Ziihera

Jedna fiolka proszku zawiera 300 mg zanidatamabu.

Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 50 mg/ml zanidatamabu.

Zanidatamab jest humanizowanym (IgG1) bispecyficznym przeciwciałem produkowanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) poprzez zastosowanie technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Biały liofilizat w postaci krążka.

Produkt leczniczy Ziihera w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym HER2 dodatnim (IHC 3+) rakiem dróg żółciowych (RDŻ), u których wcześniej stosowano co najmniej jedną linię leczenia ogólnoustrojowego (wybór pacjentów na podstawie biomarkerów, patrz punkt 4.2).

Stosowanie produktu leczniczego Ziihera muszą wdrażać lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Produkt leczniczy musi być podawany przez wykwalifikowanych pracowników należących do fachowego personelu medycznego dysponujących odpowiednim sprzętem do resuscytacji.

Kryteria wyboru pacjentów Pacjenci z RDŻ leczeni produktem Ziihera powinni mieć udokumentowany HER2 dodatni status guza, definiowany jako wynik 3+ w ocenie immunohistochemicznej dokonanej przy użyciu oznakowanego symbolem CE wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro przeznaczonego do tego celu. Jeśli wyrób do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy użyć alternatywnego, zwalidowanego testu.

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Ziihera wynosi 20 mg/kg mc.; produkt podaje się we wlewie dożylnym co dwa tygodnie (co 14 dni) do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Czas trwania wlewu podano w Tabeli 4.

Premedykacja Premedykację należy podawać 30 do 60 minut przed każdym wlewem produktu leczniczego, aby zapobiec potencjalnym reakcjom związanym z wlewem. Zaleca się, aby premedykacja zawierała kortykosteroid, lek przeciwhistaminowy oraz lek przeciwgorączkowy (patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawki w przypadku zaburzeń czynności lewej komory Czynność lewej komory musi zostać oceniona w punkcie początkowym, a następnie oceniać ją w regularnych odstępach podczas leczenia. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) podano w Tabeli 1.

Tabela 1. Modyfikacje dawki w przypadku dysfunkcji lewej komory

Zaburzenia czynności lewej komory (patrz punkt 4.4)	Nasilenie=	Modyfikacja leczenia=
	Bezwzględne obniżenie LVEF o ≥ 16% punktów w porównaniu z punktem początkowym przed rozpoczęciem leczenia Wartość LVEF poniżej 50% i bezwzględne obniżenie o ≥ 10% punktów poniżej punktu początkowego przed rozpoczęciem leczenia	• ÿý3ÿýUÿýÿý]ÿýHUÿýZÿýÿýDÿýüÿýÿýSÿýRÿýGÿýÿýDÿýZÿýDQÿýLÿýÿýHÿýÿýSÿýUÿýRÿýGÿýXÿýNÿýWÿýXÿýÿý leczniczego na co najmniej cztery tygodnie. • Powtórnie ocenić LVEF w ciągu czterech tygodni. • Wznowić leczenie w ciągu 4–8 tygodni, jeśli wartość LVEF powróci do normy, a bezwzględne obniżenie wynosi ≤ 15% punktów w porównaniu z punktem początkowym. • Jeśli wartość LVEF nie powróciła do zakresu 15% punktów różnicy w porównaniu z punktem początkowym, trwale zaprzestać podawania produktem leczniczym.

Modyfikacje dawki w przypadku reakcji związanych z wlewem Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem może wymagać zmniejszenia prędkości podawania wlewu, przerwania dawkowania lub zaprzestania leczenia produktem leczniczym zgodnie z opisem w Tabeli 2.

Tabela 2. Modyfikacje dawki i czasu trwania wlewu w przypadku reakcji związanych z wlewem

Reakcje związane z wlewem (patrz punkty 4.4 i 4.8)	Nasilenie=	Modyfikacja leczenia=
	Łagodne (stopień=1)=	• Zmniejszyć szybkość podawania wlewu o 50%. • Kolejne wlewy należy rozpoczynać z tak zmniejszoną prędkością. • Szybkość podawania dalszych wlewów produktu leczniczego można stopniowo zwiększać do takiej, jaka była stosowana przed wystąpieniem objawów, w zależności od tolerancji.
	Umiarkowane (stopień 2)	• 1ÿý ÿýQ\ÿýÿýSÿýÿýÿýHÿýLDP]üÿýRÿýUÿýÿýÿýWÿýÿýÿýZGÿýDÿýÿýVÿýDDÿýLÿýÿýÿýWZÿýKÿý\ÿýWÿýÿýÿýVÿýPFÿýDÿýÿýÿý wlewu. • Zastosować odpowiednie leczenie. =

