Zokinvy

Zokinvy 50 mg, kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 50 mg lonafarnibu.

Zokinvy 75 mg, kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 75 mg lonafarnibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka)

Zokinvy 50 mg, kapsułki twarde

Kapsułka twarda o rozmiarze 4 (5 mm x 14 mm), nieprzezroczysta żółta z nadrukiem „LNF” i „50” w kolorze czarnym.

Zokinvy 75 mg, kapsułki twarde

Kapsułka twarda o rozmiarze 3 (6 mm x 16 mm), nieprzezroczysta jasnopomarańczowa z nadrukiem „LNF” i „75” w kolorze czarnym.

Produkt leczniczy Zokinvy jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku 12 miesięcy i starszych z genetycznie potwierdzonym rozpoznaniem zespołu progerii Hutchinsona-Gilforda lub progeroidowej laminopatii z wadliwą obróbką pre-lamin (ang. processing-deficient progeroid laminopathy), które są związane z heterozygotyczną mutacją genu LMNA z gromadzeniem białka podobnego do progeryny lub z homozygotyczną albo złożoną heterozygotyczną mutacją genu ZMPSTE24.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z potwierdzonymi zespołami progeroidowymi lub pacjentów z rzadkimi, genetycznymi zespołami metabolicznymi.

Dawkowanie

Dawka początkowa We wszystkich wskazaniach zalecana dawka początkowa to 115 mg/m2 dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych stosowano wzór Du Bois i należy z niego korzystać przy wyliczaniu pola powierzchni ciała w celu określenia dawki. Wszystkie całkowite dawki dobowe należy zaokrąglić do najbliższej wartości w przyroście 25 mg i podzielić na dwie równe lub prawie równe dawki (patrz Tabela 1). Dawki należy przyjmować w odstępie około 12 godzin (rano i wieczorem).

Tabela 1: Zalecana dawka początkowa i schemat podawania dla dawki wynoszącej 115 mg/m2 pola powierzchni ciała

Pole powierzchni ciała (m2)	Całkowita dawka dobowa zaokrąglona do najbliższej wartości w przyroście 25 mg	Dawka poranna liczba kapsułek		Dawka wieczorna liczba kapsułek
		lonafarnib 50 mg	lonafarnib 75 mg	lonafarnib 50 mg	lonafarnib 75 mg
0,30 – 0,38	75		1*		1*
0,39 – 0,48	100	1		1
0,49 – 0,59	125		1	1
0,6 – 0,7	150		1		1
0,71 – 0,81	175	2			1
0,82 – 0,92	200	2		2
0,93 – 1	225	1	1	2

• U pacjentów o powierzchni ciała od 0,30 m2 do 0,38 m2 zawartość kapsułki 75 mg należy wymieszać z 10 ml miękkiego pokarmu (patrz: Sposób podawania). Dawka ta będzie przygotowywana i przyjmowana dwa razy na dobę (patrz punkt 6.6).

Dawka podtrzymująca Po 4 miesiącach leczenia z zastosowaniem dawki początkowej wynoszącej 115 mg/m2 dwa razy na dobę, dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 150 mg/m2 dwa razy na dobę (rano i wieczorem). Wszystkie całkowite dawki dobowe należy zaokrąglić do najbliższej wartości w przyroście 25 mg i podzielić na dwie równe lub prawie równe dawki (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Zalecana dawka podtrzymująca i schemat podawania dla dawki 150 mg/m2 pola powierzchni ciała

Pole powierzchni ciała (m2)	Całkowita dawka dobowa zaokrąglona do najbliższej wartości w przyroście 25 mg	Dawka poranna liczba kapsułek		Dawka wieczorna liczba kapsułek
		lonafarnib 50 mg	lonafarnib 75 mg	lonafarnib 50 mg	lonafarnib 75 mg
0,30 – 0,37	100	1		1
0,38 – 0,45	125		1	1
0,46 – 0,54	150		1		1
0,55 – 0,62	175	2			1
0,63 – 0,7	200	2		2
0,71 – 0,79	225	1	1	2
0,8 – 0,87	250	1	1	1	1
0,88 – 0,95	275		2	1	1
0,96 – 1	300		2		2

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć jak najszybciej, do 8 godzin przed następną planową dawką z posiłkiem. Jeżeli do następnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 8 godzin, należy pominąć nieprzyjętą dawkę i wznowić schemat dawkowania w wyznaczonej porze kolejnej dawki.

Pacjenci przyjmujący dawkę początkową 115 mg/m2 o powierzchni ciała od 0,30 m2 do 0,38 m2 Pacjenci będą musieli otrzymywać dawkę dobową 75 mg (37,5 mg dwa razy na dobę). Zawartość kapsułki 75 mg należy wymieszać z 10 ml miękkiego pokarmu (patrz: Sposób podawania). Dawka ta będzie przygotowywana i przyjmowana dwa razy na dobę (patrz punkt 6.6).

Dostosowanie dawki u pacjentów z uporczywymi wymiotami i (lub) biegunką prowadzącymi do odwodnienia lub utraty masy ciała U pacjentów, u których zwiększono dawkę do 150 mg/m2 dwa razy na dobę i u których występują powtarzające się epizody wymiotów i (lub) biegunki powodujące odwodnienie albo utratę masy ciała (patrz punkt 4.4), dawkę tę można zmniejszyć do dawki początkowej wynoszącej 115 mg/m2 dwa razy na dobę. Wszystkie dawki dobowe należy zaokrąglić do najbliższej wartości w przyroście 25 mg i podzielić na dwie równe lub prawie równe dawki (patrz Tabela 1).

Zapobieganie wystąpieniu lub leczenie wymiotów i (lub) biegunki prowadzących do odwodnienia lub utraty masy ciała Można rozważyć zapobieganie wystąpieniu lub leczenie wymiotów i (lub) biegunki za pomocą leków przeciwwymiotnych i (lub) przeciwbiegunkowych (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki u pacjentów, którzy już przyjmują umiarkowanie silny inhibitor CYP3A (patrz punkt 4.5) W przypadku dodania lonafarnibu do aktualnie stosowanego schematu leczenia zawierającego umiarkowanie silny inhibitor CYP3A uzasadnione może być zastosowanie niższej dawki początkowej lonafarnibu. Jeśli jednocześnie stosowany umiarkowanie silny inhibitor CYP3A zostanie odstawiony, dawkę lonafarnibu można zwiększyć (dawka w przeliczeniu na pole powierzchni ciała).

