifikowany personel a jego przygotowanie musi oᵇ odbywać się zgodnie z wymogami w zakresie bezpieczeństwa radiologicznego i jakości farmaceutycznej (szczegółowe informacje, patrz dᵒ

również punkty 4.4, 6.6 i 12).

e i Dawkowanie

eⁿ

Produkt Zevalin należy stosować po wcześniejszym podaniu rytuksymabu.

z Szczegółowe wskazówki odnośnie stosowania można znaleźć w c z Charakterystyce Produktu Leczniczego rytuksymabu.

s Schemat leczenia obejmuje dwa podania dożylne rytuksymabu i juedno podanie roztworu produktu Zevalin znakowanego radioizotopemp [⁹⁰Y] w następującej kolejności:

dᵒ

Dzień 1.: infuzja dożylna 250 mg/m² rytuksymabu.

nᵃ

Dzień 7. lub 8. lub 9.: a nⁱ

• infuzja dożylna 250 mg/m² rytuksymeabu krótko (w ciągu Y].l 4 godzin) przed podaniem roztworu produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰ wᵒ z₉₀
• 10-minutowa infuzja dożylona roztworu produktu Zevalin p znakowanego radioizotopem [ Y].

oobecnie

Wielokrotne stosowan piaecj pernotdóuwktu: brak danych dotyczących eᵍ

ponownego leczenia produktem Zevalin.

n ż Zalecana dawka radioaktywności roztworu produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] tow: ᵃ

z Leczenie pacjentówᵤz oporną na leczenie CD20+ postacią grudkowego

B-komórkowegob cᵉhłoniaka nieziarniczego lub pacjentów z nawrotem choroby po lyeczeni rytuksymabem:

z c ⁻i pacjenci z liczbą płytek krwi wynoszącą ≥ 150 000 płytek/mm³:

n 15 MBq/kg masy ciała

z

• pacjenci z liczbą płytek krwi 100 000-150 000 płytek/mm³:

eᶜ 11 MBq/kg

l

kᵗ Maksymalna dawka nie może przekraczać 1200 MBq.

dᵘ Wielokrotne stosowanie produktu: obecnie brak danych dotyczących

• ponownego leczenia produktem Zevalin znakowanym radioizotopem [⁹⁰Y].

Pʳ

Leczenie konsolidacyjne, po indukcji remisji, wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym

• pacjenci z liczbą płytek krwi wynoszącą ≥ 150 000 płytek/mm³:

15 MBq/kg, do maksymalnej dawki 1200 MBq

• pacjenci z liczbą płytek krwi mniejszą niż 150 000 płytek/mm³, patrz punkt 4.4.

u Wielokrotne stosowanie produktu: obecnie brak danych dotyczących t ponownego leczenia produktem Zevalin znakowanym radioizotopem [⁹⁰Y]. o r

Specjalne grupy pacjentów oᵇ Dzieci i młodzież

Zevalin nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej lat 18 dᵒ ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i e skuteczności. i eⁿ

Pacjenci w podeszłym wieku

z Dostępne dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥ 6c5 lat) pacjentamzi ₐ

są ograniczone. Nie obserwowano ogólnych różnic w zakresie s bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności między tymi młodszymi pacjentami. ᵘ oᵖ

d Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. nᵃ a i Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skueteⁿczności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

oˡ

w Sposób podawania z

pᵒ

Roztwór Zevalin znakowany radioizotopem [⁹⁰Y] należy przygotować zgodnie z punktem 12.

Przed podaniem produktu pacjegntᵒowi należy skontrolować, zgodnie z procedurą przedstawioną w punkcie 12, odsetek związania radioizotopu po nᵉ

połączeniu [⁹⁰Y] z produktem Zevalin.

W przypadku stwierdzenaiaż, że przeciętna czystość radiochemiczna wynosi poniżej 95% nie wolnwo podawać produktu.

z Przygotowany rozetwór należy podawać jako powolną infuzję dożylną, przez 10 minut.b

Infuzji nie wyolno podawać w postaci bolusa dożylnego.

z c Infuzję pirgooduktu Zevalin należy podawać bezpośrednio do zestawu n infuzyjne po wcześniejszym zatrzymaniu przepływu płynu. W zestawie z c pomiędzy pacjentem a portem infuzyjnym powinien znajdować isPnioeęfuzfzialyktjron ońycm nziesnkiium stopniu wiązania białka, o gęstości 0,2 lub 0,22 mikrona.

ilnfuzyjny

infuzji produktu Zevalin należy przepłukać zestaw kᵗ co najmniej 10 ml roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu

9 mg/ml (0,9%).

dᵘ

Pʳ

• Nadwrażliwość na ibrytumomab tiuksetan, chlorek itru, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Nadwrażliwość na rytuksymab lub inne białka pochodzenia mysiego.

• Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

ʳ rytuksymabu. oᵇ

Roztwór produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] powinien dᵒ otrzymywać, stosować i podawać wyłącznie wykwalifikowany personel, e posiadający odpowiednie zezwolenie na użycie i obchodzenie się z

ⁱ

radionuklidami w odpowiednich warunkach klinicznych. Jego odbiór, eⁿ przygotowywanie, stosowanie, przekazywanie, przechowywanie i usuwanie z są regulowane przepisami i (lub) odpowiednimi uprawnieniami/licencjcami z wydawanymi przez właściwe lokalne organy.

Użytkownik powinien przygotowywać produkty radiofarmaceutyuczˢne w sposób, który spełnia wymogi w zakresie bezpieczeństwa radiologicznego i jakości farmaceutycznej. Należy przedsięwziąć odpowiednie śrᵖodki dᵒ

ostrożności w zakresie aseptyki zgodnie z wymogami dobrej praktyki wytwarzania (Good Manufacturing Practice – GMP) produktów farmaceutycznych. nᵃ

Infuzje należy przeprowadzać pod ścisłym nadzorema doświadczonego lekarza, z bezpośrednim dostępem do sprzętu do resuscytacji (środki

ⁱ

bezpieczeństwa w zakresie produktów radiofarmeⁿaceutycznych, patrz l również punkty 4.2 i 12).

wᵒ

Produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] nie należy podawać pacjentom, u których mogą pojawić się zᶻagrażające życiu objawy pᵒ

toksyczności hematologicznej.

o Produktu Zevalin nie wolno podawać niżej wymienionym grupom

ᵍ pacjentów, gdyż nie ustalono u nich bezpieczeństwa stosowania i nᵉ

skuteczności:

ż

• 25% szpiku kostnego z naciekiem komórek chłoniaka

• wcześniejsza rawdioᵃterapia obejmująca ponad 25% aktywnego szpiku kostnego
• liczba płytekᶻ krwi < 100 000/mm³ (monoterapia) i < 150 000/mm³ (leczenieb kᵉonsolidacyjne)
• liczbay granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm³
• wczezśniejsze przeszczepienie szpiku kostnego lub zastosowanie c komórek macierzystych nⁱ

z

• c Toksyczność hematologiczna

Neależy zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia uszkodzenia l szpiku kostnego. Podanie produktu Zevalin (po premedykacji t k rytuksymabem) u większości chorych powoduje ciężką i przedłużoną u cytopenię, która zwykle ustępuje (patrz punkt 4.8). Z tego powodu po leczeniu produktem Zevalin należy co tydzień kontrolować morfologię krwi oᵈ

i liczbę płytek, aż do powrotu do wartości prawidłowych zgodnie ze

Pʳ wskazaniami klinicznymi. Ryzyko toksyczności hematologicznej może być zwiększone po wcześniejszym stosowaniu schematów leczenia zawierających fludarabinę (szczegóły, patrz punkt 4.5).