	• Wznowić podawanie wlewu z szybkością 50% poprzedniej po ustąpieniu objawów. • Szybkość podawania dalszych wlewów produktu leczniczego można stopniowo zwiększać do takiej, jaka była stosowana przed wystąpieniem objawów, w zależności od tolerancji.
Ciężkie (stopień 3)	• 1ÿý ÿýQ\ÿýÿýSÿýÿýÿýHÿýLDP]üÿýRÿýUÿýÿýÿýWÿýÿýÿýZGÿýDÿýÿýVÿýDDÿýLÿýÿýÿýWZÿýKÿý\ÿýWÿýÿýÿýVÿýPFÿýDÿýÿýÿý wlewu. • Niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie. • Wznowić podawanie wlewu w terminie podania kolejnej planowej dawki z prędkością 50% poprzedniej po ustąpieniu objawów. • W przypadku nawracających objawów stopnia 3 trwale odstawić.
Zagrażające życiu (stopień 4)	• Natychmiast wstrzymać podawanie wlewu. • Niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie. • Trwale odstawić produkteczn.=iczó

Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia płuc Leczenie zapalenia płuc może wymagać zaprzestania leczenia produktem leczniczym zgodnie z opisem w Tabeli 3.

Tabela 3. Modyfikacje dawki w przypadku zapalenia płuc

Zapalenie płuc= (patrz punkt 4.4)	Nasilenie=	Modyfikacja leczenia=
	Potwierdzony stopień=≥=2 =	• Trwale odstawić produkt leczniczy. =

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia przez pacjenta dawki produktu leczniczego Ziihera planową dawkę należy podać najszybciej, jak to możliwe. Harmonogram podawania należy dostosować, tak by utrzymywać dwutygodniowe odstępy między dawkami.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego (współczynnik eGFR od 30 do 89 ml/min, szacowany przy użyciu wzoru CKD-EPI). Stosowania zanidatamabu nie oceniano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dializowanych i niedializowanych. Jednak ze względu na to, że nerki w niewielkim stopniu biorą udział w eliminacji zanidatamabu z ustroju, nie zaleca się dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie oczekuje się różnicy w ekspozycji (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górnej granicy normy (GGN), a aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN lub bilirubina całkowita pomiędzy 1 a 1,5 x GGN i dowolne AspAT). Zanidatamabu nie oceniano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x GGN i dowolne AspAT) do ciężkiego (bilirubina całkowita > 3 x GGN i dowolne AspAT). Jednak ze względu na to, że wątroba w niewielkim stopniu bierze udział w eliminacji zanidatamabu z ustroju, nie zaleca się dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami wątroby, ponieważ nie oczekuje się różnicy w ekspozycji (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wymagane dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 18 lat nie brały udziału w badaniach klinicznych. Dla tej populacji nie określono zatem bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki zanidatamabu.

Sposób podawania Produkt leczniczy Ziihera podaje się we wlewie dożylnym. Nie wolno go podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim pojedynczym bolusie.

Ostateczne stężenie zanidatamabu w rozcieńczonym roztworze do infuzji musi wynosić od 0,4 do 6 mg/ml.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Tabela 4. Zalecane czasy trwania wlewu

Dawka Czas trwania wlewu Pierwsza i druga 120–150 minut Trzecia i czwarta 90 minut, jeśli poprzednie wlewy były dobrze tolerowane Późniejsze 60 minut, jeśli poprzednie wlewy były dobrze tolerowane

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Toksyczność dla zarodka i płodu, ciąża oraz antykoncepcja Ze względu na mechanizm działania zanidatamab podany kobiecie w ciąży może wywierać szkodliwe działanie na płód. Zgodnie z raportami po wprowadzeniu do obrou innych przeciwciał przeciwko HER2 ich stosowanie podczas ciąży powodowało przypadki małowodzia, z objawami takimi jak hipoplazja płucna, nieprawidłowości w budowie szkieletu oraz zgon noworodka (patrz punkt 4.6).

Należy doradzić pacjentkom unikanie zachodzenia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Ziihera. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy wykonać test ciążowy w celu upewnienie się, ze pacjentka nie jest w ciąży.

