Zinforo

Każda fiolka zawiera 600 mg fosamilu ceftaroliny w postaci solwatu z kwasem octowym jednowodnym.

Po rozpuszczeniu proszku 1 ml koncentratu zawiera 30 mg fosamilu ceftaroliny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek barwy bladożółtobiałej lub jasnożółtej.

Produkt leczniczy Zinforo jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń u noworodków, niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1):

• powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (ang. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI); • pozaszpitalne zapalenie płuc (ang. community-acquired pneumonia, CAP).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie Zalecany czas leczenia w przypadku cSSTI wynosi od 5 do 14 dni, a w przypadku CAP od 5 do 7 dni.

Tabela 1 Dawkowanie u pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek, z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min

Wskazania	waD einawok fni/gm( ęjzu )	ijzufniainawrtsazC tunim( y ) / ćśotsęzc ainawadop
Dawka standardowaa P hcikkęimkenaktiyróksaineżakazenałkiwo )ITSSc( einelapazenlatipzsazoP cułp ( )PAC	600 gm	b/co 12 godzin 5 – 06
Duża dawkab enawezrjedopbulenozdreiwtoP ITSSc enałowyw S. aureus, dla którego wartość MIC zezrp ceftaroliny c isonyw 2 l/gm /gm4bul l		120/co 8 godzin

a U pacjentów z ponad przeciętnym klirensem kreatyniny, otrzymujących standardową dawkę, preferowany czas trwania infuzji może wynosić 60 minut. b Czasy trwania infuzji krótsze niż 60 minut i zalecenia dotyczące dużej dawki opierają się wyłącznie na analizach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Patrz punkty 4.4 i 5.1. c W leczeniu zakażeń wywołanych przez S. aureus, dla którego wartość MIC ceftaroliny wynosi ≤ 1 mg/l, zalecana jest dawka standardowa.

Tabela 2 Dawkowanie u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek, z klirensem kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min*

Wskazania	Grupa wiekowa	Dawkowanie (mg/infuzję)	ijzufniainawrtsazC (minuty ) ćśotsęzc/ ainawadop
Dawka standardowaa	Młodzież w wieku od 12 do < 18 ≥ałaiceisamotal 33 kg	006 gm	b/co 12 godzin 5 – 60
Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI) Pozaszpitalne zapalenie płuc (CAP)	Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała < 33 kg oraz dzieci w wieku od ≥ 2 do < 12 tal	12 odgk/gm am einlamysk 400 gm	b/co 8 godzin 5 – 60
	Niemowlęta w wieku od ≥ 2 miesięcy do < 2 lat	8 mg/kg	5–60b/co 8 godzin
	Noworodki od urodzenia do < 2 miesięcyb	6 mg/kg	60/co 8 godzin
Duża dawkab bulenozdreiwtoP ITSScenawezrjedop S. aureus, enałowyw zezrp dla którego wartość MIC ceftaroliny = 2 mg/l lub 4 c l/gm	Dzieci i młodzież w wieku od ≥ 2 lat do < 18 lat	12 mg/kg do maksymalnie 600 gm	8oc/021 nizdog
	ukeiwwatęlwomeiN do ≥ 2 odycęiseim < 2 tal	gk/gm01	nizdog8oc/021

a U pacjentów z ponad przeciętnym klirensem kreatyniny, otrzymujących standardową dawkę, preferowany czas trwania infuzji może wynosić 60 minut. b Czasy trwania infuzji krótsze niż 60 minut oraz zalecenia dotyczące dawki dla noworodków i dużej dawki opierają się wyłącznie na analizach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Patrz punkty 4.4 i 5.1. c W leczeniu zakażeń wywołanych przez S. aureus, dla którego wartość MIC ceftaroliny wynosi ≤ 1 mg/l, zalecana jest dawka standardowa.

• Obliczenia wykonane za pomocą wzoru Schwartza (w ml/min/1,73 m2) dla dzieci i młodzieży.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku z klirensem kreatyniny > 50 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Jeśli klirens kreatyniny (CrCL) wynosi ≤50 ml/min, dawkę należy dostosować tak, jak przedstawiono w tabeli 3 oraz w tabeli 4 (patrz punkty 4.9 i 5.2). Zalecany czas leczenia w przypadku cSSTI wynosi od 5 do 14 dni, a dla CAP od 5 do 7 dni.