• Leczenie czynnikami wzrostu

W celu prawidłowej oceny odpowiedniej rezerwy szpiku kostnego oraz u z powodu potencjalnego wpływu radioaktywności na szybko dzielące się komórki szpiku kostnego, przez 3 tygodnie przed podaniem produktu oᵗ Zevalin oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia, pacjenci nie powinni

ʳ otrzymywać czynników wzrostu takich jak G-CSF (patrz również punkt 4.5). oᵇ

• Ludzkie przeciwciała przeciw antygenom mysim dᵒ U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej białka pochodzenia mysiego przed e rozpoczęciem leczenia produktem Zevalin należy wykonać testy na i wystąpić

obecność ludzkich przeciwciał przeciw antygenom mysim (HAMA). U eⁿ

pacjentów, u których wykształciły się przeciwciała HAMA, mogą z reakcje uczuleniowe lub nadwrażliwość podczas leczenia produktem c z Zevalin lub innymi białkami pochodzenia mysiego.

s u Na ogół po zastosowaniu produktu Zevalin, przed zastosowaniepm jakiegokolwiek leczenia białkami pochodzenia mysiego, pacjentów należy dᵒ

poddać testom na obecność przeciwciał HAMA.

nᵃ

• Reakcje na infuzję

W czasie lub po podaniu produktu Zevalin po premeadoywkaecji rytuksymabem mogą wystąpić reakcje na infuzję. Objawy przednmiⁱot i podmiotowe wreyamkcijoit nya, w inyfsuyzpjękę m, o śwgąią odb,e tjamchoywkaaćrd ziaęw, arostteyn gięłoe, wgoyr,ąkcazskzęel, nudności, ciężkiej oˡ i dreszcze (patrz punkt 4.8). W przypadku potencjalnej w reakcji na infuzję należy niezwłocznie przerwać leczenie.

oᶻ

p

• Nadwrażliwość

Po podaniu produktu Zevalin częsoto obserwowane są reakcje nadwrażliwości. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, eᵍ

występują u < 1% pacjentów (patrz również punkt 4.8). W przypadku n wystąpienia reakcji p nroadduwkrtżaużliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie i sntfouszojwi anychaw Zevalin. Należy zapewnić dostęp do produktów w leczniczych przypadku reakcji nadwrażliwości (np.

adrenaliny, leków pzrzeciwhistaminowych i kortykosteroidów) aby w razie wystąpienia reakcji alergicznej w trakcie podawania rytuksymabu bᵉ

lub produktu Zevalin, była możliwość natychmiastowego użycia tych leków.

y z

• Ciężkie reakcje śluzówkowo-skórne c JOodhnnostoonwaiy, wniaenkotócrieężkie reakcje śluzówkowo-skórne, w tym zespół Stevensanₚₒ ze zgonem, w związku z zastosowaniem produktu z Zevcadlin premedykacji rytuksymabem. Początek wystąpienia reakcji waha e się o dni do miesięcy. U pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje l śluzówkowo-skórne, należy przerwać leczenie.

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

• Antykoncepcja

Nie prowadzono żadnych długotrwałych badań na zwierzętach dotyczących wpływu leku na płodność i zdolności rozrodcze. Istnieje potencjalne ryzyko, u że promieniowanie jonizujące produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] mogłoby mieć działanie toksyczne na żeńskie i męskie oᵗ narządy płciowe. Z uwagi na rodzaj tego związku chemicznego, kobiety

ʳ w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną oᵇ antykoncepcję w trakcie i do 12 miesięcy po okresie leczenia produktem

Zevalin (patrz również punkt 4.6 i 5.2).

dᵒ

e

• Immunizacja ⁱ

Po leczeniu produktem Zevalin nie prowadzono badań w zakresie eⁿ

bezpieczeństwa i skuteczności immunizacji jakąkolwiek szczepionką, a z szczególnie szczepionkami zawierającymi żywe wirusy. Ze względu nca z ryzyko rozwoju infekcji wirusowych nie jest zalecane podawanie szczepionek zawierających żywe wirusy pacjentom, którzy niedauwnˢo otrzymali produkt Zevalin (patrz punkt 4.5). Należy uwzględnić potencjalnie

ᵖ ograniczone zdolności do wywoływania pierwotnej lub przypominającej dᵒ

odpowiedzi humoralnej na jakąkolwiek szczepionkę po leczeniu produktem

Zevalin.

nᵃ

• Chłoniak nieziarniczy z zajęciem ośrodkowego a układu nerwowego

Nie ma danych dotyczących pacjentów z chłoniakiⁱem ośrodkowego układu nerwowego, gdyż nie byli oni włączeni w proweadⁿzone badania kliniczne.

l Stosowanie produktu Zevalin nie jest w związku z tym zalecane u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym z zajęciem OwUNᵒ.

z

• Wynaczynienie pᵒ

Aby uniknąć uszkodzeń tkanek wywołanych napromienianiem należy, w trakcie podawania produktu Zevaolin, dokładnie monitorować, czy nie nastąpiło wynaczynienie. W razie pojawienia się objawów podmiotowych eᵍ

lub przedmiotowych wynaczynienia należy natychmiast przerwać n podawanie produktu Zevalżin i rozpocząć ponownie podając lek do innej żyły.

wᵃ

• Wtórne n porowdoutkwztoury

Stosowanie Zevalin jest związane ze zwiększonym ryzykiem bᵉ

wystąpienia wtórnego nowotworu, w tym ostrej białaczki szpikowej (AML) oraz zespołuy mielodysplastycznego (MDS) (patrz również punkt 4.8).

z c

• Subsitoazntcwjeópr omocnicze nₘₙᵢₑⱼ

z r produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y]

ᴳzaᵒwᵗᵒieʷraʸ niż 28 mg sodu na dawkę w zależności od stężenia rladiᶜoaktywności. Należy wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zaᵉwartość sodu w diecie.

kᵗ

oᵈ

Pʳ

Interakcje z innymi produktami leczniczymi nie są znane. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Przez 3 tygodnie przed podaniem produktu Zevalin oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia pacjentom nie wolno podawać czynników wzrostu takich jak G-CSF (patrz również punkt 4.4).

u t W badaniu klinicznym, w którym produkt Zevalin podawano jako o r przedłużenie wcześniejszej chemioterapii pierwszego rzutu, obserwowano większą częstość ciężkiej i przedłużonej neutropenii i trombocytopenii u oᵇ pacjentów, którzy otrzymali produkt Zevalin w ciągu 4 miesięcy po skojarzonej chemioterapii obejmującej fludarabinę i mitoksantron i (lub) dᵒ cyklofosfamid w porównaniu do pacjentów otrzymujących inne schematy e chemioterapii. W związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej może i n być zwiększone w przypadku podawania produktu Zevalin krótko e (< 4 miesiące) po stosowaniu schematów leczenia zawierających z fludarabinę (patrz również punkt 4.4). c z s Nie prowadzono badań w zakresie bezpieczeństwa stosowania i u skuteczności immunizacji jakąkolwiek szczepionką, szczególnie szczepionkami zawierającymi żywe wirusy, po leczeniu produokᵖtem Zevalin d (patrz również punkt "Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

nᵃ

Ciąża eⁿ stwierdzone

Nie prowadzono badań nad wpływem ibrytumoma tiuksetanu na zdolność oˡ

rozrodczą u zwierząt. Z uwagi na zjawisko przenikania w immunoglobulin G przez łożysko i znaczzne ryzyko związane z promieniowaniem produkt Zevalin jest przeciwwskazany do stosowania w pᵒ

ciąży (patrz punkt 4.3).

o Przed rozpoczęciem leczenia u kgobiet należy wykluczyć ciążę.

nᵉ

U każdej kobiety, u której nie wystąpiła miesiączka, należy przyjąć, iż jest w ciąży, dopóki nie zostaniaeż udowodnione, że ciążę można wykluczyć, oraz rozważyć alternatywnwe metody leczenia nieobejmujące użycia promieniowania jonizującego.

z e Kobiety w wiekbu trroazkrcoideczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcyję w i 12 miesięcy po okresie leczenia produktem

Zevalin. z

c nⁱ

piersią

z ₘ

nie wiadomo, czy ibrytumomab tiuksetan jest wydzielany z

KCahrocmciiaeżnie

kₙmoᵢelₑbekieiceymk.obiecym, jednak wiadomo, że IgG jest wydzielana z mlekiem l Dlatego kobiety powinny przerwać karmienie piersią, ponieważ kᵗ wiadomo, czy istnieje możliwość wchłaniania i immunosupresji u niemowlęcia. Produkt Zevalin podawany jest po wstępnym podaniu dᵘ rytuksymabu. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie i przez 12 miesięcy

• po leczeniu rytuksymabem (patrz szczegóły dotyczące użycia rytuksymabu

Pʳ w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego).