Dostosowanie dawki u pacjentów z potwierdzonym polimorfizmem dysfunkcyjnym CYP3A4 Dawkę dobową lonafarnibu u pacjenta należy zmniejszyć o 50%, a zmniejszoną dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki. Każdą dawkę należy zaokrąglić do najbliższej wartości w przyroście 25 mg. Schemat dawkowania będzie następujący: 25 mg dwa razy na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 75 mg dwa razy na dobę. Przykładowo pacjenci, którzy przyjmują zmniejszoną dawkę dobową wynoszącą 50 mg (25 mg dwa razy na dobę), powinni wymieszać zawartość kapsułki lonafarnibu 50 mg z 10 ml miękkiego pokarmu (patrz: Sposób podawania). Należy podać połowę mieszaniny (5 ml lub 1 łyżeczkę), co odpowiada dawce lonafarnibu wynoszącej 25 mg. Pozostałą mieszaninę należy wyrzucić, a w przypadku kolejnego podania produktu każdorazowo przygotowywać nową dawkę (patrz punkt 6.6). Zaleca się monitorowanie odstępu QTc.

Dostosowanie dawki u pacjentów wymagających podania midazolamu pozajelitowo z powodu zabiegu chirurgicznego Jednoczesne stosowanie midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjenci wymagający podania midazolamu pozajelitowo z powodu zabiegu chirurgicznego powinni przerwać przyjmowanie lonafarnibu na 14 dni przed podaniem i 2 dni po podaniu midazolamu.

Swoiste interakcje z pokarmami i napojami Lonafarnibu nie należy przyjmować z pokarmami lub sokami zawierającymi grejpfruty, żurawiny, granaty albo pomarańcze sewilskie (np. marmolada pomarańczowa) znane jako pomarańcze kwaśne lub gorzkie (patrz punkt 4.5). Przyjmowanie lonafarnibu z pokarmami lub napojami zawierającymi te owoce lub soki owocowe może nasilić działania niepożądane związane z lonafarnibem.

Dostosowanie dawki u pacjentów z wydłużonym odstępem QTc Przed wdrożeniem lonafarnibu należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) i monitorować czynność serca w trakcie leczenia lonafarnibem (patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z odstępami QTc ≥500 ms leczenie lonafarnibem należy wstrzymać do momentu uzyskania prawidłowych odstępów QTc podczas powtórnego badania EKG. Następnie należy wznowić leczenie lonafarnibem w tej samej dawce. Jeśli podczas powtórnego badania EKG u pacjentów zaobserwuje się odstępy QTc ≥500 ms, należy rozważyć odstawienie lonafarnibu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Lonafarnib jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono badań lonafarnibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że lonafarnib i metabolit HM21 są wydalane z moczem jedynie w ograniczonym zakresie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u osób dorosłych oraz dzieci w wieku 12 miesięcy i starszych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lonafarnibu u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Lonafarnib jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. Kapsułek nie należy żuć. Każdą dawkę należy przyjmować podczas posiłku.

Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki w całości, w punkcie 6.6 podano instrukcje dotyczące mieszania zawartości kapsułki z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem i kaszką manną.

Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek inną substancję należącą do klasy farnezylotransferaz lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4, takich jak midazolam, atorwastatyna, lowastatyna i symwastatyna (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

Wiek w chwili rozpoczęcia leczenia

Leczenie lonafarnibem należy rozpocząć jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania. Dane kliniczne wskazują, że oczekiwany korzystny wpływ leczenia lonafarnibem na przeżycie u pacjentów z zespołem progerii Hutchinsona-Gilforda (ang. Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS), którzy rozpoczęli terapię w wieku 10 lat lub starszym, jest mniejszy niż u pacjentów, którzy rozpoczęli terapię w młodszym wieku (patrz punkt 5.1).

Rozpoczęcie leczenia lonafarnibem u starszych pacjentów należy rozważyć pod kątem działań niepożądanych (tj. wymiotów, nudności i biegunki) występujących w okresie pierwszych kilku miesięcy terapii.

Wydłużenie odstępu QTc

Wykazano, że u zdrowych dorosłych ochotników lonafarnib wydłuża repolaryzację komór serca, mierzoną odstępem QTc w powierzchniowym badaniu EK, w sposób zależny od stężenia. Wydłużenie odstępu QTc zwiększa ryzyko wystąpienia torsade de pointes, innych poważnych arytmii i nagłego zgonu. Przy ekspozycjach subterapeutycznych obserwowano wydłużenie odstępu QTc do 20 ms (patrz punkt 5.1).

W związku z tym należy unikać stosowania lonafarnibu u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie arytmią serca lub z chorobami zwiększającymi ryzyko wystąpienia torsade de pointes lub nagłego zgonu, takimi jak zespół długiego odstępu QT, objawowa bradykardia, hipokaliemia, hipomagnezemia lub zastoinowa niewydolność serca. Istotne wydłużenie odstępu QTc może wystąpić w przypadku, gdy lonafarnib jest przyjmowany wraz z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Ryzyko to może ulec zwiększeniu w przypadku hipokaliemii lub hipomagnezemii, co dodatkowo podwyższa ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii.

Przed wdrożeniem lonafarnibu należy wykonać badanie EKG i oznaczyć stężenie elektrolitów w surowicy, a podczas leczenia lonafarnibem monitorować te parametry i niezwłocznie leczyć wszelkie zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i odwodnienie

Zgłaszano występowanie nieprawidłowych zmian stężeń elektrolitów (hipermagnezemii, hipokaliemii, hiponatremii) (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy regularnie kontrolować masę ciała pacjenta, podaż kalorii i objętość przyjmowanych płynów. W niektórych przypadkach długotrwała biegunka może prowadzić do hipowolemii, którą należy leczyć, podając płyny w infuzji lub doustnie.