Tabela 3 Dawkowanie u pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności nerek, z klirensem kreatyniny (CrCL) ≤ 50 ml/min

Wskazania	yninytaerksnerilK	Dawkowanie	Czas trwania infuzji
	a (m l )nim/	(mg/infuzję)	(minuty ) ainawadopćśotsęzc/

Dawka standardowa > 30 do ≤ 50 400 mg

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich ≥ 15 do ≤ 30 300 mg 5–60c/co 12 godzin (cSSTI) Schyłkowa 200 mg Pozaszpitalne zapalenie kerenćśonlodywein płuc (CAP) ( DRSE ) , mytw b yzilaidomeh

Duża dawkac Potwierdzone lub podejrzewane cSSTI wywołane przez S. aureus, dla którego wartość MIC ceftaroliny = d 2 l/gm 4bul l/gm	> 30 do ≤ 5	0	400 mg	120/co 8 godzin
	≥ 15 d o 03≤ awokłyhcS kerenćśonlodywein mytw,)DRSE( b yzilaidomeh		300 gm 200 mg

a. U osób dorosłych obliczono ze wzoru Cockcrofta-Gaulta. Dawka zależna jest od CrCL. Należy ściśle monitorować CrCL, a dawkę dostosowywać do zmieniającej się czynności nerek. b. Ceftarolina ulega hemodializie, dlatego w dniu hemodializy Zinforo należy podawać po jej zakończeniu. c. Czasy trwania infuzji krótsze niż 60 minut i zalecenia dotyczące dużej dawki opierają się wyłącznie na analizach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Patrz punkty 4.4 i 5.1. d. W leczeniu zakażeń wywołanych przez S. aureus, dla którego wartość MIC ceftaroliny wynosi ≤ 1 mg/l, zalecana jest dawka standardowa .

Zalecenia dotyczące dawkowania u noworodków, niemowląt oraz dzieci i młodzieży są oparte na wynikach modelowania farmakokinetycznego (PK).

Nie są dostępne wystarczające informacje, aby zalecić dostosowanie dawkowania u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała < 33 kg oraz u dzieci w wieku od 2 do 12 lat ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD).

Nie są dostępne wystarczające informacje, aby zalecić dostosowanie dawkowania u dzieci w wieku < 2 lat z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).

Tabela 4 Dawkowanie u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, z klirensem kreatyniny (CrCL) ≤ 50 ml/min

Wskazania	Grupa wiekowa	Klirens kreatyniny (ml/min)a		Dawkowanie ufni/gm( ęjz )	ijzufniainawrtsazC (minuty ) ćśotsęzc/ ainawadop
Dawka standardowa	Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 33 kg	> 30 d o ≤	05	040 gm	c/co 12 godzin 5 – 60
		≥ 15 d o ≤	03	030 gm
Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI)		awokłyhcS ćśonlodywein ,)DRSE(keren w myt b yzilaidomeh		200 mg

8 mg/kg do Młodzież w wieku > 30 to ≤ 50 maksymalnie Pozaszpitalne od 12 do < 18 lat o 300 zapalenie płuc masie ciała < 33 kg gm c/co 8 godzin 6 mg/kg do 5 – 60 (CAP) oraz dzieci w wieku ≥ 15 to ≤ 30 maksymalnie od ≥ 2 do < 12 lat 200 gm

Wskazania	Grupa wiekowa	Klirens kreatyniny (ml/min)a	Dawkowanie ufni/gm( ęjz )	ijzufniainawrtsazC (minuty ) ćśotsęzc/ ainawadop

Duża dawkac 10 mg/kg do > 30 to ≤ 50 maksymalnie bulenozdreiwtoP 400 mg enawezrjedop Dzieci i młodzież enałowywITSSc S. aureus, w wieku od ≥ 2 lat 120/co 8 godzin zezrp dla którego do < 18 lat 8 mg/kg do wartość MIC ≥ 15 to ≤ 30 maksymalnie ceftaroliny = 300 mg 2 mg/l lub 4 d l/gm a. Obliczenia wykonane za pomocą wzoru Schwartza u dzieci i młodzieży (w ml/min/1,73 m2 ) . D aw k a zależnajestodCrCL.NależyściślemonitorowaćCrC L ,adawkędostosowywaćdozmieniającejsię czy nności .keren b. Ceftarolina ulega hemodializie, dlatego w dniu hemodializy Zinforo należy podawać po jej zakończeniu. c. Czasy trwania infuzji krótsze niż 60 minut i zalecenia dotyczące dużej dawki opierają się wyłącznie na analizach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Patrz punkty 4.4 i 5.1. d. W leczeniu zakażeń wywołanych przez S. aureus, dla którego wartość MIC ceftaroliny wynosi ≤ 1 mg/l, zalecana jest dawka standardowa .

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zinforo podaje się w infuzji dożylnej trwającej od 5 do 60 minut przy dawce standardowej lub 120 minut przy dużej dawce (w leczeniu cSSTI wywołanych przez S. aureus, dla którego wartość MIC ceftaroliny wynosi 2 lub 4 mg/l) w objętości wlewu wynoszącej 50 ml, 100 ml lub 250 ml (patrz punkt 6.6). Reakcje związane z infuzją (na przykład zapalenie żył) można kontrolować przez wydłużenie czasu trwania infuzji.