Płodność

Nie prowadzono badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu produktu

Zevalin na płodność osobników płci męskiej lub żeńskiej. Istnieje potencjalne ryzyko, że promieniowanie jonizujące produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] mogłoby mieć działanie toksyczne na żeńskie i męskie narządy płciowe (patrz punkty 4.4 i 5.3). Pacjentów należy poinformować, że leczenie może mieć wpływ na płodność, a mężczyźni u mogą rozważyć zamrożenie nasienia.

t o r 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oᵇ

Produkt Zevalin może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów dᵒ i obsługiwania maszyn, gdyż zawroty głowy są jednym z często e odnotowywanych objawów niepożądanych.

nⁱ

z rozwojemc

z Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest powiązana z nowotworów i możliwością wystąpienia wad dziedzicznych. We u wˢszystkich przypadkach należy upewnić się, że ryzyko związane z napromienieniem jest mniejsze niż ryzyko związane z samą chorobą. oᵖ d Ponieważ produkt Zevalin jest stosowany po premedykacji rytuksymabem (szczegóły, patrz punkt 4.2), należy zapoznać się również z informacjami dotyczącymi rytuksymabu. nᵃ a i Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Zevalin po premedykacji n rytuksymabem jest oparty na danych uzyskanyceh w pięciu badaniach l klinicznych od 349 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie o chłoniakiem nieziarniczym o niskim stopniu złośliwości, grudkowym lub w transformującym z komórek B, na danyczh uzyskanych z badania z udziałem

204 pacjentów otrzymujących produkt Zevalin jako leczenie konsolidacyjne pᵒ

po remisji indukowanej leczeniem pierwszego rzutu oraz podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

gᵒ

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku u pacjentów nᵉ

otrzymujących Zevalin po premedykacji rytuksymabem są trombocytopenia, leukocytopenia, neutropeanżia, niedokrwistość, zakażenia, gorączka, nudności, astenia, dreszcze, wybwroczyny i zmęczenie.

z Najpoważniejszee działania niepożądane leku występujące u pacjentów otrzymujących b Zevalin po premedykacji rytuksymabem to:

• ciężkya i przedłużona cytopenia (patrz również punkt "Specjalne ostzrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania") c ziakażenia
• n
• krwotok przy trombocytopenii

z c• ciężkie reakcje śluzówkowo-skórne (patrz również punkt "Specjalne

e ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania") l

t • zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa

uᵏ

Zgony zgłaszano dla wszystkich następujących poważnych działań niepożądanych leku. Zgłoszenia te pochodziły z badań klinicznych lub z oᵈ

nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Pʳ

• zakażenie

• sepsa

• zapalenie płuc

• zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa

• niedokrwistość

• pancytopenia

• krwotok przy trombocytopenii

• krwotok śródczaszkowy przy trombocytopenii u

• reakcje śluzówkowo-skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona t o r Częstość występowania działań niepożądanych leku, które są uznawane za przynajmniej możliwie związane z produktem Zevalin po premedykacji oᵇ rytuksymabem, są przedstawione w tabeli poniżej. Te działania niepożądane są oparte na 5 badaniach klinicznych z udziałem 349 pacjentów z dᵒ nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym o niskim e stopniu złośliwości, grudkowym lub transformującym z komórek B. Ponadtoi n działania niepożądane oznaczone ** zaobserwowano w badaniu z udziałem e 204 pacjentów otrzymujących produkt Zevalin jako leczenie konsolidaczyʲⁿᵉ po remisji indukowanej leczeniem pierwszego rzutu w przypadku c z wskazania. Działania niepożądane, które były zgłaszane wyłącznie podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu i dla których nie muoˢgła być określona częstość, są wymienione pod „częstość nieznana”.

oᵖ

d Działania niepożądane są wymienione poniżej pogrupowane według częstości występowania i klasyfikacji układów narządowych (MedDRA).

nᵃ

Częstość występowania jest określona przy użyciu naastępującej konwencji:

i (bardzo często ≥1/10; często ≥1/100 do <1/10; niezbyt często ≥ 1/1000 do

<1/100; rzadko: ≥ 1/10 000 do <1/1000; bardzoe rⁿzadko: <1/10 000).

częstości

oˡ

W obrębie każdej grupy o określonej w występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

ᶻ pᵒ

ᵒ ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów u leczonych produktem Zevalin po premedykacji rytuksymabem oᵗ

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie *	Posocznica *, Zapalenie płuc *, Infekcja dróg moczowych, Kandydoza jamy ustnej,			dᵒeⁱeⁿzcz
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Ból nowotworowy , Zespół mielodysplast yczny /Ostra białaczka szpikowa *, **	a nⁱ	Oponiak ᵖ dᵒ nᵃ	uˢ
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Trombocytopenia, Leukocytopenia, Neutropenia, Niedokrwistość *	Gorączka neutropeniczn a, w Pancytopenzai *, pᵒ Limfocytopenia o	e oˡ
Zaburzenia układu immunologicznego		Reakcja nnᵉdwrażliwośaᵍ ci
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	aż w z	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	bᵉ	Lęk, Bezsenność
Zaburzenia układu y z nerwowego c nⁱ		Zawroty głowy, Bóle głowy
Zaburzenia sercaz eᶜ			Tachykardia
Zaburzenialnaczynioweᵗᵏᵘoᵈ	Wybroczyny **	Krwotok przy trombocytope nii * Nadciśnienie tętnicze krwi** Niedociśnieni e tętnicze krwi**		Krwotok śródczasz kowy przy trombocyt openii *

ʳ oᵇ

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel, Nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Wymioty, Ból brzucha, Biegunka, Niestrawność, Podrażnienie gardła, Zaparcie			dᵒeⁱeⁿzcz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Brak miesiączki**			ˢ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka, Świąd		dᵒ nᵃ	pᵘ eakcjaR śluzówkowo-skó rna (w tym zespół Stevensa-Johnsona)*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból stawów, Ból mięśni, Ból pleców, Ból karku	a ⁱ eⁿ l
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia,Gorączka,DreszczeZmęczenie**żawz	Ból, wᵒ Objawy ᶻ grypopodobne pᵒ , Złeg samoᵒ oczuciep e n, Obrzęk obwodowy, Zwiększona potliwość			Wynaczynienie z reakcjami w miejscu infuzji, Uszkodzenie tkanek otaczających chłoniaka i powikłania spowodowane obrzękiem chłoniaka

u oᵗ

ʳ oᵇ

e * obserwowano przypadek śmiertelny

b ** obserwowane w badaniu z udziałem 204 pacjentów otrzymujących Zevalin jako leczenie konsolidacyjne po remyisᵢₐji indukowanej leczeniem pierwszego rzutu z c celu oipisan określonych reakcji oraz ich synonimów i stanów n ᵂ z zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA.

pokcrewnych

e

• l Zaburzenia krwi i układu chłonnego

t W badaniach klinicznych obserwowano bardzo często toksyczność

k hematologiczną, ograniczającą wielkość stosowanej dawki (patrz

u również punkt "Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

oᵈ

Średni czas do wystąpienia najmniejszej liczby płytek krwi

Pʳ

i granulocytów wynosił około 60 dni od rozpoczęcia leczenia. W badaniach klinicznych u pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem, mediana czasu odnowy liczby płytek przy trombocytopenii 3. lub 4. stopnia wynosiła 13-21 dni, a liczby neutrofili przy neutropenii 3. lub 4. stopnia wynosiła 8-14 dni. Po podaniu produktu Zevalin w leczeniu konsolidacyjnym po remisji indukowanej leczeniem pierwszego rzutu, mediana czasu odnowy liczby płytek przy trombocytopenii 3. lub 4. stopnia wynosiła odpowiednio 20 dni i u 35 dni, a liczby neutrofili przy neutropenii 3. lub 4. stopnia wynosiła 20 i 28 dni. oᵗ r