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Ziihera oraz przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Zabuzenia czynności lewej komory Zgłaszano obniżenie LVEF przy stosowaniu produktów leczniczych blokujących aktywność HER2, w tym zanidatamabu. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Ziihera należy ocenić LVEF, wykonując echokardiogram lub angiografię bramkowaną z zastosowaniem radionuklidu (ang. multigated acquisition, MUGA). Ocenę LVEF należy także przeprowadzać regularnie podczas leczenia, aby mieć pewność, że pozostaje w granicach normy. Jeśli dojdzie do obniżenia LVEF i parametr ten nie poprawi się lub ulegnie dalszemu obniżeniu przy kolejnej ocenie, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Ziihera zgodnie z zaleceniem w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zanidatamab nie był badany u pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia wartość LVEF wynosiła < 50%, z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dławicą piersiową w wywiadzie w ciągu poprzedzających sześciu miesięcy, z poziomem troponiny wskazującym na zawał mięśnia sercowego lub z klinicznie znaczącymi chorobami serca, takimi jak wymagająca leczenia arytmia komorowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub stwierdzona w wywiadzie objawowa zastoinowa niewydolność serca.

Reakcje związane z wlewem Produkt leczniczy Ziihera może powodować reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). Należy zastosować premedykację przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.2).

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji związanych z wlewem podczas podawania oraz w zależności od wskazań klinicznych po zakończeniu wlewu. Odpowiednie leki i sprzęt do doraźnego leczenia reakcji związanych z wlewem powinny być dostępne do natychmiastowego użytku; w przypadku reakcji związanych z wlewem należy postępować zgodnie z zaleceniami w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).

Zapalenie płuc Zgłaszano występowanie zapalenia płuc podczas stosowania produktów leczniczych blokujących aktywność HER2 w tym produktu Ziihera. Zapalenie płuc zgłoszono u 0,4% z 233 pacjentów, którym podawano produkt Ziihera dożylnie w dawce 20 mg/kg mc. w monoterapii podczas badań klinicznych. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych oraz podmiotowych objawów zapalenia płuc. W przypadku potwierdzenia zapalenia płuc stopnia ≥ 2 należy trwale odstawić produkt leczniczy (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat 20 Produkt leczniczy zawiera 0,63 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce, co odpowiada 0,105 mg/ml. Polisorbat może powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono ukierunkowanych badań klinicznych dotyczących możliwych interakcji leków z zanidatamabem. Nie oczekuje się wpływu przeciwciała, jakim jest zanidatamab, na enzymy cytochromu P450. Ponadto nieznane jest oddziaływanie zanidatamabu na mechanizmy związane z cytokinami prozapalnymi ani na żadne mechanizmy związane z cytokinami prozapalnymi, które mogą wpływać na farmakokinetykę (PK) jednocześnie stosowanych leków.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poddane testowi ciążowemu w celu upewnienie się, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem przyjmowania produktu leczniczego Ziihera.

Ze względu na mechanizm działania zanidatamab podany w okresie ciąży może wywierać szkodliwe działanie na zarodek i płód. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia produktem leczniczym Ziihera oraz przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Ciąża Ze względu na mechanizm działania zanidatamab podany kobiecie w ciąży może wywierać szkodliwe działanie na płód. Nie ma danych z badań na ludziach ani na zwierzętach dotyczących stosowania zanidatamabu w okresie ciąży. Zgodnie z raportami po wprowadzeniu na rynek innych przeciwciał przeciwko HER2 ich stosowanie podczas ciąży powodowało przypadki małowodzia, z objawami takimi jak hipoplazja płucna, nieprawidłowości w budowie szkieletu oraz zgon noworodka. Nie zaleca się stosowania produkt leczniczego Ziihera w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Należy poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobiety, które w okresie ciąży lub w ciągu czterech miesięcy przed poczęciem otrzymywały produkt leczniczy Ziihera, należy kontrolować w celu wykrycia małowodzia. W razie wystąpienia małowodzia należy przeprowadzić badania płodu odpowiednie dla wieku ciążowego i zgodne z miejscowym standardem opieki.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy zanidatamab przenika do mleka ludzkiego, ani jakie ma on działanie na dziecko karmione piersią lub produkcję mleka.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści ze stosowania produktu leczniczego Ziihera dla matki. Należy przy tym również wziąć pod uwagę okres eliminacji leku z ustroju wynoszący cztery miesiące (patrz punkt 5.2).

Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zanidatamabu na płodność.

Zanidatamab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie przy stosowaniu produktu leczniczego Ziihera. Należy zatem doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łączna populacja analizy bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ziihera odzwierciedla ekspozycję 233 pacjentów, którym podawano lek Ziihera 20 mg/kg mc. dożylnie w monoterapii w dwóch badaniach z jedną grupą kontrolną. Wśród 233 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Ziihera, 39% było poddawanych ekspozycji przez 6 miesięcy lub dłużej, a 17% przez dłużej niż rok.