Objętości podawane we wlewie u dzieci i młodzieży będą różne, zależnie od masy ciała dziecka. Stężenie roztworu do infuzji podczas przygotowania i podawania nie powinno przekraczać 12 mg/ml fosamilu ceftaroliny.

Instrukcja dotycząca rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na leki przeciwbakteryjne z grupy cefalosporyn. Natychmiastowe i ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcje anafilaktyczne) na jakiekolwiek inne beta-laktamowe leki przeciwbakteryjne (np. penicylina lub karbapenemy).

Reakcje nadwrażliwości Mogą wystąpić ciężkie, a czasami prowadzące do zgonu, reakcje nadwrażliwości (patrz punkty 4.3 i 4.8).

W związku z leczeniem ceftaroliną zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), które były związane z leczeniem antybiotykami beta-laktamowymi (w tym cefalosporynami).

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować, czy nie występują u nich reakcje skórne.

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy świadczące o wystąpieniu takich reakcji, należy natychmiast odstawić ceftarolinę i rozważyć alternatywne leczenie.

Jeśli podczas stosowania ceftaroliny u pacjenta wystąpi ciężka reakcja skórna, taka jak ZSJ, TEN lub DRESS, nigdy nie należy u niego wznawiać leczenia ceftaroliną.

U pacjentów, u których kiedykolwiek wystąpiły reakcje nadwrażliwości na cefalosporyny, penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe, mogą również wystąpić reakcje nadwrażliwości na fosamil ceftaroliny. Ceftarolinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z nieciężkimi reakcjami nadwrażliwości na inne antybiotyki beta-laktamowe (np. penicyliny lub karbapenemy) w wywiadzie. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Zinforo wystąpi ciężka reakcja alergiczna lub ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Podczas stosowania innych antybiotyków beta-laktamowych zgłaszano reakcje nadwrażliwości, które prowadziły do zespołu Kounisa (ostrego, alergicznego skurczu tętnic wieńcowych, który może prowadzić do zawału mięśnia sercowego, patrz punkt 4.8).

Biegunka związana z zakażeniem Clostridium difficile Podczas stosowania fosamilu ceftaroliny obserwowano przypadki zapalenia okrężnicy związanego ze stosowaniem leków przeciwbakteryjnych oraz rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile-associated diarrhoea, CDAD) u każdego pacjenta, u którego w trakcie lub po leczeniu fosamilem ceftaroliny wystąpiła biegunka (patrz punkt 4.8). W takiej sytuacji konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia fosamilem ceftaroliny i podjęcie leczenia wspomagającego, w tym leczenia skierowanego przeciwko Clostridium difficile.

Drobnoustroje niewrażliwe Podczas lub po zakończeniu stosowania produktu leczniczego Zinforo mogą wystąpić nadkażenia.

Pacjenci z występującymi wcześniej napadami drgawkowymi W badaniach toksykologicznych występowały drgawki, jeśli wartość Cmax ceftaroliny dla ludzi była przekroczona 7-25-krotnie (patrz punkt 5.3). Doświadczenie kliniczne w stosowaniu fosamilu ceftaroliny u pacjentów z napadami drgawkowymi jest bardzo ograniczone. Dlatego też produkt leczniczy Zinforo należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.

Serokonwersja bezpośredniego testu antyglobulinowego (test Coombs’a) i ryzyko niedokrwistości hemolitycznej Podczas stosowania cefalosporyn może wystąpić pozytywny wynik bezpośredniego testu antyglobulinowego. Częstość serokonwersji bezpośredniego testu antyglobulinowego u pacjentów stosujących fosamil ceftaroliny wynosiła 11,2% w pięciu połączonych głównych badaniach przy podawaniu leku co 12 godzin (600 mg podawanych w ciągu 60 minut co 12 godzin) i 32,3% w badaniu u pacjentów stosujących fosamil ceftaroliny co 8 godzin (600 mg podawanych w ciągu 120 minut co 8 godzin), (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych nie stwierdzono oznak hemolizy u pacjentów, u których wystąpił pozytywny wynik bezpośredniego testu antyglobulinowego. Jednak nie można wykluczyć możliwości wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej podczas stosowania cefalosporyn, w tym produktu leczniczego Zinforo. Pacjentów, u których niedokrwistość wystąpiła w trakcie lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Zinforo, należy przebadać również ze względu na taką możliwość.