• Zakażenia i zarażenia pasożytnicze oᵇ
  • Dane uzyskane w pięciu badaniach klinicznych od 349 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym o dᵒ niskim stopniu złośliwości, grudkowym lub transformującym:

e i n W trakcie pierwszych 13 tygodni po leczeniu produktem Zevalin u e pacjentów bardzo często występowały infekcje. Często z odnotowywano infekcje 3 i 4 stopnia. W okresie obse zrawkaacżjeiniac₃ z kontrolnej infekcje występowały często. Wśród nich s stopnia obserwowano często, a zakażenia 4 stopni paro ndieuzkbtyt często.

pᵘ

• Dane uzyskane od 204 pacjentów otrzym inudjąuckyocwhanejo Zevalin d jako leczenie konsolidacyjne po remisji leczeniem pierwszego rzutu:

nᵃ

Infekcje obserwowano bardzo często.

a i Infekcje mogą być bakteryjne, grzybicze, wirusowe, w tym reaktywacja utajonych wirusów. eⁿ roazˡ

• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu pwodania

  Zgłaszano przypadki wynaczynieniazʷ z reakcjami miejscowymi w miejscu infuzji takimi jak: miejscowe zapalenie skóry, miejscowe pᵒ złuszczanie i miejscowe owrzodzenie.

Promieniowanie związane z prochduktem Zevalin może powodować gᵒ

uszkodzenie tkanek otaczający chłoniaka i powikłania spowodowane obrzękiem chłoniaka.

nᵉ

• Zaburzenia układu imamcżiuunologicznego

  Dane uzyskane ww pię badaniach klinicznych od 349 pacjentów z nawrotowym lzub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym o niskim stopniu złośliwości, grudkowym lub transformującym:

bᵉ

Po podaniu produktu Zevalin często obserwowane są reakcje nadwrażyliwości. U mniej niż 1% pacjentów występują ciężkie z 3.-4.) reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (patrz c i punkt "Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące (rsóntwopnnieiża z cstosowania”).

e

• Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) l
  • Wtórne nowotwory

t

uᵏ

Oporny na leczenie lub nawrotowy chłoniak nieziarniczy:

Odnotowano wystąpienie zespołu mielodysplastycznego (MDS) / ostrej oᵈ

białaczki szpikowej (AML) u jedenastu spośród 211 pacjentów

Pʳ z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym poddanych leczeniu produktem Zevalin w czterech badaniach.

Leczenie konsolidacyjne:

Analiza końcowa przeprowadzona została po około 7,5 roku badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Zevalin u u pacjentów z zaawansowanym chłoniakiem grudkowym, którzy odpowiedzieli na chemioterapię pierwszego rzutu (Badanie 4, punkt 5.1). oᵗ Spośród 204 pacjentów otrzymujących produkt [⁹⁰Y] Zevalin po

ʳ chemioterapii pierwszego rzutu, u 26 pacjentów (12,7%) z grupy oᵇ otrzymującej produkt Zevalin rozwinął się drugi pierwotny nowotwór, w porównaniu do 14 pacjentów (6,8%) z grupy kontrolnej. Po leczeniu dᵒ produktem Zevalin, u siedmiu pacjentów (3,4%, 7/204) zdiagnozowano e MDS/AML, w porównaniu do jednego pacjenta (0,5%, 1/205) z grupy

ⁱ

kontrolnej. Mediana czasu obserwacji wynosiła 7,3 roku. Zgon z powodu eⁿ

drugiego pierwotnego nowotworu nastąpił u 8 pacjentów (3,9%) z grupy z otrzymującej produkt Zevalin, w porównaniu do 3 pacjentów (1,5%) zc grupy z kontrolnej. Zgon z powodu MDS/AML nastąpił u pięciu pacjentów (2,5%) z grupy otrzymującej produkt Zevalin, podczas gdy w grupie kontruolˢnej nie zanotowano zgonów.

Ryzyko wystąpienia wtórnego zespołu mielodysplastycznego luᵖb białaczki dᵒ

po leczeniu środkami alkilującymi jest dobrze znane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych nᵃ

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istaotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane

ⁱ

monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stoesoⁿwania produktu l leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem wᵒ

krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

ᶻ pᵒ

o W badaniach klinicznych podawano dawki produktu Zevalin do

ᵍ 19,2 MBq/kg. Zaobserwowano spodziewaną toksyczność hematologiczną, w nᵉ

tym 3. lub 4. stopnia. Objawy toksyczności u pacjentów ustąpiły, a ż przedawkowanie nie wiązało się z poważnymi skutkami lub zgonem.

wᵃ

Nie jest znane specyficzne antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania prᶻoduktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y].

Postępowanie tebraᵉpeutyczne obejmuje odstawienie produktu Zevalin i leczenie wspyomagające, które może obejmować podanie czynników wzrostu. Wz ramach postępowania z toksycznością hematologiczną należy c zastosować autologiczny przeszczep komórek macierzystych szpiku, jeśli są nⁱ

z dosctępne.

5.e

l WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE kᵗ

5.1 Farmakodynamika

oᵈ

Grupa farmakoterapeutyczna: Różne terapeutyczne produkty Pʳ radiofarmaceutyczne, kod ATC: V10XX02

Mechanizm działania

Ibrytumomab tiuksetan to rekombinowane mysie przeciwciało monoklonalne IgG₁ typu kappa swoiste dla antygenu CD20 komórek B.

Ibrytumomab tiuksetan skierowany jest przeciwko antygenowi CD20, który

znajduje się na powierzchni prawidłowych oraz zmienionych nowotworowo limfocytów B. W trakcie dojrzewania komórek B, ekspresja antygenu CD20 pojawia się w trakcie rozwoju limfoblastów B (komórek pre-B), a zanika w u końcowym etapie dojrzewania komórek B polegającym na przekształceniu się w plazmocyty. Antygen ten nie jest złuszczany z powierzchni komórek oᵗ ani nie jest internalizowany (przemieszczany do wnętrza komórki) po

ʳ związaniu z przeciwciałem. oᵇ

Ibrytumomab tiuksetan znakowany radioizotopem [⁹⁰Y] wiąże się dᵒ specyficznie z komórkami B z ekspresją antygenu CD20, w tym e z komórkami nowotworowymi. Izotop itru-90 jest czystym emiterem cząstek i beta (elektronów), a jego średni zakres oddziaływania wynosi około 5 mm.

eⁿ

W efekcie posiada on zdolność niszczenia zarówno komórek docelowych, z jak i komórek z nimi sąsiadujących. c zCD20

s Sprzężone przeciwciało cechuje się stałą powinowactwa do antygenu wynoszącą około 17 nM. Mechanizm wiązania jest bardzo specpyfᵘiczny i ograniczony, bez reakcji krzyżowej z innymi leukocytami lub innymi typami dᵒ

tkanek ludzkich.

a Premedykacja produktem rytuksymab jest konieczna wn cₑelu usunięcia krążących komórek B, co pozwala na bardziej prewcyazyjn napromienienie i komórek B chłoniakowych przez ibrytumomab tiuksetan znakowany n radioizotopem [⁹⁰Y]. Rytuksymab jest podawaney mniejszej dawce w porównaniu z dopuszczoną w monoterapii.

oˡ

w Działanie farmakodynamiczne z

Leczenie produktem Zevalin znakowanoym radioizotopem [⁹⁰Y] prowadzi też p do zmniejszenia liczby prawidłowych komórek B CD20+. Analiza farmakodynamiczna wykazała, żeo jest to objaw przemijający. Tworzenie prawidłowych komórek B rozpogcizcyznbay się w ciągu 6 miesięcy, a w ciągu

9 miesięcy po leczeniu mediana l komórek B powraca do wartości nᵉ

prawidłowych.