Pacjentów z biegunką, którzy przyjmują lek przeciwbiegunkowy loperamid, należy obserwować pod kątem występowania działań niepożądanych związanych ze zwiększoną ekspozycją na loperamid (patrz punkt 4.5).

Pacjenci wymagający podania midazolamu pozajelitowo z powodu zabiegu chirurgicznego

Jednoczesne podawanie lonafarnibu i midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5) ze względu na zwiększone ryzyko wyjątkowo silnej sedacji i depresji oddechowej. U pacjentów wymagających zastosowania midazolamu w ramach znieczulenia do zabiegu chirurgicznego należy przerwać leczenie lonafarnibem na 14 dni przed podaniem i nie stosować go przez 2 dni po podaniu midazolamu pozajelitowo.

Nieprawidłowa czynność wątroby

Zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, takich jak aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa (patrz punkt 4.8). Należy stale oceniać przedmiotowe i podmiotowe objawy pogorszenia czynności wątroby. Czynność wątroby należy oceniać raz w roku lub w chwili pojawienia się jakichkolwiek nowych albo nasilenia już istniejących przedmiotowych lub podmiotowych objawów zaburzeń czynności wątroby.

Nefrotoksyczność

Lonafarnib powodował nefrotoksyczność u szczurów, u których występowały zmiany w klinicznych badaniach biochemicznych i analizie moczu, przy stężeniu w osoczu w przybliżeniu takim samym, jak po podaniu dawki stosowanej u ludzi (patrz punkt 5.3). Należy stale oceniać przedmiotowe i podmiotowe objawy pogorszenia czynności nerek. Czynność nerek należy oceniać raz w roku lub w chwili pojawienia się jakichkolwiek nowych albo nasilenia już istniejących przedmiotowych lub podmiotowych objawów związanych z zaburzeniami czynności nerek.

Toksyczny wpływ na siatkówkę

Lonafarnib powodował u małp zależne od pręcików pogorszenie ostrości wzroku w słabym oświetleniu w stężeniu w osoczu podobnym, jak po podaniu dawki stosowanej u ludzi (patrz punkt 5.3). Należy przeprowadzać ocenę okulistyczną raz w roku oraz w chwili pojawienia się jakichkolwiek nowych zaburzeń widzenia w trakcie leczenia.

Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych i silnych induktorów CYP3A

Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych i silnych induktorów CYP3A może zmniejszać skuteczność lonafarnibu i należy tego unikać (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

Jednoczesnego stosowanie lonafarnibu i silnych inhibitorów CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie słabych induktorów CYP3A

Jednoczesne stosowanie słabych induktorów CYP3A może zmniejszać skuteczność lonafarnibu i należy tego unikać. Jeśli nie można uniknąć ich stosowania, nie jest konieczne dostosowanie dawki lonafarnibu (patrz punkt 4.5).

Osoby z potwierdzonym polimorfizmem dysfunkcyjnym CYP3A4

Osoby z potwierdzonym polimorfizmem dysfunkcyjnym CYP3A4 powinny rozpocząć leczenie połową (50%) wskazanej dawki. Konieczne jest monitorowanie odstępu QTc (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Inne zespoły progeroidowe

Przewiduje się, że lonafarnib nie będzie skuteczny w leczeniu zespołów progeroidowych spowodowanych mutacjami w genach innych niż LMNA lub ZMPSTE24 i laminopatii niezwiązanych z gromadzeniem białek podobnych do progeryny. Przewiduje się, że lonafarnib nie będzie skuteczny w leczeniu następujących zespołów progeroidowych: zespołu Wernera, zespołu Blooma, zespołu Rothmunda-Thomsona, zespołu Cockayne'a, xeroderma pigmentosum (skóra pergaminowata i barwnikowa), trichotiodystrofii i zespołu ataksja-teleangiektazja.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy Zokinvy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Lonafarnib jest metabolizowany przez CYP3A4 i 3A5 i jest również umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym sam hamuje swój metabolizm. Podanie lonafarnibu w dawkach wielokrotnych (75 mg dwa razy na dobę przez 6 dni) powoduje około czterokrotny wzrost

Cmax w porównaniu z pojedynczą dawką lonafarnibu (75 mg). Na podstawie wartości Cmax i AUC stwierdzono wyraźną kumulację substancji czynnej w stanie stacjonarnym. To samo dotyczyło, choć w mniejszym stopniu, głównego metabolitu lonafarnibu.

Lonafarnib jako lek ofiara

Silne inhibitory CYP3A

W przypadku jednoczesnego podawania lonafarnibu z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, u zdrowych dorosłych osób, ketokonazol (5 dawek po 200 mg) powodował 3,7-krotny wzrost wartości Cmax lonafarnibu (pojedyncza dawka 50 mg) i 5,3-krotny wzrost wartości AUC. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Z tego względu jednoczesne stosowanie lonafarnibu i silnych inhibitorów CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Umiarkowanie silne inhibitory CYP3A

W przypadku dodania flukonazolu (200 mg raz na dobę przez 4 dni), umiarkowanie silnego inhibitora CYP3A4, do wielodawkowego schematu lonafarnibu (75 mg dwa razy na dobę przez 6 dni, a następnie jednoczesne podawanie z flukonazolem przez 4 dni) różnic w ekspozycji na lonafarnib nie uważa się za istotne klinicznie (brak zmian w Cmax i 1,2-krotny spadek AUC). Po dodaniu umiarkowanie silnego inhibitora CYP3A4, flukonazolu, do schematu leczenia nie obserwuje się dalszego działania hamującego poza efektem autoinhibicyjnym związanym z podaniem lonafarnibu w dawkach wielokrotnych. Jednak dodanie lonafarnibu do istniejącego schematu leczenia zawierającego umiarkowanie silny inhibitor CYP3A wymaga ostrożności i zasadne może być zastosowanie niższej dawki początkowej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Słabe inhibitory CYP3A

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ze słabym inhibitorem CYP3A. Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne; jeśli jednak jednoczesne stosowanie słabego inhibitora CYP3A wywołuje utrzymujące się objawy toksyczności, należy zmniejszyć dawkę lonafarnibu o 50% i zaleca się monitorowanie odstępu QTc (patrz punkty 4.2 i 6.6).