Ograniczone dane kliniczne Brak doświadczenia w stosowaniu ceftaroliny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc w następujących grupach pacjentów: pacjenci z zaburzoną odpornością, pacjenci z ciężką posocznicą lub ze wstrząsem septycznym, pacjenci z ciężką pierwotną chorobą płuc (np. mukowiscydoza, patrz punkt 5.2), należący do klasy V skali PORT i (lub) z pozaszpitalnym zapaleniem płuc, u których konieczne jest wspomaganie oddychania, pacjenci z pozaszpitalnym zapaleniem płuc wywołanym opornymi na metycylinę bakteriami S. aureus lub pacjenci, u których konieczna jest intensywna opieka medycznej. W tych grupach pacjentów zalecane jest zachowanie ostrożności podczas stosowania leku.

Brak doświadczenia w stosowaniu ceftaroliny w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich w następujących grupach pacjentów: pacjenci z zaburzoną odpornością, z ciężką posocznicą lub ze wstrząsem septycznym, pacjenci z martwiczym zapaleniem powięzi, ropniem okołoodbytniczym i pacjenci z poparzeniami trzeciego stopnia lub z rozległym poparzeniem. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażoną stopą cukrzycową jest ograniczone. W tych grupach pacjentów zalecane jest zachowanie ostrożności podczas stosowania leku.

Dostępne są ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące zastosowania ceftaroliny w leczeniu cSSTI wywołanych przez S. aureus, dla którego MIC wynosi > 1 mg/l. Przedstawione w tabelach od 1 do 4 zalecenia dotyczące dawkowania produktu Zinforo w leczeniu cSSTI wywołanych przez S. aureus, dla którego MIC ceftaroliny wynosi 2 lub 4 mg/l, opierają się na modelowaniu oraz symulacjach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produktu Zinforo nie należy stosować w leczeniu cSSTI wywołanych przez S. aureus, dla którego MIC ceftaroliny wynosi > 4 mg/l.

Przedstawione w Tabeli 2 zalecenia dotyczące dawkowania produktu Zinforo u dzieci w wieku < 2 miesięcy oparte są na farmakokinetyczno-farmakodynamicznym modelowaniu i symulacji.

Czasy infuzji krótsze niż 60 minut oparte są wyłącznie na analizach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących klinicznych interakcji fosamilu ceftaroliny z innymi lekami.

Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji ceftaroliny lub fosamilu ceftaroliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez układ enzymatyczny CYP450 jest małe, ponieważ nie są one inhibitorami ani induktorami enzymu CYP450 in vitro. Ceftarolina lub fosamil ceftaroliny nie są metabolizowane przez enzymy CYP450 in vitro, dlatego jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów CYP450 wpływało na farmakokinetykę ceftaroliny.

Ceftarolina nie jest ani substratem ani inhibitorem transporterów wychwytu nerkowego (OCT2, OAT1 i OAT3) in vitro. Dlatego też nie oczekuje się wystąpienia interakcji pomiędzy ceftaroliną a produktami leczniczymi będącymi substratami lub inhibitorami (np. probenecyd) tych transporterów.

Dzieci i młodzież Podobnie jak u dorosłych pacjentów, oczekuje się, że możliwość wystąpienia interakcji u dzieci i młodzieży jest niewielka.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania ceftaroliny fosamilu u kobiet ciężarnych są ograniczone lub niedostępne. Badania na zwierzętach, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazują szkodliwego wpływu w odniesieniu do toksyczności reprodukcyjnej, gdy całkowity wpływ leku na organizm jest zbliżony do występującego podczas stosowania dawek terapeutycznych. Po podawaniu leku samicom szczurów przez cały okres ciąży i karmienia, nie obserwowano wpływu na masę urodzeniową potomstwa ani na jego rozwój, jednakże obserwowano niewielkie zmiany masy płodu i opóźnienie kostnienia kości międzyciemieniowej, jeśli fosamil ceftaroliny podawano podczas organogenezy (patrz punkt 5.3).

Z ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Zinforo podczas ciąży, chyba że ze względu na stan kliniczny kobiety konieczne jest jej leczenie antybiotykiem o takim działaniu przeciwbakteryjnym, jakie wykazuje produkt Zinforo.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fosamil ceftaroliny lub ceftarolina przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Zinforo, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność Nie badano wpływu fosamilu ceftaroliny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu fosamilu ceftaroliny na płodność (patrz punkt 5.3).

Podczas stosowania produktu leczniczego mogą wystąpić działania niepożądane, np. zawroty głowy, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, obserwowanymi u ≥ 3% spośród 3242 pacjentów leczonych produktem Zinforo w badaniach klinicznych były biegunka, ból głowy, nudności i świąd, a ich nasilenie było zazwyczaj łagodne lub umiarkowane. Mogą również wystąpić choroby związane z Clostridium difficile (CDAD) oraz ciężkie reakcje nadwrażliwości.