ażₙₐ

Skuteczność kliwnicz i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia produktem Zevalin poddano ocenie w dwóch wieloośeroᶻdkowych badaniach klinicznych z udziałem ogółem

197 pacjentów.b Schemat leczenia obejmował podanie produktu Zevalin w dwóch etapaych (patrz 4.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmienionegzo schematu leczenia produktem Zevalin polegającego na c zastosowianiu mniejszej dawki ibrytumomabu tiuksetanu znakowanego n [⁹⁰Y] została ściślej określona w trzecim badaniu z udziałem z r³a⁰d picoaiczjoetnotpóewm z łagodną małopłytkowością (liczba płytek krwi: 100 000 do

¹⁴e⁹ 000/mm³).

l

kᵗ Badanie 1 to jednoramienne badanie kliniczne, obejmujące 54 pacjentów z nawrotowym chłoniakiem grudkowym opornym na leczenie produktem dᵘ rytuksymab. Chorych uznawano za opornych, jeśli ostatnie leczenie

• produktem rytuksymab nie spowodowało całkowitej lub częściowej

Pʳ odpowiedzi lub jeśli czas do progresji choroby (TTP) był krótszy niż 6 miesięcy. Pierwszorzędowym celem badania była ocena całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) (International Workshop Response Criteria –

IWRC). Drugorzędowym celem była ocena skuteczności obejmująca czas do progresji choroby (TTP) oraz czas trwania odpowiedzi (DR). W analizie wtórnej, porównującej obiektywną odpowiedź na schemat leczenia produktem Zevalin z odpowiedzią obserwowaną po ostatnim leczeniu rytuksymabem, mediana czasu trwania odpowiedzi po zastosowaniu schematu leczenia produktem Zevalin wyniosła 6 miesięcy wobec u 4 miesięcy. Tabela 1 podsumowuje dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu. oᵗ

ʳ Badanie 2 to randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie, w oᵇ którym porównano schemat leczenia produktem Zevalin z leczeniem rytuksymabem. Próbę kliniczną przeprowadzono u 143 pacjentów, dᵒ nieleczonych wcześniej rytuksymabem, z nawrotowym lub opornym na e leczenie chłoniakiem nieziarniczym o niskim stopniu złośliwości,

ⁱ

grudkowym lub transformującym z komórek B (NHL). Ogółem schemat eⁿ

leczenia produktem Zevalin zastosowano u 73 pacjentów, a 70 pacjentów z otrzymało leczenie produktem rytuksymab we wlewie dożylnym w c z 4 dawkach po 375 mg/m² w tygodniowych odstępach. Pierwszorzędowym celem badania była ocena całkowitego odsetka odpowiedzi (ORRu) ˢ przy użyciu kryteriów IWRC (patrz Tabela 2). Całkowity odsetek odpowiedzi był znamiennie wyższy (80% wobec 56%, p = 0,002) u pacjentów,ᵖ u których dᵒ

zastosowano schemat leczenia produktem Zevalin. Drugorzędowe cele badania (czas trwania odpowiedzi i czas do progresji) nie różniły się istotnie między dwoma ramionami leczenia. nᵃ a Tabela 2. Podsumowanie danych dotyczących skuteczności u pacjentów

ⁱ

z nawrotowym / opornym na leczenie chłoenⁿiakiem nieziarniczym o l niskim stopniu złośliwości lub grudkowym lub transformującym z komórekw Bᵒ

	Badanie 1	Badanie 2
	Leczenie ᶻ pᵒ produktem o Zeva 5i4N = l ng e	Leczenie produktem Zevalin N = 73	rytuksymab N = 70
Całkowity odsetek odpowiedzi (%)	n 74 ż	80	56
Odsetek całkowitej remisji (CR) (%)	a 15 w	30	16
Odsetek CRu² (%) z	0	4	4
Mediana DR³,⁴ e b (miesiące) [Zakres⁵] y z	6,4 [0,5-24,9+]	13,9 [1,0-30,1+]	11,8 [1,2-24,5]
Mediana TTP³,⁶ c (miesiące) nⁱ [Zakres⁵] z	6,8 [1,1-25,9+]	11,2 [0,8-31,5+]	10,1 [0,7-26,1]

1 Kryteria odpowiedzi w/g IWRC (ang. International Workshop

eᶜ

RlICWeWsRapRurot:Conśs:će Criteria)

² Niepotwierdzona całkowita remisja

ᵗ ³ szacunkowa dla obserwowanego zakresu.

ᵏ ⁴ Czas trwania odpowiedzi: czas między początkiem odpowiedzi a progresją

ᵘ oᵈ choroby.

⁵ „+” wskazuje utrzymującą się odpowiedź.

Pʳ

⁶ Czas do progresji choroby: czas od pierwszego wlewu do progresji choroby.

Badanie 3 to jednoramienne badanie, w którym leczono 30 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym o niskim stopniu złośliwości, grudkowym lub transformującym z komórek B, u których występowała łagodna postać małopłytkowości (liczba płytek krwi

100 000 do 149 000/mm³). Z badania wyłączono pacjentów, u których u chłoniak zajmował ≥ 25% szpiku i (lub) nastąpiło upośledzenie rezerwy szpiku kostnego. U pacjentów stwierdzano upośledzenie rezerwy szpiku oᵗ kostnego w przypadku wystąpienia dowolnego z następujących przypadków:

ʳ wcześniejsze leczenie mieloablacyjne z zastosowaniem komórek oᵇ macierzystych, wcześniejsza radioterapia wiązką zewnętrzną z napromienieniem > 25% aktywnego szpiku, liczba płytek krwi dᵒ

< 100 000/mm³ lub liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1 500/mm³.

e W badaniu tym zastosowano modyfikację schematu leczenia produktem

ⁱ

Zevalin z niższą aktywnością radioizotopu [⁹⁰Y] w stosunku do masy ciała eⁿ

(11 MBq/kg). Zaobserwowano długotrwałe odpowiedzi kliniczne [67% z całkowity odsetek odpowiedzi (95% przedział ufności: 48-85%) z medcianą z czasu trwania odpowiedzi 11,8 miesiąca (zakres: 4-17 miesięcy)].

s Zastosowany schemat leczenia w powyższych przypadkach prowadził do wyższej częstości występowania toksyczności hematologicznejp (pᵘatrz 4.8) niż w badaniach 1 i 2.

dᵒ

Badanie 4 oceniało skuteczność i bezpieczeństwo produkatu Zevalin u nymi

pacjentów z zaawansowanym chłoniakiem grudkowym, którzy odpowiedzieli na chmioterapię pierwszego rzutu. Gałówn kryteriami izaawansowania włączenia były: CD20+ chłoniak grudkowy w stopniu histologicznego n zaawansowania wg WHO 1 lub 2; stan kliniczneego w chwili l rozpoznania III lub IV; prawidłowa morfologoia krwi obwodowej, zajęcie szpiku kostnego < 25%, wiek ≥ 18 lat; orawz całkowita remisja (CR/Cru) lub częściowa remisja (PR) po chemioterapizi pierwszego rzutu, którą określano na podstawie badania przedmiotowego, skanów CT i biopsji szpiku pᵒ

kostnego. Po zakończeniu terapii indukcyjnej, pacjentów przydzielono losowo albo do grupy otrzymującej Zevalin (250 mg/m² rytuksymab w dniu

-7 i dniu 0, a następnie w dniu 0g Zᵒevalin 15 MBq/kg; maksymalna dawka e

1200 MBq; [n=208]) albo do bez leczenia (grupa kontrolna; n=206).

nᵍʳᵘᵖʸ

Terapie indukcyjne obejmżowały CVP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon) n=106, CHOaP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) i podobne w n=188, fludarabinę w terapii skojarzonej n=22, chlorambucil n=39 i chemioterapia skojarzona z rytuksymabem n=59.

z Mediana czasu wolnego od progresji (PFS) została obliczona na podstawie obserwacji trwabjąᵉcej średnio 2,9 roku. PFS wydłużyła się z 13,5 miesiąca (grupa kontroylna) do 37 miesięcy (Zevalin; p<0,0001; HR 0,465). Dla podgrupy pzacjentów z PR po indukcji, mediana PFS wynosiła 6,3 (grupa cz kontrolnia) vs 29,7 miesiąca (Zevalin p<0,0001; HR 0,304), a dla podgrupy n CR po indukcji odpowiednio 29,9 vs 54,6 miesiąca (p=0,015;

z pᴴaᴿccj 0en,6t1ó3w). U 77% pacjentów z PR po leczeniu indukcyjnym uzyskano cpZaaeełcvkjaoelnwintiótwą ,re umisję (CR) po leczeniu konsolidacyjnym produktem Zevalin. U l których stopień remisji zmienił się po podaniu produktu kᵗ z PR na CR wykazano znaczące wydłużenie mediany czasu wolnego od progresji (986 dni) w porównaniu do pacjentów, którzy pozostali w PR dᵘ

(mediana czasu wolnego od progresji 460 dni, p=0,0004). Podsumowując u

• 87% pacjentów stwierdzono CR(u); w tym u 76% CR i u 11% CRu.