Na podstawie zgromadzonych łącznie danych poważne reakcje niepożądanego zaobserwowano u 8,2% pacjentów. Najczęściej występującą reakcją niepożądaną była biegunka (1,7%) oraz zmęczenie (1,3%).

Na podstawie zgromadzonych łącznie danych najczęściej występującą reakcją niepożądaną była biegunka (48,5%), reakcja związana z wlewem (30,5%), zmęczenie (26,2%), niedokrwistość (21,9%) oraz wysypka (21,5%).

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Ziihera u dorosłych pacjentów z RDŻ (N = 87) było oceniane w Badaniu 203, wieloośrodkowym, wielokohortowym, prowadzonym metodą otwartej próby.

W Badaniu 203 (N = 87) ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 16,1% pacjentów. Najczęściej występującymi ciężkimi reakcjami niepożądanymi były biegunka (2,3%), zmęczenie (2,3%) oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (2,3%).

Najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi w Badaniu 203 (N = 87) były biegunka (46%), reakcje związane z wlewem (33,3%), ból w jamie brzusznej (26,4%), niedokrwistość (25,3%) oraz zmęczenie (24,1%).

Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Jeśli nie określono inaczej, częstości występowania reakcji niepożądanych oparto na częstościach występowania zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn zidentyfikowanych u 233 pacjentów poddanych ekspozycji na produkt leczniczy Ziihera w dawce 20 mg/kg mc.podawanej dożylnie co dwa tygodnie w monoterapii w dwóch badaniach z jedną grupą kontrolną.

Częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Reakcje niepożądane w każdej grupie częstości zostały przedstawione w kolejności malejącego nasilenia.

Table 5. Reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ziihera w monoterapii w łącznej populacji objętej badaniem oceny bezpieczeństwa (N = 233)

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość=	Reakcje niepożądane=
Zaburzenia krwi i=układu chłonnego=	Bardzo często=	Niedokrwistość*=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Bardzo często=	Zmniejszony apetyt=
Zaburzenia serca=	Często=	Zmniejszona frakcja wyrzutowa*=
Zaburzenia żołądka i=jelit=	Bardzo często=	Biegunka*=
		Ból w=jamie brzuszneja=
		Nudności =
		Wymioty =
Zaburzenia wątroby i=dróg żółciowych	Bardzo często=	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)*
		Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypkab
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczeniec
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Bardzo często	Reakcja związana z wlewem*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Zapalenie płuc

a Ból w jamie brzusznej obejmuje również ból w górnej części jamy brzusznej. b Wysypka obejmuje również trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę ze świądem oraz pokrzywkę. c Zmęczenie obejmuje również astenię oraz złe samopoczucie.

• Patrz „Opis wybranych reakcji niepożądanych” poniżej.

Opis wybranych reakcji niepożądanych w łącznej populacji objętej badaniem oceny bezpieczeństwa (N = 233)

Biegunka Biegunkę zgłaszano ją u 48,5% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Ziihera. Częstość występowania zdarzeń stopnia 3 u pacjentów wynosiła 5,2%; nie odnotowano zdarzeń stopnia 4 ani 5. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia objawów wynosiła 10 dni, a mediana czasu do ich ustąpienia 3 dni. U 1,3% pacjentów z powodu biegunki zmniejszono dawkę produktu leczniczego Ziihera, a u 2,6% pacjentów opóźniono podanie dawki. Nie było przypadków zaprzestania stosowania produktu leczniczego z powodu biegunki.

Reakcje związane z wlewem Reakcje związane z wlewem zgłaszano u 30,5% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Ziihera. Częstość występowania reakcji związanych z wlewem stopnia 3 wynosiła 0,4%; nie odnotowano zdarzeń stopnia 4 ani 5. Mediana czasu do początku zdarzenia wynosiła 1 dzień, a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 1 dzień. U 25,3% pacjentów doszło do przerwania wlewu, a u 0,4% pacjentów do odstawienia leku z powodu reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.4).

Niedokrwistość Niedokrwistość zgłaszano u 21,9% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Ziihera. Częstość występowania zdarzeń stopnia 3 wynosiła 9,9%; zdarzeń stopnia 4 wynosiła 0,4% i nie odnotowano zdarzeń stopnia 5. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia objawów wynosiła 42 dni, a mediana czasu do ich ustąpienia 14 dni. U 0,4% pacjentów wstrzymano lub opóźniono podanie wlewu produktu leczniczego Ziihera; nie podjęto innych działań związanych z produktem leczniczym Ziihera spowodowanych niedokrwistością.