Silne induktory CYP3A

Jednoczesne podawanie lonafarnibu w pojedynczej dawce doustnej 50 mg (w skojarzeniu z pojedynczą dawką doustną 100 mg rytonawiru) po ryfampinie w dawce 600 mg raz na dobę przez 8 dni spowodowało 12,5-krotne zmniejszenie wartości Cmax lonafarnibu i 50-krotne zmniejszenie wartości AUC w porównaniu z podaniem samej ryfampiny u zdrowych osób dorosłych. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności wykazujące, że lonafarnib pozostaje skuteczny, gdy jest podawany jednocześnie z silnym induktorem CYP3A. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania lonafarnibu z silnym induktorem CYP3A i poszukiwać alternatywnych metod leczenia (patrz punkt 4.4).

Umiarkowanie silne induktory CYP3A

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z umiarkowanie silnym induktorem CYP3A. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności wykazujące, że lonafarnib pozostaje skuteczny, gdy jest podawany jednocześnie z umiarkowanie silnym induktorem CYP3A. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania lonafarnibu z umiarkowanie silnym induktorem CYP3A i poszukiwać alternatywnych metod leczenia (patrz punkt 4.4).

Słabe induktory CYP3A

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ze słabym induktorem CYP3A. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności wykazujące, że lonafarnib pozostaje skuteczny, gdy jest podawany jednocześnie ze słabym induktorem CYP3A. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania lonafarnibu ze słabym induktorem CYP3A i poszukiwać alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania ze słabym induktorem CYP3A, należy utrzymać przyjmowaną aktualnie dawkę lonafarnibu. Jeżeli u pacjenta jeszcze nie zwiększono dawki do dawki podtrzymującej wynoszącej 150 mg/m2 dwa razy na dobę, należy trzymać się zaplanowanych terminów zwiększania dawki.

Pokarmy i wybrane soki wpływające na metabolizm lonafarnibu

Grejpfruty, żurawiny, granaty i pomarańcze sewilskie (np. marmolada pomarańczowa), znane jako pomarańcze kwaśne lub gorzkie, hamują aktywność enzymów układu CYP3A. W czasie przyjmowania lonafarnibu należy unikać spożywania pokarmów lub soków zawierających te owoce (patrz punkt 4.2).

Słabe inhibitory CYP3A

Lonafarnib jako lek sprawca

Substraty CYP3A4

Lonafarnib jest inhibitorem CYP3A4. W przypadku jednoczesnego podawania z substratem CYP3A4, midazolamem, u zdrowych dorosłych osób, lonafarnib w dawkach wielokrotnych (100 mg dwa razy na dobę przez 5 kolejnych dni) powodował 2,8-krotny wzrost wartości C max midazolamu (pojedyncza dawka doustna 3 mg) oraz 7,4-krotny wzrost wartości AUC. Interakcja ta zwiększa zatem ryzyko wystąpienia wyjątkowo silnej sedacji i depresji oddechowej. Z tego względu jednoczesne stosowanie lonafarnibu i midazolamu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Metabolizm inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny, lowastatyny i symwastatyny jest zależny od CYP3A. Lonafarnib jest silnym inhibitorem CYP3A opartym na mechanizmie działania w warunkach in vivo i przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego podawania z atorwastatyną, lowastatyną lub symwastatyną spowoduje wzrost stężenia tych statyn w osoczu. Prowadzi to do zwiększenia ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy. Z tego względu jednoczesne stosowanie lonafarnibu i atorwastatyny, lowastatyny oraz symwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Loperamid

W przypadku jednoczesnego podawania z loperamidem u zdrowych osób dorosłych, lonafarnib w dawkach wielokrotnych (100 mg dwa razy na dobę przez 5 kolejnych dni) powodował 3,1-krotny wzrost wartości C loperamidu (pojedyncza dawka doustna 2 mg) oraz 4,0-krotny wzrost wartości max AUC. Dawka loperamidu nie powinna przekraczać 1 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Jeśli loperamid ma być podany w dawce większej niż 1 mg na dobę, zachowując ostrożność należy powoli zwiększać dawkę leku do wysokości koniecznej do opanowania biegunki.

Substraty CYP2C19

W przypadku jednoczesnego podawania z substratem CYP2C19 omeprazolem u zdrowych osób dorosłych, lonafarnib w dawkach wielokrotnych (75 mg dwa razy na dobę przez 5 kolejnych dni) powodował wzrost wartości Cmax omeprazolu (pojedyncza dawka doustna 40 mg) o 28%, a wartości AUC o 60%. W tym okresie należy monitorować pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2C19 pod kątem występowania potencjalnych działań niepożądanych i w razie konieczności modyfikować dawkę.

MATE1 i MATE2-K

Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, że lonafarnib jest inhibitorem MATE1/MATE2-K w znaczących klinicznie maksymalnych stężeniach ogólnoustrojowych i może potencjalnie wywoływać znaczące klinicznie interakcje. Obecnie jedynym zidentyfikowanym znaczącym klinicznie substratem MATE1/MATE2-K jest metformina. Należy unikać jednoczesnego stosowania metforminy i lonafarnibu. Jeśli konieczne jest podanie metforminy, lekarze powinni uważnie monitorować pacjenta pod kątem występowania interakcji z lonafarnibem.

Substraty glikoproteiny P

W przypadku jednoczesnego podawania z substratem glikoproteiny P feksofenadyną u zdrowych osób dorosłych, lonafarnib w dawkach wielokrotnych (100 mg dwa razy na dobę przez 5 kolejnych dni) powodował wzrost wartości Cmax feksofenadyny (pojedyncza dawka doustna 180 mg) o 21%, a wartości AUC o 24%. W przypadku jednoczesnego podawania lonafarnibu z substratami glikoproteiny-P (np. digoksyną, dabigatranem), gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań toksycznych, należy obserwować, czy nie występują działania niepożądane i zmniejszyć dawkę substratu glikoproteiny-P zgodnie z zaleceniami podanymi w zatwierdzonych drukach informacyjnych produktu.