Pʳ

5.2 Farmakokinetyka

U pacjentów otrzymujących we wlewie dożylnym rytuksymab 250 mg/m², a następnie dożylne podanie produktu Zevalin znakowanego radioizotopem

[⁹⁰Y] w dawce 15 MBq/kg, mediana skutecznego okresu półtrwania w

surowicy krwi ibrytumomabu tiuksetanu znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] wyniosła 28 godzin.

u Ponieważ radioizotop ⁹⁰Y tworzy stabilny kompleks z ibrytumomabem t tiuksetanem, biodystrybucja radioznacznika odpowiada biodystrybucji o r przeciwciała. Do napromienienia cząsteczkami beta emitowanymi przez radioizotop ⁹⁰Y dochodzi w promieniu 5 mm wokół izotopu. oᵇ

W badaniach klinicznych podanie produktu Zevalin znakowanego dᵒ radioizotopem [⁹⁰Y] po premedykacji rytuksymabem prowadzi do znacznej e dawki promieniowania dla jąder. Nie ustalono dawki promieniowania dla i jajników. Istnieje ryzyko, że produkt Zevalin znakowany radioizotopem eⁿ

[⁹⁰Y] po wcześniejszym leczeniu rytuksymabem mógłby mieć działanie z uszkadzające żeńskie i męskie narządy płciowe (patrz punkty 4.4 i 4.6c).

z

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie badań dotyczących toksyczności dᵒ

po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. a

Szacunkowe dane dotyczące dawek promieniowania stnosiborwyatunmycohm uab luudzi uzyskane z badań biodystrybucji na myszach z użycaiem tiuksetanu znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] lub [¹¹¹In] przewidywały nⁱ

akceptowalne dla prawidłowej tkanki ludzkiej neapromienienie przy l ograniczonych poziomach napromienienia szkieletu i szpiku kostnego.

ożna

Tiuksetan jako czynnik łącząco-chelatujący stabilny związek z wᵗʷᵒʳᶻʸ

radioizotopami itru-90 i indu-111, dlategzo mo spodziewać się pomijalnego rozkładu z powodu radiolizy.

pᵒ

Badania toksyczności pojedynczeoj i wielokrotnych dawek nieradioaktywnego z tywmią,z kktuór neaggo mmałopżancha cynomolgus nie wykazały żadnego

ᵢₐ

innego ryzyka poza się spodziewać: zmniejszenia liczby nᵉ

komórek B w wyniku stosowan ibrytumomabu tiuksetanu pojedynczo lub w połączeniu z rytuksymaabżem. Nie prowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwwojowej.

z Nie prowadzono beadań potencjału mutagennego i rakotwórczego produktu rZaedviaolzinna. c Zzn uiwkaa,gbni anlaeż eykspozycję na promieniowanie jonizujące pochodzące z y uwzględnić ryzyko działania mutagennego i rakotwórczzego.

c nⁱ

z 6.₁c DANE FARMACEUTYCZNE

6.e

l Wykaz substancji pomocniczych

t

uᵏ Fiolka z ibrytumomabem tiuksetanem:

Sodu chlorek

oᵈ

Woda do wstrzykiwań

Pʳ

Fiolka z sodu octanem:

Sodu octan

Woda do wstrzykiwań

Fiolka z roztworem buforowym:

Disodu wodorofosforan dwunastowodny

u Roztwór albuminy ludzkiej

Kwas solny, rozcieńczony (do dostosowania pH) oᵗ Kwas pentetowy

ʳ Potasu chlorek oᵇ Potasu diwodorofosforan

Sodu chlorek

dᵒ Sodu wodorotlenek

e Woda do wstrzykiwań i

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

z c z Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz s wymienionych w punkcie 12.

pᵘ

Nie zaobserwowano żadnych niezgodności między produktem Zevalin a dᵒ

zestawami infuzyjnymi.

6.3 Okres ważności

ⁱ

eⁿ

ą Zaleca się użycie produktu bezpośrednio po przeprowadzeniu znakowania oˡ

radioizotopem. Wykazano stabilność chemiczn i fizyczną produktu do w użycia przez 8 godzin, bez dostępu światła w temperaturze od 2°C do 8°C.

oᶻ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać fiolki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed nᵉ

światłem.

Sposób przechowywaniaa pżroduktów radiofarmaceutycznych powinien być zgodny z krajowymi pwrzepisami regulującymi sposób postępowania z materiałami radioaktywnymi.

eᶻ

rWadairouinzkoito pprezmec,hbpoawtryzwania produktu leczniczego znakowanego y punkt 6.3.

z c

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

n z Procdukt Zevalin jest dostarczany w postaci zestawu do sporządzania

Zeevalin tiuksetanu znakowanego radioizotopem itru-90.

ilbrytumomabu

kᵗ zawiera następujące składowe:

dᵘ Fiolka z ibrytumomabem tiuksetanu: fiolka ze szkła typu I z gumowym

• korkiem (guma bromobutylowa powleczona teflonem) zawierająca 2 ml

Pʳ roztworu.

Fiolka z sodu octanem: fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem (guma bromobutylowa powleczona teflonem) zawierająca 2 ml roztworu.

Fiolka z roztworem buforowym: fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem (guma bromobutylowa powleczona teflonem) zawierająca 10 ml roztworu.

Fiolka reakcyjna: fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem (guma bromobutylowa powleczona teflonem).

u Wielkość opakowania: 1 zestaw.

t o r 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania oᵇ

Ogólne ostrzeżenia

dᵒ

Produkty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, przygotowywane i e podawane tylko przez osoby posiadające odpowiednie kwalifikację, we i odpowiednich warunkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, eⁿ

stosowanie, przekazywanie i usuwanie są regulowane przepisami i (lub) z odpowiednimi pozwoleniami wydawanymi przez właściwe organy. c zb s Produkty radiofarmaceutyczne powinny zostać przygotowane w sposó zapewniający bezpieczeństwo radiologiczne jak również wymapgaᵘnia dotyczące jakości dla produktów farmaceutycznych. Należy przedsięwziąć dᵒ

odpowiednie działania mające na celu zapewnienie warunków aseptycznych.

nᵃ

Składniki zestawu przeznaczone są wyłącznie do prazygotowywania i ibrytumomabu tiuksetanu znakowanego radioizotopem itru-90 i nie należy ich podawać pacjentowi bezpośrednio, bez uprzeeⁿdniego przeprowadzenia procedury przygotowawczej.

oˡ

w Instrukcje dotyczące przygotowania prodzuktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12.

pᵒ

Jeżeli w dowolnym momencie przoygotowywania produktu pojemniki zostaną uszkodzone, produktu ngie należy stosować.

nᵉ

Procedura podawania produktu powinna uwzględnić czynności minimalizujące ryzyko sakażżenia produktu leczniczego i napromieniowania osób podających. Wymwagane jest stosowanie odpowiednich osłon.

z Zawartość zestaweu przed bezpośrednim przygotowaniem nie jest radioaktywna. Jbedondaukk ptuo, d woydmanaiguan iteru-90, podczas końcowego przygotowanyia pr jest stosowanie odpowiednich osłon dla produktu. z c i nsunąć niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady z Wnalseczżeylkuie zgodnie z lokalnymi przepisami. Skażone materiały należy upsreoucneądćutraakm jia.k odpady radioaktywne zgodnie z obowiązującymi l

ᵗ uᵏ

7. Podmiot odpowiedzialny

Pʳ

Ceft Biopharma s.r.o.