Zwiększona aktywność AlAT Zwiększoną aktywność AlAT zgłaszano u 12,4% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Ziihera. Częstość występowania zdarzeń stopnia 3 wynosiła 1,7%; zdarzeń stopnia 4 wynosiła 0,4% i nie odnotowano zdarzeń stopnia 5. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia objawów wynosiła 78 dni, a mediana czasu do ich ustąpienia 16 dni. U 7 pacjentów (3%) opóźniono podanie dawki produktu leczniczego Ziihera; nie podjęto innych działań związanych z produktem leczniczym Ziihera spowodowanych zwiększeniem aktywności AlAT.

Zwiększona aktywność AspAT Zwiększoną aktywność AspAT zgłaszano u 11,6% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Ziihera. Częstość występowania zdarzeń stopnia 3 wynosiła 1,3%; zdarzeń stopnia 4 wynosiła 0,9% i nie odnotowano zdarzeń stopnia 5. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia objawów wynosiła 87 dni, a mediana czasu do ich ustąpienia 15 dni. U 6 pacjentów (2,6%) wstrzymano lub opóźniono podanie dawki produktu leczniczego Ziihera; nie podjęto innych działań związanych z produktem leczniczym Ziihera spowodowanych zwiększeniem aktywności AspAT.

Zaburzenia czynności lewej komory Zgłaszano obniżenie LVEF przy stosowaniu produktów leczniczych blokujących aktywność HER2, w tym Ziihera. Odnotowano dwanaście zdarzeń obniżenia LVEF u 10 pacjentów (4,3%) i jedno z tych zdarzeń uznano za ciężkie. Częstość występowania zdarzeń stopnia 3 wynosiła 1,3%; nie odnotowano zdarzeń stopnia 4 ani 5. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia objawów wynosiła 171 dni, a mediana czasu do ich ustąpienia 27 dni. U 1 pacjenta (0,4%) zmniejszono dawkę produktu Ziihera; u 5 pacjentów (2,1%) wstrzymano lub opóźniono podanie dawki produktu leczniczego; u 2 pacjentów (0,9%) zaprzestano jego stosowania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki zanidatamabu. Maksymalną dawką w badaniach klinicznych było 30 mg/kg mc. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji niepożądanych, a w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory HER2 (ludzkiego receptora 2 naskórkowego czynnika wzrostu), kod ATC: L01FD07

Mechanizm działania Zanidatamab to bispecyficzne ukierunkowane na HER2 przeciwciało, które jednocześnie wiąże domeny pozakomórkowe 2 i 4 na oddzielnych monomerach HER2 (wiązanie w konformacji trans). Wiązanie zanidatamabu do HER2 skutkuje internalizacją, prowadzącą do zmniejszenia ilości receptorów na powierzchni komórki. Zanidatamab indukuje cytotoksyczność zależną od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC), cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciała (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) oraz fagocytozę zależną od przeciwciała (ang. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Mechanizmy te prowadzą do zahamowania wzrostu guza i śmierci komórek guza.

Immunogenność Obserwowana częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych jest wysoce zależne od czułości i swoistości oznaczenia. Różnice pomiędzy metodami oznaczeń wykluczają dokonanie istotnych porównań pomiędzy częstością występowania przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) w niżej opisanych badaniach z częstością występowania ADA w innych badaniach.

ADA były wykrywane rzadko. Zanidatamab skategoryzowano jako cząsteczkę niskiego ryzyka wywołania odpowiedzi immunologicznej na podstawie oceny czynników ryzyka immunogenności oraz małej częstości występowania ADA obserwowanej w Badaniu 203 (1,2% [1 z 85 ocenianych uczestników]). Nie zaobserwowano dowodów na wpływ ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania, jednak ilość danych jest ograniczona.

Wpływ na elektrofizjologię serca Związek przyczynowy pomiędzy czasem wystąpienia określonego stężenia zanidatamabu w surowicy a pomiarami ΔQTcF oceniano na podstawie danych uzyskanych podczas leczenia zanidatamabem uczestników Badania 101. Zestaw danych do analizy C-QT zawierał pomiary QTcF od 179 z 192 uczestników włączonych do Badania 101. Zanidatamab nie wpływał na długość odcinka QTc i nie stwierdzono związku pomiędzy ekspozycją na zanidatamab a zmianą w długości odcinka QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Ziihera oceniano w Kohorcie 1 (N=62) badania ZWI-ZW25-203 (Badanie 203), wieloośrodkowego, otwartego badania z jedną grupą kontrolną z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych. Pacjenci ci zostali uprzednio poddani co najmniej jednemu schematowi chemoterapii ogólnoustrojowej z zastosowaniem gemcytabiny w leczeniu choroby zaawansowanej, i u których wystąpiła progresja choroby po ostatnio zastosowanym wcześniejszym leczeniu lub rozwinęła się nietolerancja na to leczenie, i u których uzyskano dodatni pod kątem HER2 wynik badania guza (IHC3+).

Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Ziihera co dwa tygodnie dożylnie w dawce 20 mg/kg mc. Produkt leczniczy podawano do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Głównymi miarami oceny skuteczności były potwierdzony wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. confirmed objective response rate, cORR) oraz czas trwania odpowiedzi (DoR) określone w drodze niezależnej oceny w laboratorium centralnym (ang. independent central review, ICR) według kryteriów odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) w wersji 1.1.

Mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres: od 38 do 79 lat), 47% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, 55% było płci żeńskiej, 61% było pochodzenia azjatyckiego, 31% było rasy białej. Status sprawności wszystkich pacjentów w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w punkcie początkowym wynosił 0 (32%) lub 1 (68%).

Pięćdziesiąt trzy procent pacjentów miało nowotwór pęcherzyka żółciowego, 27% miało raka przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych, a 19% miało raka przewodów żółciowych pozawątrobowych. Czterdzieści procent pacjentów przeszło więcej niż jedną linię leczenia choroby przerzutowej lub miejscowo zaawansowanej. Najczęściej zastosowane uprzednie terapie inne niż gemcytabina obejmowały: cisplatynę (76%), oksaliplatynę (16%), 5-fluoruracyl (39%) oraz inhibitor PD-1 lub PD-L1 (26%). Mediana całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival, OS) w populacji IHC3+ wynosiła 18,1 miesiąca (95% CI: 12,2, 22,9). Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w ramach badania w populacji IHC3+ wynosiła 34,0 miesiąca.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności w Badaniu 203

Parametr oceny skuteczności*	N=62=
Potwierdzony wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (cORR)
n % (95% CI)=	32= 51,6 (38,6, 64,5)=
Odpowiedź całkowita, n (%)=	3 (4,8)=
Odpowiedź częściowa, n (%)=	29 (46,8)=
Czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR)	N=PO
Mediana †, w miesiącach (95% CI)=	14,9 (7,4; 24,0)=

*Niezależna ocena w laboratorium centralnym. †Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera. LPLV = ostatnia wizyta ostatniego pacjenta dn. 11 lipca 2024 r.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ziihera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w celu leczenia raka dróg żółciowych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka zanidatamabu jest nieliniowa; szybszy klirens (ang. clearance, CL) występuje przy mniejszej dawce w zakresie od 5 do 30 mg/kg mc. Po podaniu pierwszej dawki średnia geometryczna Cmax zanidatamabu była proporcjonalna do dawki wraz z jej zwiększaniem, natomiast łączna ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC ) była większa niż proporcjonalna do dawki przy jej 0-∞ zwiększaniu.

Stosunek średniej geometrycznej kumulacji w oparciu o Ctrough zanidatamabu wynosi około 2,4. Obserwowaną ekspozycję na zanidatamab oraz jego parametry farmakokinetyczne po pierwszym podaniu w pierwszym cyklu i w stanie równowagi, na podstawie dostępnego schematu próbkowania, opisano w Tabeli 7.

Farmakokinetykę zanidatamabu po wlewie dożylnym u uczestników z nowotworami z ekspresją HER2 oceniono w populacji analizy modelu farmakokinetycznego (PopPK) liczącej 279 uczestników. Na podstawie analizy PopPK prognozowano, że u uczestników z RDŻ typowy CL będzie wynosił 0,0110 l/h, typowa objętość dystrybucji przedziału centralnego (Vc) 3,22 l, typowa objętość dystrybucji przedziału obwodowego (Vp) 3,20 l, a szacowany okres t około 19 dni. Na podstawie ½ szacowanego t ½ osiągnięcie stanu równowagi po wielokrotnym podaniu dawki zanidatamabu trwałoby około 3,2 miesiąca (tj. pięć okresów półtrwania).