Zwiększona częstość występowania wysypki u pacjentów z Azji (patrz poniżej) oraz zwiększona częstość występowania serokonwersji bezpośredniego testu antyglobulinowego (patrz punkt 4.4), były obserwowane w badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z cSSTI, w którym produkt Zinforo w dawce 600 mg był podawany w czasie 120 minut co 8 godzin.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane zidentyfikowano podczas badań klinicznych i na podstawie doświadczenia uzyskanego po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zinforo. Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania działań niepożądanych została zdefiniowana zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 5 Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów określona podczas badań klinicznych i na podstawie doświadczenia uzyskanego po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie jelit wywołane Clostridium difficile (patrz punkt 4.4)
iwrkainezrubaZ i ogennołhcudałku			,ćśotsiwrkodein ,ainepokuel *, aineportuen trombocytopenia, wydłużenie czasu protrombinowego (PT), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), zwiększenie międzynarodoweg o współczynnika znormalizowanego (INR)	* azotycolunarga , * ailifonyzoe
Zaburzenia układu immunologicznego		wysypka, pokrzywka	reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości (np. pokrzywka, obrzęk warg i twarzy) (patrz punkty 4.3 i )4.4
udałkuainezrubaZ ogewowren		,ywołglób ytorwaz ywołg	*, + en aitapolafec
ainezrubaZ ewoinyzcan		einelapaz ńyzcan
udałkuainezrubaZ ,ogewohceddo jewoisreipiktalk i aisreipdórś					e ewolifonyzo einelapaz * płuc
Zaburzenia żołądka i jelit		biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha
ybortąwainezrubaZ i hcywoicłóżgórd		anozskęiwz ćśonwytka snartonima - zaref obortąw - hcyw
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					zespół Stevensa Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustro jowymi (DRESS)* (patrz punkt 4.4)
kerenainezrubaZ i hcywozcomgórd			enozskęiwz eineżęts ewyninytaerk iwrk
enlógoainezrubaZ i ucsjeimwynats ainadop		,akzcąrog wejckaer ucsjeim ainadop ,ńeimur( einelapaz ,ńyzcan )lób
ainadaB enzcytsongaid	ynwytyzop kinyw inderśopzeb utsetoge a’sbmooC zrtap( tknup )4.4

• działanie niepożądane leku zgłoszone po wprowadzeniu go do obrotu + Ryzyko wystąpienia encefalopatii jest większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których nie zmniejszono odpowiednio dawki ceftaroliny (patrz punkty 4.2 i 4.9).

Opis wybranych działań niepożądanych Zespół Kounisa Podczas stosowania innych antybiotyków beta-laktamowych zgłaszano przypadki ostrego zespołu wieńcowego związanego z reakcją alergiczną (zespół Kounisa).

Wysypka Zaobserwowano częste występowanie wysypki zarówno w połączonych badaniach III fazy u pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich z zastosowaniem produktu leczniczego Zinforo co 12 godzin (600 mg podawane w ciągu 60 minut co 12 godzin) i w badaniu u pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich z zastosowaniem co 8 godzin (600 mg podawane w ciągu 120 minut co 8 godzin). Jednakże, częstość występowania wysypki w podgrupie pacjentów z Azji przyjmujących produkt leczniczy Zinforo co 8 godzin była bardzo częsta (18,5%).

Dzieci i młodzież

Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest oparta na danych bezpieczeństwa pochodzących z 2 badań, w których produkt leczniczy Zinforo otrzymywało 227 pacjentów w wieku od 2 miesięcy do 17 lat z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich lub z pozaszpitalnym zapaleniem płuc. Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych 227 pacjentów był podobny do obserwowanego w populacji pacjentów dorosłych.

Ponadto ocena bezpieczeństwa u noworodków oparta jest na danych dotyczących bezpieczeństwa z 2 badań, w których 34 pacjentów (w wieku od urodzenia do mniej niż 60 dni) otrzymywało produkt Zinforo; 23 z tych pacjentów otrzymało tylko pojedynczą dawkę Zinforo. Ogólnie, działania niepożądane zgłoszone w tych badaniach były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu Zinforo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ograniczone dane dotyczące pacjentów otrzymujących większe niż zalecane dawki produktu leczniczego Zinforo wykazują działania niepożądane podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących zalecane dawki. Przedawkowanie należy leczyć zgodnie ze standardowym postępowaniem medycznym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek może wystąpić przedawkowanie względne. Przypadki następstw neurologicznych, w tym encefalopatii, zgłaszano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych antybiotykami beta-laktamowymi (w tym cefalosporynami) bez odpowiedniego zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).