Trtinova 260/1

Cakovice, 196 00 Praha 9

Czechy

8. Numer pozwolenia

EU/1/03/264/001

u t o r 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA oᵇ POZWOLENIA

dᵒ Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 e stycznia 2004 r. i

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 stycznia 2009 r.

eⁿ

z c z 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY

TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNIˢCZEGO pᵘ

dᵒ

Itr-90 rozkłada się w wyniku emisji cząsteczek be gtoad ozi wnnyyᵃsokiej energii, przy fizycznym okresie półtrwania wynoszącym 64,1 a (2,67 dnia).

i Produktem rozpadu promieniotwórczego jest trwały izotop cyrkonu-90.

Zakres promieniowania cząsteczek beta (χ₉₀) emeiⁿtowanych przez radioizotop itr-90 w tkance wynosi 5 mm. oˡ

w Analizę szacowanej dawki promieniowaznia pochłoniętego przeprowadzono przy użyciu obrazowania ilościowego dla produktu Zevalin znakowanego pᵒ

radioizotopem [¹¹¹In] jako emitera cząsteczek gamma na podstawie pobranych próbek krwi, z wykorzoystaniem oprogramowania MIRDOSE3.

Dawkę produktu Zevalin za zwnaskzoewgaenzpegoośr readdniiooizotopem [¹¹¹In] do obrazowania podawano b po wlewie rytuksymabu nᵉ

250 mg/m² w celu zmniejszenia liczby komórek CD20+ w krwi obwodowej i optymalizacji biodystryabżucji. Po podaniu produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [¹¹¹In] w wykonywano badania scyntygraficzne całego ciała w ośmiu odstępach czasowych, uzyskując obrazy zarówno w projekcji z przedniej, jak i tylnej. Próbki krwi, wykorzystywane do obliczenia czasu trwania aktywnbośᵉci dla szpiku kostnego, pobierano w ośmiu odstępach y czasowychz.

c oparciiu o badania dozymetryczne produktu Zevalin znakowanego n [¹¹¹In], obliczono szacunkowe dawki promieniowania dla

ᵂ z

praodsiczocizzeogtoóplneymch narządów po podaniu produktu Zevalin znakowanego

Rrzaeeaddioiaiztiootnopem [⁹⁰Y] przy radioaktywności 15 MBq/kg i 11 MBq/kg zgodnie l wskaźnikami wewnętrznego narażenia radiologicznego (Medical Internal kᵗ Dosimetry – MIRD) (Tabela 3). Szacowane dawki promieniowania pochłoniętego przez zdrowe narządy były znacznie niższe dᵘ

niż ogólnie przyjęte górne bezpieczne wartości graniczne. Wyniki

• dozymetryczne u poszczególnych pacjentów nie miały wartości

Pʳ predykcyjnej w zakresie toksyczności produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y].

Tabela 3.

Szacowane dawki promieniowania pochłoniętego u przy stosowaniu produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] oᵗ

Narząd	Zevalin znakowany [⁹⁰Y] mGy/MBq
	Mediana	Zakres
Śledziona¹	9,4	1,8 - 20,0
Wątroba¹	4,8	2,9 - 8,1
Ściana dolnego odcinka jelita grubego¹	4,7	3,1 – 8,2
Ściana górnego odcinka jelita grubego¹	3,6	2,0 – 6,7 z
Ściana serca¹	2,9	s 1,5 - 3,2 u
Płuca¹	2,0	- 4,3 3,4
Jądra¹	1,5	- oᵖ ¹,²d¹,⁰₆
Jelito cienkie¹	1,4	- 2,1
Szpik kostny²	1,3	- 1,8 n⁰,⁸⁰,ᵃ
Ściana pęcherza moczowego³	0,9 i	0,7 - 1,3 a
Powierzchnie kości²	n	0,5 - 1,2
Jajniki³	e ⁰,⁹⁰,⁴	0,3 - 0,5
Macica³	0oˡ,4	0,3 - 0,5
Nadnercza³	w ,30	0,2 - 0,5
Mózg³	z 0,3	0,2 - 0,5
Piersi³ pᵒ	0,3	0,2 - 0,5
Ściana pęcherzyka o żółciowego³	0,3	0,2 - 0,5
Mięśnie³ ᵍ	0,3	0,2 - 0,5
Trzustka³ nᵉ	0,3	0,2 - 0,5
Skóra³ aż	0,3	0,2 - 0,5
Żołądek³ w	0,3	0,2 - 0,5
Grasica³	0,3	0,2 - 0,5
Tarczyca³ ᶻ	0,3	0,2 - 0,5
1bᵉ	0,1	0,0 - 0,3
ciało³ ᴺᵉʳyⁱᵏ	0,5	0,4 - 0,7

ʳ oᵇ

dᵒ

e i

eⁿ

z c

1 BadanyC oazbłeszar narządu

2 Badanyc obszar kości krzyżowej

Badannyⁱ obszar całego ciała

z ³ c

e l 12. INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA PRODUKTÓW t RADIOFARMACEUTYCZNYCH

uᵏ

Przed przystąpieniem do przygotowania leku należy dokładnie przeczytać oᵈ całą instrukcję.

r P

Należy zastosować właściwą technikę aseptyczną i środki ostrożności w zakresie obchodzenia się z materiałami radioaktywnymi.

Podczas przygotowywania i w trakcie ustalania czystości radiochemicznej produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] należy użyć wodoodpornych rękawiczek.

u t Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności w zakresie ochrony o r radiologicznej zgodnie z lokalnie obowiązującymi przepisami, ponieważ podawanie produktów radiofarmaceutycznych niesie za sobą ryzyko dla oᵇ innych osób z uwagi na zewnętrzne promieniowanie lub skażenie wskutek rozlania moczu, wymiotów itd.

dᵒ

e Charakterystyka radioizotopu itru-90

nⁱ

e

• Zaleca się następujące minimalne parametry izotopu itru-90:

z c

Poziom radioaktywności w chwili użycia	z 1,67 do 3,34 GBq/ml
	uˢ
Całkowita możliwa do pobrania radioaktywność w chwili użycia	≥ 1,48 GBztwor odpowiada 0,44 ml dopoq, co u ml r itru-90 ⁰,⁸⁹dᵒ
Stężenie HCl	0,035-0,045 M
	nᵃ
Identyfikacja chlorku a i	Dodatnia
Identyfikacja itru eⁿ itru	Dodatnia
oˡ
Czystość radiochemiczna roztworu chlorkw -90u	≥ 95% wolnego jonowego izotopu itru-90
z
Endotoksyny bakteryjne pᵒ	≤ 150 EU/ml
Jałowość gᵒ	Brak wzrostu
Czystość radionuklidu – zawaᵉość strontu-90n rt	≤ 0,74 MBq strontu-90 / 37 GBq itru-90
aż
w Zanieczyszczenia metalami
Całkowita zaz artość metali*w	≤ 50 ppm
bᵉ
Zawartość poszczególnych metali*	≤ 10 ppm każdy
y z

• Rodzajec uwzględnianych metali są zależne od konkretnego procesu i produkcyjnego. Kontrolę metali można osiągnąć przez walidację procesu n bzadanie przed dopuszczeniem produktu do obrotu.