Tabela 7. Badanie 203: Właściwości farmakokinetyczne (średnia geometryczna [współczynnik procentowy zmienności]) zanidatamabu po pierwszym podaniu w dawce 20 mg/kg mc. Q2W w cyklu 1 i stan równowagi u pacjentów z RDŻ

Cykl	Cmax (µg/ml)	Ctrough (µg/ml)	AUC0-tau (dni*µg/ml)
Cykl 1 N=19	455 (16,3)	68,3 (42,9)	2 280 (22,7)
Cykl 4 lub później= (stan równowagi) N=8=	600 (22,2)	178 (29,6)	3 980 (22,5)

Skróty: AUC0-tau = pole powierzchni pod krzywą pomiędzy dawkami; Cmax = stężenie maksymalne; Ctrough = stężenie minimalne; Q2W = raz na 2 tygodnie. Uwaga: Cykl 1 i Cykl 4 określa się odpowiednio jako „pierwsza dawka” i „stan równowagi”; terminy te stosowane są zamiennie.

Wchłanianie Produkt leczniczy Ziihera podaje się we wlewie dożylnym.

Dystrybucja Po podaniu dożylnym zanidatamab eliminowany jest z krwiobiegu dwufazowo. Na podstawie analizy farmakokinetyki dla populacji prognozowano, że u uczestników z RDŻ z amplifikacją HER2 typowa Vc będzie wynosić 3,22 l, a typowa Vp 3,20 l.

Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki dla populacji prognozowano, że u uczestników z RDŻ dla zanidatamabu podawanego w dawce 20 mg/kg mc. co dwa tygodnie w stanie równowagi typowy CL będzie wynosił 0,0110 l/h, a szacowany okres t około 19 dni. 1/2

Szczególne grupy pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki dla populacji nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce zanidatamabu w zależności od wieku (od 24 do 88 lat), płci, rasy (biała, czarna, azjatycka) ani masy ciała (od 35,4 do 128 kg).

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce zanidatamabu u osób z zaburzeniami czynności nerek od łagodnych do umiarkowanych (eGFR od 30 do 89 ml/min, oszacowane przy użyciu wzoru CKD-EPI). Nie jest znana farmakokinetyka zanidatamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych i niepoddawanych hemodializie. Jednak ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG nie są w głównej mierze usuwane przez nerki, nie oczekuje się wpływu zmiany w ich czynności na ekspozycję na zanidatamab.

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce zanidatamabu u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górnej granicy normy (GGN), a AspAT > GGN lub bilirubina całkowita pomiędzy 1 a 1,5 x GGN i dowolne AspAT). Nie jest znana farmakokinetyka zanidatamabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x GGN i dowolne AspAT) do ciężkiego (bilirubina całkowita > 3 x GGN i dowolne AspAT). Jednak ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG nie są w głównej mierze usuwane przez wątrobę, nie oczekuje się wpływu zmiany w jej czynności na ekspozycję na zanidatamab.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczego potencjału zanidatamabu.

Genotoksyczność Nie prowadzono badań dotyczących mutagennego potencjału zanidatamabu.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym Zanidatamab był zasadniczo dobrze tolerowany w ciągu 13-tygodniowego badania dotyczącego toksyczności po podaniu wielokrotnym na makakach jawajskich, którym podawano (dożylnie) jedną dawkę tygodniowo w wysokości skutkującej marginesem ekspozycji co najmniej 10-krotnie większym niż ekspozycja u ludzi. Przy klinicznie znaczącej ekspozycji odnotowano nieciężkie, przejściowe, niezależne od dawki, związane z leczeniem luźne lub wodniste stolce. U niektórych, ale nie wszystkich, zwierząt luźne lub wodniste stolce korelowały z nieciężkimi zmianami stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN) i stężeniem albuminy we krwi. Począwszy od dnia 22 stężenie BUN ogólnie rosło (aż do 45%), podczas gdy stężenie albuminy pozostawało obniżone (do 12%) przez fazę dawkowania. Jednak wartości nie były zależne od dawki i mieściły się w historycznych zakresach kontrolnych.

Toksyczny wpływ na rozwój płodu i rozrodczość Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu zanidatamabu na rozrodczość ani na rozwój płodu. Zaobserwowano jednak, że przeciwciała wiążące się z HER2 powodują ciężką toksyczność dla zarodka i płodu. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zanidatamabu na płodność. W ciągu 13-tygodniowego badania dotyczącego toksyczności po podaniu wielokrotnym na makakach jawajskich, którym podawano (dożylnie) jedną dawkę tygodniowo w wysokości skutkującej marginesem ekspozycji co najmniej 10-krotnie większym niż ekspozycja u ludzi zanidatamab, zgodnie z oceną masy narządów oraz histopatologiczną, nie miał wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze.