Ceftarolinę można usunąć za pomocą hemodializy; w ciągu 4-godzinnej dializy, około 74% podanej dawki znajduje się w dializacie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne cefalosporyny oraz penemy, kod ATC: J01DI02

Substancją wykazującą działanie po podaniu produktu leczniczego Zinforo jest ceftarolina.

Mechanizm działania

Ceftarolina jest cefalosporyną o bakteriobójczym działaniu in vitro przeciwko bakteriom Gram dodatnim i Gram-ujemnym. Działanie bakteriobójcze ceftaroliny odbywa się poprzez wiązanie z białkami wiążącymi penicylinę (PBP). Badania biochemiczne wykazały, że ceftarolina ma duże powinowactwo do PBP2a u opornych na metycylinę szczepów Staphylococcus aureus (MRSA) i PBP2x niewrażliwych na penicylinę Streptococcus pneumoniae (PNSP). W wyniku tego minimalne stężenie hamujące (MIC) ceftaroliny w stosunku do badanych organizmów powinno znajdować się w zakresie wrażliwości (patrz poniżej Oporność).

Oporność

Ceftarolina nie działa na szczepy Enterobacterales wytwarzające beta-laktamazy o szerokim spektrum substratowym (ESBL, ang. extended-spectrum beta-lactamases) z rodziny TEM, SHV lub CTX-M, karbapenemazy serynowe (takie jak KPC), metalo-beta-laktamazy z grupy B lub cefalosporynazy z grupy C (AmpC). Drobnoustroje, u których występuje ekspresja tych enzymów i które w związku z tym są oporne na ceftarolinę, pojawiają się z różną częstością w różnych krajach. Jeśli rozpocznie się stosowanie ceftaroliny przed uzyskaniem wyników testu wrażliwości drobnoustrojów, należy wziąć pod uwagę lokalne dane o występowaniu organizmów wykazujących ekspresję wyżej wymienionych enzymów. Oporność może również zależeć od nieprzepuszczalności błony komórkowej lub od pomp usuwających lek z wnętrza komórki bakteryjnej. W wyodrębnionym szczepie bakteryjnym może występować jednocześnie kilka mechanizmów oporności.

Interakcje z innymi lekami przeciwbakteryjnymi

Badania in vitro nie wykazały żadnych antagonizmów pomiędzy ceftaroliną stosowaną w skojarzeniu z innymi często stosowanymi lekami przeciwbakteryjnymi (np. amikacyna, azytromycyna, aztreonam, daptomycyna, lewofloksacyna, linezolid, meropenem, tygecyklina i wankomycyna).

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) do oznaczania wrażliwości zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oceny Lekowrażliwości drobnoustrojów (EUCAST) dla fosamilu ceftaroliny. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Tak jak dla innych antybiotyków beta-laktamowych wykazano, że najważniejszym parametrem powiązanym ze skutecznością ceftaroliny jest wyrażona procentowo część odstępu między dawkami, w której stężenie antybiotyku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) wzrost drobnoustroju wywołującego zakażenie (%T > MIC).

Działanie kliniczne na szczególne patogeny Skuteczność działania wykazano w badaniach klinicznych, podczas stosowania w wyszczególnionych we wskazaniach zakażeniach, wywołanych przez wymienione poniżej drobnoustroje, które były wrażliwe na ceftarolinę in vitro.

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich Drobnoustroje Gram-dodatnie

• Staphylococcus aureus (w tym szczepy oporne na metycylinę)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Grupa Streptococcus anginosus (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae

Drobnoustroje Gram-ujemne

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii

Pozaszpitalne zapalenie płuc

Żaden przypadek pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez MRSA nie został zakwalifikowany do badań. Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można wyciągać wniosków dotyczących skuteczności ceftaroliny przeciwko niewrażliwym na penicylinę szczepom S. pneumoniae.

Drobnoustroje Gram-dodatnie

• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus (tylko szczepy wrażliwe na metycylinę)

Drobnoustroje Gram-ujemne

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella pneumoniae

Działanie przeciwbakteryjne na inne ważne patogeny Nie określono skuteczności klinicznej działania na poniższe patogeny, jednakże badania in vitro świadczą o tym, że drobnoustroje te mogą być wrażliwe na ceftarolinę, jeśli nie wystąpi oporność nabyta.

Drobnoustroje beztlenowe Drobnoustroje Gram-dodatnie

• Peptostreptococcus spp.

Drobnoustroje Gram-ujemne

• Fusobacterium spp.