Substraty OCT1

Badania in vitro wskazują, że lonafarnib jest inhibitorem OCT1 w znaczących klinicznie stężeniach ogólnoustrojowych. Jednak znaczenie kliniczne tego faktu jest obecnie nieznane.

Leki przeciwarytmiczne i inne substancje, które mogą wydłużać odstęp QT

Lonafarnib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4). Lista ta nie jest kompletna w związku z czym wszelkie leki przeciwarytmiczne należy oceniać pod kątem możliwego działania wydłużającego odstęp QT.

Doustne środki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje lonafarnibu podawanego jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Zokinvy i co najmniej przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Zokinvy i co najmniej przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Zokinvy i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Nie badano wpływu produktu leczniczego Zokinvy na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania steroidowych środków antykoncepcyjnych o działaniu układowym należy dodać metodę barierową.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonafarnibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania lonafarnibu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lonafarnib przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie badań na zwierzętach wykazano przenikanie lonafarnibu do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lonafarnibem, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu lonafarnibu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach lonafarnib powodował zmiany w układzie rozrodczym osobników płci męskiej i żeńskiej oraz resorpcję (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ lonafarnibu na płodność u ludzi jest obecnie nieznany.

Lonafarnib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu lonafarnibu może wystąpić uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane to: wymioty (86%), biegunka (78%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (64%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (50%), zmniejszenie łaknienia (41%), nudności (38%), ból brzucha (35%), zmęczenie (29%), zmniejszenie masy ciała (27%), zaparcia (18%) oraz zakażenie górnych dróg oddechowych (11%). Większość działań niepożądanych występowała w ciągu pierwszych 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a ich nasilenie zasadniczo stale zmniejszało się w miarę wydłużania czasu trwania terapii.

Najcięższe działania niepożądane to: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (3,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3,6%), niedokrwienie mózgu (3,2%), gorączka (1,6%) oraz odwodnienie (1,6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanego terminu. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością w obrębie każdej klasy układów i narządów.

Tabela 3: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zakażenie= Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie żołądka i jelit Grypa Zmiany krostkowe w jamie ustnej Ropień okołoodbytniczy Zapalenie płuc Zapalenie zatok=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=	Wzrost stężenia hemoglobiny=	Zmniejszenie liczby krwinek białych=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszone łaknienie= Zmniejszenie masy ciała	Odwodnienie= Hipermagnezemia Hipokaliemia Hipoalbuminemia Hiponatremia=
Zaburzenia psychiczne=	=	Obniżony nastrój=
Zaburzenia układu nerwowego		Niedokrwienie mózgu= Ból głowy Zawroty głowy Parestezje=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel= Krwawienie z nosa Ból krtani/części ustnej gardła Niedrożność nosa=
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty= Biegunka Nudności Ból brzuchaa Zaparcia	Wzdęcia= Zapalenie jelita grubego Niestrawność Zapalenie żołądka Krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi	Zmniejszenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka= Świąd Suchość skóry Hiperpigmentacja skóry=
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśniowo-szkieletowy Ból pleców/kręgosłupa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie=	Gorączka= Ból w klatce piersiowej Dreszcze
Urazy, zatrucia=i powikłania po zabiegach		Złamanie zęba

a Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (wymioty [85,7%], biegunka [77,8%], nudności [38,1%]). Spośród pacjentów, u których wystąpiły wymioty związane z leczeniem, u 29 (53,7%) występowały wymioty stopnia 1. (zdefiniowane jako: brak konieczności interwencji), a u 25 (46,3%) wymioty stopnia 2. (zdefiniowane jako: nawodnienie dożylne w warunkach ambulatoryjnych; wymagana interwencja medyczna). Spośród pacjentów, u których wystąpiły nudności związane z leczeniem, u 23 (95,8%) stwierdzono nudności stopnia 1. (zdefiniowane jako: utrata apetytu bez zmiany nawyków żywieniowych), a u 1 (4,2%) pacjenta stwierdzono nudności stopnia 2. (zdefiniowane jako: zmniejszenie spożycia doustnego bez istotnej utraty masy ciała, odwodnienia lub niedożywienia). W ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia w badaniu ProLon1 wymioty wystąpiły u 19 (67,9%) pacjentów, a nudności u 10 (35,7%) pacjentów. Do zakończenia leczenia 4 (14,3%) pacjentów wymagało podania środków przeciwwymiotnych lub przeciw nudnościom (patrz punkt 4.4). Łącznie 4 pacjentów przerwało leczenie, głównie z powodu nudności lub wymiotów.

U większości pacjentów z biegunką związaną z leczeniem (około 94%) występowała łagodna lub umiarkowana biegunka; 38 (77,6%) pacjentów zgłosiło biegunkę stopnia 1. (zdefiniowaną jako: zwiększenie liczby wypróżnień o mniej niż 4 na dobę w stosunku do stanu wyjściowego), a 8 (16,3%) pacjentów zgłosiło biegunkę stopnia 2. (zdefiniowaną jako: zwiększenie liczby wypróżnień o 4–6 na dobę w stosunku do stanu wyjściowego; ograniczenie możliwości wykonywania złożonych czynności życia codziennego). Trzech (6,1%) pacjentów zgłosiło biegunkę stopnia 3. (zdefiniowaną jako: zwiększenie liczby wypróżnień o 7 lub więcej na dobę w stosunku do stanu wyjściowego; wskazana hospitalizacja; znaczne zwiększenie wydajności ze stomii w porównaniu ze stanem wyjściowym; ograniczenie możliwości wykonywania codziennych czynności związanych z dbaniem o siebie). W ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia w badaniu ProLon1 biegunka wystąpiła u 23 (82,1%) pacjentów; do zakończenia leczenia biegunka występowała u 3 (10,7%) pacjentów. Dwunastu (42,9%) pacjentów leczono loperamidem.