6.1 Substancje pomocnicze

Polisorbat 20 (E432) Disodu bursztynian Kwas bursztynowy (E363) Sacharoza Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Rekonstytuowany roztwór Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną rekonstytuowanego roztworu do 6 godzin podczas przechowywania w temperaturze pokojowej (od 18°C do 24°C) oraz do 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rekonstytucji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia drobnoustrojami, rekonstytuowany roztwór należy użyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie użyty natychmiast, za czasy i warunki przechowywania odpowiada użytkownik; nie należy przekraczać 4 godzin w temperaturze pokojowej (od 18°C do 24°C) lub w lodówce (od 2°C do 8°C).

Rozcieńczony roztwór Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną rozcieńczonego roztworu przez czas do 24 godzin przechowywania w temperaturze pokojowej (od 18°C do 24°C) oraz od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik; nie należy przekraczać 12 godzin w temperaturze pokojowej (od 18°C do 24°C) lub 24 godzin w lodówce (od 2°C do 8°C). Ten czas przechowywania liczy się od momentu rekonstytucji.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

20 ml fiolka szklana typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej i zdejmowanym wieczkiem.

Każde opakowanie zawiera albo 1 fiolkę, albo 2 fiolki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Ziihera należy rekonstytuować przy użyciu jałowej wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczać roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% glukozą do wlewów.

Do rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Ziihera należy stosować technikę aseptyczną.

Rekonstytucja

• Obliczyć zalecaną dawkę produktu leczniczego Ziihera na podstawie masy ciała pacjenta w celu określenia liczby potrzebnych fiolek.

• Wyjąć fiolki z lodówki i poczekać, aż osiągną temperaturę pokojową.

• Rekonstytuować zawartość każdej fiolki przy użyciu 5,7 ml jałowej wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia 50 mg/ml w możliwej do pobrania objętości 6 ml.

• Delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia. Nie wstrząsać. Rekonstytucja nie powinna zająć więcej niż 10 minut.

• Odczekać, aż rekonstytuowana zawartość fiolki osiądzie, aby bąbelki rozproszyły się.

• Sprawdzić wzrokowo czy rekonstytuowany roztwór nie zawiera cząstek stałych i przebarwień. Rekonstytuowany produkt powinien być bezbarwny do lekko żółtego, przejrzysty do lekko opalizującego i zasadniczo wolny od cząstek. Jeśli widoczne jest przebarwienie lub cząstki stałe, wyrzucić rekonstytuowaną fiolkę.

Rozcieńczanie

• Pobrać potrzebną objętość do wyliczonej dawki z każdej fiolki.
• Powoli dodawać potrzebną objętość dawki do worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% glukozę do wlewu. Końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić od 0,4 mg/ml do 6 mg/ml.
• Wymieszać rozcieńczony roztwór poprzez delikatne odwracanie. Nie wstrząsać.
• Roztwór do infuzji musi mieć postać przejrzystego, bezbarwnego roztworu bez widocznych cząstek. Jeśli widoczne są cząstki stałe lub przebarwienie, roztwór należy wyrzucić.
• Zgodność materiałów do podania dożylnego z rozcieńczonym roztworem produktu leczniczego Ziihera wykazano dla następujących materiałów: o Worek do podania dożylnego: poli(chlorek winylu) (PVC), poliolefiny (PO), poli(etylen co-octan winylu) (EVA), polipropylen (PP) oraz kopolimer etylenowo-propylenowy. o Zestawy do wlewów: poli(chlorek winylu) / ftalan di(2-etyloheksylu) (PVC/DEHP), poliuretan (PUR), terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy (ABS) z powłoką polietylenową (PE-lined). o Filtry wewnętrzne: filtr do roztworów z polieterosulfonu (PES), filtr powietrza z poli(fluorku winylidenu) (PVDF). o Wyroby do podawania leków w systemie zamkniętym: terpolimer akrylonitrylo butadieno-styrenowy (ABS), kopolimer kwasu akrylowego, poliwęglan (PC), poliizopren (PI), poliester, polipropylen (PP), politetrafluoroetylen (PTFE), silikon i stal nierdzewna (SS).

Podawanie leku

• Produkt leczniczy Ziihera podaje się w postaci wlewu dożylnego z filtrem 0,2 lub 0,22 mikrona.
• Nie należy podawać jednocześnie Ziihera i innych dożylnych produktów leczniczych przez tę samą linię dożylną.

Usuwanie Fiolki produktu leczniczego Ziihera są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wyrzucić niewykorzystaną pozostałość rekonstytuowanego roztworu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor, Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1931/001 EU/1/25/1931/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 czerwca 2025 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2026 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.