Badania in vitro wykazały, że poniższe drobnoustroje nie są wrażliwe na ceftarolinę:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa

5.2 Farmakokinetyka

Wartości Cmax i AUC ceftaroliny zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, po podaniu w pojedynczej dawce z zakresu od 50 do 1000 mg. Nie obserwowano kumulacji ceftaroliny po wielokrotnych infuzjach dożylnych po 600 mg co 8 godzin lub 12 godzin u zdrowych dorosłych ochotników z CrCL > 50 ml/min.

Dystrybucja

Wiązanie ceftaroliny z białkami osocza jest niewielkie (około 20%), a ceftarolina nie przenika do erytrocytów. Średnia objętość dystrybucji ceftaroliny w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych mężczyzn po podanej dożylnie pojedynczej dawce radioaktywnie znakowanego fosamilu ceftaroliny, wynoszącej 600 mg, wynosiła 20,3 litra i była podobna do objętości płynu pozakomórkowego.

Metabolizm

Fosamil ceftaroliny (prolek) jest przekształcany w osoczu w czynną ceftarolinę przez enzymy o aktywności fosfatazy, a stężenie proleku jest mierzalne w osoczu głównie podczas infuzji dożylnych. Hydroliza pierścienia beta-laktamowego ceftaroliny występuje do mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu z otwartym pierścieniem beta-laktamowym - M-1 ceftaroliny. Średnie stężenia M-1 ceftaroliny w osoczu w odniesieniu do AUC ceftaroliny po podaniu pojedynczej dawki

600 mg ceftaroliny fosamilu w infuzji dożylnej u zdrowych ochotników stanowi w przybliżeniu 20-30%.

Całkowita przemiana metaboliczna ceftaroliny w mikrosomach wątroby ludzkiej była niska, co wskazuje na to, że ceftarolina nie jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe CYP450.

Eliminacja

Ceftarolina jest wydalana głównie przez nerki. Klirens nerkowy ceftaroliny jest w przybliżeniu równy lub nieznacznie mniejszy od wskaźnika szybkości przesączania kłębuszkowego w nerkach, a badania in vitro dotyczące nośników wykazały, że aktywne wydzielanie nie przyczynia się do nerkowego wydalania ceftaroliny.

Średni końcowy okres półtrwania ceftaroliny w fazie wydalania u zdrowych dorosłych wynosi w przybliżeniu 2,5 godziny.

Po dożylnym podaniu zdrowym dorosłym mężczyznom pojedynczej dawki 600 mg radioaktywnie znakowanego fosamilu ceftaroliny, około 88% radioaktywności wykryto w moczu, a 6% w kale.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Modyfikacje dawkowania są konieczne u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci z klirensem kreatyniny (CrCL) ≤ 50 ml/min (patrz punkt 4.2).

Nie ma wystarczających informacji, aby zalecić modyfikację dawkowania u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała < 33 kg ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) oraz u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z ESRD. Dostępne informacje są niewystarczające, aby zalecić modyfikację dawkowania u dzieci w wieku < 2 lat z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie określono farmakokinetyki ceftaroliny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ nie wydaje się, aby ceftarolina podlegała znaczącemu metabolizmowi wątrobowemu, nie oczekuje się, aby niewydolność wątroby znacząco wpływała na klirens ogólnoustrojowy ceftaroliny. Dlatego też nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg fosamilu ceftaroliny, farmakokinetyka ceftaroliny u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (≥ 65 lat) była podobna jak u zdrowych młodych dorosłych (18-45 lat). U osób w podeszłym wieku obserwowano zwiększenie AUC0-∞ o 33%, co jest głównie związane z zależnymi wieku zmianami czynności nerek. Modyfikacja dawkowania produktu leczniczego Zinforo nie jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min.

Dzieci i młodzież Konieczne jest dostosowanie dawkowania u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała < 33 kg (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z mukowiscydozą Pacjenci z mukowiscydozą zostali wyłączeni z badań klinicznych CAP.

Niektóre opisy przypadków oraz opublikowane badania wskazują na potrzebę zastosowania większej dawki fosamilu ceftaroliny u pacjentów z mukowiscydozą ze względu na możliwość zmiany farmakokinetyki ceftaroliny, prowadzącej do uzyskania stężeń subterapeutycznych. Wyniki badania farmakokinetyki populacyjnej, oparte na danych zebranych z różnych badań, ogółem nie wykazały znacznych, klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych ceftaroliny u pacjentów z mukowiscydozą (w wieku 6 lat i powyżej). Klirens ceftaroliny był podobny u pacjentów z mukowiscydozą i u pacjentów z CAP lub cSSTI, podczas gdy objętość dystrybucji ceftaroliny dla kompartmentu centralnego była podobna jak u osób zdrowych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nerki są głównym narządem, na który wywierany jest toksyczny wpływ, zarówno u małp, jak i szczurów. Obserwowane zmiany histopatologiczne obejmowały złogi barwnika i zapalenie nabłonka cewek. Zmiany w obrębie nerek były nieodwracalne, ale ich nasilenie zmniejszało się po 4 tygodniach od odstawienia leku.