Nieprawidłowe zmiany stężeń elektrolitów Nieprawidłowe zmiany stężeń elektrolitów (hipermagnezemia, hipokaliemia, hiponatremia) wystąpiły u 4 (6,3%) pacjentów. Spośród 2 pacjentów, u których wystąpiła hipermagnezemia, u 2 (100%) pacjentów stwierdzono hipermagnezemię stopnia 1. (zdefiniowaną jako stężenie powyżej górnej granicy normy [GGN] do 3,0 mg/dl; stężenie >GGN do 1,23 mmol/l). Spośród 2 pacjentów, u których wystąpiła hipokaliemia, u 1 (50%) pacjenta stwierdzono hipokaliemię stopnia 1. (zdefiniowaną jako: stężenie poniżej dolnej granicy normy [DGN] do 3,0 mmol/l), a u 1 (50%) pacjenta stwierdzono hipokaliemię stopnia 3. (zdefiniowaną jako: stężenie <3,0 do 2,5 mmol/l; wskazana hospitalizacja). U 1 pacjenta, u którego wystąpiła hiponatremia (100%), stwierdzono hiponatremię stopnia 1. (zdefiniowaną jako: stężenie <DGN do 130 mmol/l). U 3 (4,8%) pacjentów wystąpiło odwodnienie. Spośród 3 pacjentów, u których doszło do odwodnienia, u 1 (33,3%) pacjenta stwierdzono odwodnienie stopnia 1. (zdefiniowane jako: wskazane zwiększenie doustnej podaży płynów; suchość błon śluzowych; zmniejszone napięcie skóry), a u 2 (66,7%) pacjentów stwierdzono odwodnienie stopnia 2. (zdefiniowane jako: wskazane podanie płynów dożylnie).

Wzrost aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej odnotowano u 14 (50,0% pacjentów) pacjentów uczestniczących w badaniu ProLon1. U 11 (78,6%) pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej stwierdzono wzrost aktywności stopnia 1. (zdefiniowany jako: wzrost powyżej GGN do 3,0-krotności GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; wzrost od 1,5- do 3,0-krotności wartości wyjściowej, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa), u 1 (7,1%) pacjenta stwierdzono wzrost aktywności stopnia 2. (zdefiniowany jako: wzrost >3,0- do 5,0-krotności GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; wzrost >3,0-do 5,0-krotności wartości wyjściowej, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa), a u 2 (14,3%) pacjentów stwierdzono wzrost aktywności stopnia 3. (zdefiniowany jako: wzrost >5,0- do 20,0-krotności GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa, wzrost >5,0- do 20,0-krotności wartości wyjściowej, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa).

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej odnotowano u 18 (64,3% pacjentów) pacjentów uczestniczących w badaniu ProLon1. Wśród tych pacjentów u 17 (94,4%) stwierdzono wzrost aktywności stopnia 1. (zdefiniowany jako: wzrost powyżej GGN do 3,0-krotności GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; wzrost od 1,5- do 3,0-krotności wartości wyjściowej, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa), a u 1 (5,6%) stwierdzono wzrost aktywności stopnia 3. (zdefiniowany jako: wzrost >5,0- do 20,0-krotności GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; wzrost >5,0- do 20,0-krotności wartości wyjściowej, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku ostrego przedawkowania należy zastosować leczenie wspomagające zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w tym wymianę płynów w celu uniknięcia zaburzenia równowagi elektrolitowej i ścisłe monitorowanie parametrów życiowych. Nie ma odtrutki na lonafarnib odwracającej skutki przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX20

Mechanizm działania

Lonafarnib jest lekiem modyfikującym przebieg choroby, który zapobiega farnezylacji, a tym samym ogranicza gromadzenie się nieprawidłowej progeryny i białek podobnych do progeryny w wewnętrznej błonie jądrowej komórki. Dzięki temu zachowana zostaje integralność i prawidłowa funkcja komórek. Kumulacja progeryny i białek podobnych do progeryny w komórkach w obrębie ścian dużych naczyń krwionośnych powoduje stan zapalny i włóknienie.

Działanie farmakodynamiczne

Wydłużenie odstępu QTc Po podaniu 200 mg lonafarnibu dwa razy na dobę (całkowita dawka 400 mg/dobę) zdrowym ochotnikom, obserwowane Cmax w Dniu 10 wynosiło 2233 ng/ml, co jest porównywalne ze średnią Cmax równą 2695 ng/ml, którą obserwowano w populacji pacjentów z HGPS. Przy takiej ekspozycji na lonafarnib w Dniu 10 obserwowano skorygowane o placebo zmiany w średniej wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów wynoszące między 0 a 20 ms względem wartości wyjściowej w odstępie QTc skorygowanym o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania lonafarnibu oceniano w dwóch badaniach II fazy (ProLon1 i ProLon2). Obydwa badania były jednoośrodkowymi badaniami prowadzonymi metodą otwartej próby z pojedynczą grupą, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lonafarnibu u pacjentów z potwierdzonym genetycznie HGPS lub laminopatią progeroidową z wadliwą obróbką pre-lamin. Analizę przeprowadzono, łącząc te badania w analizie zbiorczej, w celu oceny różnic czasu przeżycia między pacjentami z HGPS leczonymi lonafarnibem a pacjentami, którzy nie otrzymywali lonafarnibu. Analizy czasu przeżycia przeprowadzono po 1, 2 i 3 latach w oparciu o okres stosowania lonafarnibu w monoterapii w badaniu ProLon1 lub w badaniu ProLon2 i z uwzględnieniem statusu przeżycia na dzień 1 sierpnia 2021 r. określany inaczej jako ostatnia obserwacja.

W badaniu ProLon1 uczestniczyło 28 pacjentów (26 pacjentów z klasycznym HGPS, 1 pacjent z HGPS nieklasycznym i 1 pacjent z laminopatią progeroidową z heterozygotyczną mutacją genu LMNA z gromadzeniem białka podobnego do progeryny). Pacjenci otrzymywali lonafarnib przez 24 do 30 miesięcy. Pacjenci rozpoczęli leczenie lonafarnibem w dawce 115 mg/m2 dwa razy na dobę. Po 4 miesiącach terapii u pacjentów dobrze tolerujących leczenie zwiększono dawkę do 150 mg/m2 dwa razy na dobę. Do oceny przeżycia włączono 27 pacjentów z HGPS (16 dziewcząt, 11 chłopców) spośród 28 leczonych pacjentów. Mediana wieku w momencie rozpoczęcia leczenia u tych 27 pacjentów wynosiła 7,5 roku (przedział: od 3 do 16 lat). Na początku badania wszyscy pacjenci byli w wieku poniżej 18 lat.