c ˡₚᵘeᵇ

• lrzy Ddaotdnaotśkcoiw: e badania, które mogą być wymagane w celu oceny

kᵗ

Zanieczyszczenia związane z konkretnym procesem:
Całkowita zawartość węgla organicznego (np. organicznych związków chelatujących)	Poniżej progu oznaczenia ilościowego*
Pozostałości z procesu (np. amoniak, azotany)	Poniżej progu oznaczenia ilościowego*
Całkowita zawartość zanieczyszczeń alfa	Poniżej progu oznaczenia ilościowego*
Całkowita zawartość zanieczyszczeń beta (nie stront-90)	Poniżej progu oznaczenia ilościowego*
Całkowita zawartość zanieczyszczeń gamma	Poniżej progu oznaczenia ilościowego*

dᵘ

o Pʳ

• Należy uwzględnić w badaniu dopuszczenia produktu do obrotu lub kontroli przez proces walidacji, jeśli powyżej progu oznaczenia ilościowego.

u Wskazania w zakresie znakowania produktu Zevalin radioizotopem

t itru-90: o r

Do sporządzenia produktu Zevalin znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] należy oᵇ zastosować sterylny, wolny od pirogenów chlorek itru -90 o jakości odpowiadającej parametrom podanym w specyfikacji powyżej.

dᵒ

e Przed przystąpieniem do znakowania radioizotopem należy wyjąć z lodówki i zestaw produktu Zevalin i doprowadzić go do temperatury pokojowej 25°C eⁿ.

z Oczyścić zatyczki gumowe wszystkich fiolek zimnego zestawu i fiolkęc z z chlorkiem itru -90 za pomocą odpowiedniego wacika zwilżonego alkoholem i pozostawić do wyschnięcia na powietrzu. uˢ p Umieścić fiolkę reakcyjną z zestawu zimnego w odpowiedniej osłonie do dᵒ

dozowania (tworzywo sztuczne otoczone warstwą ołowiu).

ⱼ

Etap 1: Przenieść roztwór octanu sodu do fiolki reakcynjnᵃe a i Za pomocą sterylnej strzykawki o pojemności 1 ml przenieść roztwór octanu n sodu do fiolki reakcyjnej. Objętość dodawanegeo roztworu octanu sodu l odpowiada 1,2-krotności objętości chlorku itru -90, który zostanie o przeniesiony w etapie 2.

fiolkwi eakcyjnej

z Etap 2: Przenieść chlorek itru-90 do r

pᵒ

Stosując technikę aseptyczną, przoenieść 1500 MBq chlorku itru -90 za pomocą sterylnej strzykawki o pojemności 1 ml do fiolki reakcyjnej eᵍ

zawierającej roztwór octanu sodu przeniesiony w etapie 1. Dokładnie n wymieszać, pokrywając całą wewnętrzną powierzchnię fiolki reakcyjnej, ż ostrożnie obracając ją. Nie dopuścić do spienienia lub wzburzenia roztworu.

wᵃ

Etap 3: Przenieść roztwór ibrytumomabu tiuksetanu do fiolki reakcyjnej z

Za pomocą sterbylᵉnej strzykawki o pojemności 2-3 ml przenieść 1,3 ml roztworu ibryytumomabu tiuksetanu do fiolki reakcyjnej. Dokładnie wymieszaćz, pokrywając całą wewnętrzną powierzchnię fiolki reakcyjnej c roztworeim, ostrożnie obracając ją. Nie dopuścić do spienienia lub n roztworu.

z wzbcurzenia

Innieżkeumbopweraaćturrozzetwór chlorku itru -90/ octanu sodu / ibrytumomabu tiuksetanu l w t pokojowej przez 5 minut. Znakowanie przez czas dłuższy kᵗ 6 minut lub krótszy niż 4 minuty spowoduje nieprawidłową inkorporację radioizotopu.

dᵘ

• Etap 4: Dodać roztwór buforowy do fiolki reakcyjnej

Pʳ

Za pomocą strzykawki o pojemności 10 ml z grubą igłą (18-20 G) pobrać roztwór buforowy, aby uzyskać całkowitą objętość 10 ml.

Po pięciu minutach inkubacji odciągnąć z fiolki reakcyjnej taką samą objętość powietrza jak roztworu buforowego do dodania w celu wyrównania ciśnienia. Natychmiast potem ostrożnie dodać roztwór buforowy po ściance fiolki reakcyjnej w celu zakończenia procesu inkubacji. Nie spienić, nie wstrząsać ani nie wzburzać roztworu.

u t Etap 5: Określić radioaktywność właściwą roztworu produktu Zevalin o r znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y]

Czystość radiochemiczna produktu znakowanego radioizotopem jest oᵇ wystarczająca, jeśli ponad 95% izotopu itru-90 jest związane z przeciwciałem monoklonalnym.

dᵒ

e Przed podaniem produktu pacjentowi należy skontrolować procentową i n inkorporację radioizotopu przygotowanego produktu Zevalin znakowanego e radioizotopem [⁹⁰Y] zgodnie z procedurą przedstawioną poniżej.

z c z Ostrzeżenie: dawka dla pacjenta nie może przekroczyć 1200 MBq.

sᵤ

Instrukcje w zakresie ustalania procentowej inkorporacji radioizoᵘtop

oᵖ

d Sprawdzenie inkorporacji radioizotopu, w celu określenia czystości radiochemicznej, jest wykonywane metodą bezpośredniej chromatografii cienkowarstwowej (ITLC) i należy je przeprowadzić zngoᵃdnie z poniższą procedurą. a i n Wymagane materiały nie dostarczane w zestaweie z produktem Zevalin:

oˡ

• Komora chromatograficzna w
• Faza ruchoma: roztwór chlorku sozdu 9 mg/ml (0,9%), bez bakteriostatyków pᵒ
• Paski ITLC (np. paski ITLC do chromatografii TEC-Control, Biodex, Shirley, Nowy Jork, USA, nr art. 150-772 lub odpowiednik, wymiary:

około 0,5-1 cm x 6 cm) gᵒ

e

• Fiolki scyntylacyjne n
• Roztwór mieszaniny scyntylacyjnej LSC (np. Ultima Gold, nr katalogowy 60133a2⁹ż, Packard Instruments, USA, lub odpowiednik) w Procedura badania:z

1.) Dodać okboᵉło 0,8 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do komory chroymatograficznej, tak aby płyn nie zetknął się z oznaczeniem początku 1z,4 cm na pasku ITLC.

cocą

nⁱ

Za pom strzykawki do insuliny o pojemności 1 ml z igłą o grubości z 2².⁵)⁻c²⁶ G umieścić wiszącą kroplę (7-10 µl) produktu Zevalin znakowanego rₙaₐedioizotopem [⁹⁰Y] na początku paska ITLC. Przenosić krople pojedynczo l każdy z trzech pasków ITLC. Przed umieszczeniem produktu Zevalin t znakowanego radioizotopem [⁹⁰Y] na paskach ITLC konieczne może być uᵏ jego rozcieńczenie (1:100).

d

• 3.) Umieścić pasek ITLC w komorze chromatograficznej i pozwolić, aby

Pʳ czoło fazy ruchomej przesunęło się za oznaczenie 5,4 cm.

4.) Wyjąć pasek ITLC i przeciąć na pół wzdłuż linii cięcia 3,5 cm. Umieścić każdą połówkę w osobnych fiolkach scyntylacyjnych, do których należy dodać 5 ml roztworu scyntylacyjnego LSC (np. Ultima Gold, nr katalogowy

6013329, Packard Instruments, USA, lub odpowiednik). Dla każdej fiolki

przeprowadzić procedurę liczenia przez jedną minutę przy użyciu licznika cząstek beta lub innego odpowiedniego urządzenia (liczba cząstek rejestrowanych w u ciągu minuty – CPM), odnotować liczbę netto i dokonać korekty z uwzględnieniem tła. oᵗ r

5.) Obliczyć średnią czystość radiochemiczną (RCP) według następującego oᵇ wzoru:

dᵒ 6.) Średnia % RCP = dolna połowa CPM netto x 100 e górna połowa CPM netto + dolna połowa CPM netto i eⁿ

7.) W przypadku stwierdzenia, że średnia czystość radiochemiczna wynosi z poniżej 95% nie należy podawać produktu. c z odspady u Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jegpo należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

dᵒ