Podczas badań z zastosowaniem pojedynczych i wielokrotnych dawek u szczurów i małp obserwowano drgawki, gdy narażenie na działanie leku było stosunkowo duże (≥ 7-krotność szacowanego Cmax ceftaroliny, występującego po podawaniu dawki 600 mg 2 razy na dobę).

U szczurów i małp obserwowano również inne zmiany wywołane toksycznością, w tym zmiany histologiczne w pęcherzu i śledzionie.

Toksyczność genetyczna Fosamil ceftaroliny i ceftarolina wykazały działanie klastogeniczne w podczas badań aberracji chromosomalnych in vitro, jednakże nie obserwowano aktywności mutagenicznej w teście Amesa, mysiego chłoniaka i teście nieplanowanej syntezy DNA. Ponadto wynik testu mikrojąderkowego in vivo u szczurów i myszy był negatywny. Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego.

Toksyczność reprodukcyjna Ogólnie, nie obserwowano żadnego niepożądanego wpływu na płodność ani rozwój poporodowy, gdy całkowity wpływ leku na organizm był do około 5-krotnie większy niż obserwowany podczas stosowania u ludzi. U szczurów obserwowano niewielkie zmiany masy płodu i opóźnienie kostnienia kości międzyciemieniowej, kiedy ceftarolinę podawano podczas organogenezy. Jeśli jednak fosamil ceftaroliny podawano przez cały okres ciąży i karmienia, nie obserwowano wpływu na masę urodzeniową potomstwa ani na jego rozwój. Badania dotyczące reprodukcji przeprowadzone na ciężarnych królikach wykazały zwiększoną częstość występowania zakrzywienia skrzydeł kości gnykowej u płodu, często występującej zmiany szkieletowej u płodów królików, gdy całkowity wpływ leku na organizm był zbliżony do obserwowanego u ludzi.

Toksyczne oddziaływanie na organizmy młode Podawanie fosamilu ceftaroliny w bolusie dożylnym oseskom szczurów od 7. do 20. dnia po urodzeniu było dobrze tolerowane przy stężeniach w osoczu w przybliżeniu 2-krotnie większych niż te osiągane u dzieci i młodzieży. We wszystkich grupach, w tym również w grupie kontrolnej, obserwowano występowanie torbieli korowych w nerkach w 50. dniu po urodzeniu. Torbiele obejmowały niewielki fragment nerki i występowały bez istotnych zmian czynności nerek i parametrów moczu. Z tego względu nie uznano tych zmian za działanie niepożądane.

6.1 Substancje pomocnicze

Arginina

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Suchy proszek: 3 lata

Po rozpuszczeniu Sporządzony koncentrat należy rozcieńczyć natychmiast.

Po rozcieńczeniu Wykazano, że roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną do 12 godzin w temperaturze 2-8⁰C i do 6 godzin w temperaturze 25⁰C.

Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej produkt leczniczy należy użyć natychmiast, chyba że metoda otwierania/rozpuszczania/rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli nie został on użyty natychmiast, za inny czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

20 ml szklana fiolka (typ I) zamykana gumowym korkiem (z gumy halogenobutylowej) i aluminiowym wieczkiem typu flip-off.

Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniu zawierającym 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Proszek należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, a uzyskany koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć przed użyciem. Sporządzony roztwór ma barwę jasnożółtą i nie zawiera żadnych stałych cząstek.

Podczas sporządzania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki aseptyczności.

Produkt Zinforo, proszek, należy rozpuścić w 20 ml wody do wstrzykiwań. Uzyskany koncentrat należy wstrząsnąć i przelać do worka lub butelki infuzyjnej zawierającej 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań lub 50 mg/ml (5%) glukozy do wstrzykiwań, lub 4,5 mg/ml chlorku sodu i 25 mg/ml glukozy do wstrzykiwań (0,45% chlorku sodu i 2,5% glukozy), lub płynu Ringera z mleczanami. Aby przygotować infuzję, można użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml, 100 ml czy 50 ml w zależności od objętości wlewu wymaganej dla danego pacjenta. Całkowity czas od rozpoczęcia rozpuszczania proszku do zakończenia sporządzania roztworu do infuzji dożylnej nie może przekraczać 30 minut.

Objętości podawane we wlewie u dzieci i młodzieży będą różne, zależnie od masy ciała dziecka. Stężenie roztworu do infuzji podczas przygotowania i podawania nie powinno przekraczać 12 mg/ml fosamilu ceftaroliny.

Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/12/785/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 sierpnia 2012 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 kwietnia 2017