W badaniu ProLon2 wzięło udział 35 pacjentów (34 pacjentów z klasycznym HGPS i 1 pacjent z HGPS nieklasycznym). Pacjenci otrzymywali lonafarnib przez 12 do 36 miesięcy. Pacjenci byli leczeni lonafarnibem w dawce 150 mg/m2 dwa razy na dobę. Wszyscy spośród 35 leczonych pacjentów zostali uwzględnieni w ocenie czasu przeżycia. Mediana wieku w momencie rozpoczęcia leczenia wynosiła 6,0 lat (przedział: od 2 do 17 lat). Na początku badania wszyscy pacjenci byli w wieku poniżej 18 lat.

Spośród 63 pacjentów uczestniczących w badaniach ProLon1 i ProLon2, u 15 (24%) wymagana była pewna modyfikacja dawki. U jednego (2%) pacjenta zakończono leczenie, u 11 (17%) pacjentów przerwano dawkowanie, a u 3 (5%) pacjentów zmniejszono dawkę. W przypadku 10 pacjentów (10/63, 16%) podjęte działanie było związane z zaburzeniami przewodu pokarmowego, które są znanym i częstym działaniem niepożądanym lonafarnibu.

Retrospektywna analiza 3-letniej przeżywalności opierała się na danych dotyczących umieralności zebranych od 62 pacjentów z HGPS (27 pacjentów wcześniej nieleczonych w badaniu ProLon1 i 35 pacjentów wcześniej nieleczonych w badaniu ProLon2) stosujących lonafarnib w monoterapii oraz na danych pochodzących od odpowiednio dobranych, nieleczonych pacjentów w oddzielnej kohorcie z naturalnym przebiegiem choroby.

Średnia długość życia pacjentów z HGPS leczonych lonafarnibem wzrosła przeciętnie o 0,44 do 0,47 roku (odpowiednio bez korekty i z korektą względem wieku na początku leczenia) w ciągu pierwszych 3 lat obserwacji. Jednak ze względu na wątpliwości związane z dostępnymi danymi okres ten mógł wynosić tylko 2,4 miesiąca.

Podczas ostatniej obserwacji (tj. 1 sierpnia 2021 r.) średnia długość życia pacjentów z HGPS leczonych lonafarnibem wzrosła przeciętnie o 4,3 roku. Ze względu na ograniczone informacje w zbiorach danych, okres ten może wynosić tylko 2,6 roku. Wyniki dotyczące ostatniej obserwacji należy interpretować ostrożnie, gdyż pacjenci stosowali dodatkowe (potencjalnie przynoszące korzyść) leczenie.

Podsumowanie wyników analizy przeżycia przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Podsumowanie wyników analizy przeżycia u pacjentów z zespołem progerii Hutchinsona-Gilforda (leczonych lonafarnibem w porównaniu z zewnętrzną kohortą osób z naturalnym przebiegiem choroby)

	Różnica w RMST* w latach (95% CI)	Współczynnik ryzyka* (95% CI)
3-letnia obserwacja kontrolna=	0,466 (0,204; 0,728) P1+P2= 0,414 (0,042; 0,785) P1 0,172 (J0,101; 0,445) P2=	0,28 (0,107; 0,756) P1+P2= 0,15 (0,017; 1,263) P1 0,71 (0,199; 2,556) P2=
Ostatnia obserwacja (1 sierpnia 2021 r.)=	4,338 (2,551; 6,126) P1+P2=	0,28 (0,154; 0,521) P1+P2=

2-letnia obserwacja kontrolna 0,237 (0,074; 0,401) P1+P2 0,29 (0,097; 0,838) P1+P2 1-roczna obserwacja kontrolna 0,094 (0,034; 0,154) P1+P2 0,20 (0,054; 0,732) P1+P2 CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; P1 = ProLon1; P2 = ProLon2; RMST (ang. restricted mean survival time) = ograniczony średni czas przeżycia W badaniu ProLon1 wzięło udział 27 pacjentów, a w badaniu ProLon2 wzięło udział 35 pacjentów.

• Szacunki opierają się na następującym dopasowaniu: dla każdego pacjenta leczonego lonafarnibem wybrano losowo dopasowanego nieleczonego pacjenta tej samej płci i z tego samego kontynentu. Pacjenci leczeni lonafarnibem byli kolejno dobierani od pacjenta najstarszego w chwili rozpoczęcia leczenia do pacjenta najmłodszego. Wiek nieleczonego pacjenta w chwili rozpoczęcia leczenia w dobranej parze był dopasowywany do wieku pacjenta leczonego lonafarnibem. Jeśli okres obserwacji był dłuższy w przypadku pacjenta nieleczonego niż w przypadku pacjenta leczonego lonafarnibem w dobranej parze, to ten okres obserwacji cenzurowano w chwili osiągnięcia długości takiej, jak u pacjenta leczonego lonafarnibem. W analizie regresji dla RMST oraz regresji proporcjonalnego hazardu Coxa dla współczynnika ryzyka czynnikami stratyfikacji były płeć i kontynent, a współzmienną był wiek w chwili rozpoczęcia leczenia.

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Nie oceniano bezwzględnej biodostępności. Lonafarnib jest wchłaniany po podaniu drogą doustną. Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (t ) wynosiła od 2 do 4 godzin. Po podaniu max lonafarnibu w dawkach wielokrotnych (100 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) u zdrowych ochotników, średnie stężenie maksymalne wynoszące 964 ng/ml zaobserwowano przy medianie czasu wynoszącej 4 godziny (przedział od 2 do 5 godzin).

U zdrowych ochotników ekspozycję po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg lonafarnibu w nienaruszonej kapsułce porównywano z ekspozycją po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg lonafarnibu w postaci zawartości kapsułki zmieszanej z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem lub kaszką manną (instrukcje dotyczące mieszania zawartości kapsułki z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem lub kaszką manną, patrz punkt 6.6). Po wymieszaniu ekspozycja na lonafarnib zmniejszyła się lub zwiększyła o wartości przedstawione w Tabeli 5.

Tabela 5: Wpływ wymieszania zawartości kapsułki z pokarmem na ekspozycję na lonafarnib Miękki pokarm C AUC max Sok pomarańczowy= ↓9%= ↓8%= Puree bananowe= ↓11%= ↓7%= Kaszka manna= ↑7%= ↓9%= Jogurt= ↑4%= ↓12%= ↑ = wzrost; ↓ = spadek; AUC = pole powierzchni pod krzywą stężenia; Cmax = obserwowane stężenie maksymalne

U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg lonafarnibu pokarm zmniejszał wchłanianie lonafarnibu, a względna biodostępność po podaniu doustnym po posiłku w porównaniu z podaniem na czczo wynosiła odpowiednio 48% i 77% na podstawie wartości Cmax i AUC. Podawanie lonafarnibu w dawkach wielokrotnych z pokarmem u zdrowych dorosłych osób nie miało istotnego wpływu na biodostępność i powodowało mniejszą zmienność międzyosobniczą (~16%).

Szacuje się, że u zdrowych ochotników współczynnik kumulacji wynosi 4,46 dla AUCTAU/AUC0-12 i 3,36 dla C max.

Zmienność wewnątrzosobnicza wynosi 20,79% dla C max i 21,13% dla AUCTAU, a zmienność międzyosobnicza wynosi 36,92% dla Cmax i 50,75% dla AUCTAU.

Dystrybucja

W warunkach in vitro stopień wiązania lonafarnibu z białkami osocza wynosił ≥99% w przedziale stężeń od 0,5 do 40,0 mikrogramów/ml. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił od 0,992 do 1,56.

Lonafarnib wykazuje farmakokinetykę zależną od czasu. Z porównania badań z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, w których podawano lonafarnib w pojedynczej dawce 75 mg i w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni wynika, że pozorna objętość dystrybucji lonafarnibu zmniejsza się o 60% (odpowiednio 242 l i 97,4 l) w przypadku podawania lonafarnibu w dawkach wielokrotnych przez 5 dni.

Metabolizm

Lonafarnib jest w znacznym stopniu metabolizowany przy udziale mechanizmów wątrobowych. Lonafarnib stanowił od 50% do 57% opisanej radioaktywności w osoczu. Całkowity odzysk w osoczu dwóch metabolitów będących przedmiotem zainteresowania: HM17 (15,1%) i HM21 (13,9%); w związku z tym odzyskano łącznie 79% do 86% radioaktywności w osoczu. Częste szlaki metaboliczne obejmowały utlenianie, odwodornienie i połączenia tych dwóch reakcji. Większość metabolitów powstawała w wyniku zmian strukturalnych w regionie bocznego pierścienia piperydynowego lonafarnibu.

HM21 jest metabolitem czynnym farmakologicznie. Po doustnym podaniu 100 mg lonafarnibu dwa razy na dobę przez 5 dni, maksymalne stężenie HM21 w osoczu wynoszące 94,8 ng/ml osiągane jest po około 4 godzinach (przedział: od 3 do 6), z AUCTAU 864 ng·h/ml. Po doustnym podaniu 75 mg lonafarnibu dwa razy na dobę przez 5 dni, maksymalne stężenie HM21 w osoczu wynoszące 82,1 ng/ml osiągane jest po około 3 godzinach (przedział: od 3 do 5), z AUCTAU 767 ng·h/ml.

Badania metabolizmu in vitro wskazują na to, że CYP3A4 i CYP3A5 są odpowiedzialne głównie za oksydacyjny metabolizm lonafarnibu oraz że lonafarnib jest substratem CYP3A4 wrażliwym in vivo.

Scharakteryzowano/zidentyfikowano dwadzieścia jeden metabolitów w moczu i kale. Żaden niescharakteryzowany metabolit nie stanowił więcej niż 5% dawki.

Transportery

Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że lonafarnib jest najprawdopodobniej substratem glikoproteiny P, a nie substratem BCRP, OCT1, OATP1B1 i OATP1B3.

Eliminacja

W badaniu wchłaniania, metabolizmu i wydalania izotopu 14C przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki lonafarnibu wykazano, że promieniotwórczość pochodzącą od leku stwierdzano głównie w wydalanym kale. Średnie skumulowane wydalanie radioaktywności wynosiło 61% w kale i mniej niż 1% w moczu w okresie do 24 godzin po podaniu dawki (całkowity odzysk wynosił ~62% w badaniu bilansu masy).

Lonafarnib wykazuje farmakokinetykę zależną od czasu. Z porównania badań z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, w których podawano lonafarnib w pojedynczej dawce 75 mg i w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni wynika, że klirens lonafarnibu zmniejsza się o 75% (odpowiednio 48,2 l i 12,1 l), a wartość t1/2 zwiększa się o 60% (odpowiednio 3,5 godz. w porównaniu z 5,6 godz.) w przypadku podawania lonafarnibu w dawkach wielokrotnych przez 5 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano lonafarnibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wykazano, że po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 50 mg lonafarnibu (w skojarzeniu z pojedynczą dawką doustną 100 mg rytonawiru) u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na lonafarnib jest podobna w porównaniu z odpowiednio dopasowaną grupą kontrolną zdrowych osób (z prawidłową czynnością wątroby). Wyniki te wskazują, że nie ma podstaw do dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Lonafarnib jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) ze względu na przewidywane zagrożenie bezpieczeństwa w postaci dekompensacji w związku z ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkty 4.4 i 4.8). Lonafarnib (i najprawdopodobniej HM21) jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W związku z tym pogorszenie czynności wątroby najprawdopodobniej doprowadzi do zwiększenia ekspozycji na lonafarnib (wpływ na HM21 jest nieznany) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Nie badano lonafarnibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Lonafarnib i HM21 są wydalane z moczem jedynie w ograniczonym zakresie. W związku z tym przewiduje się, że zaburzenia czynności nerek nie wpłyną na ekspozycję na lonafarnib i HM21.

Płeć U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg lonafarnibu dane farmakokinetyczne wskazują na wyższą ekspozycję na lonafarnib (AUC0-inf) u kobiet (wzrost o 44%) w porównaniu z mężczyznami. Płeć miała mniejszy wpływ (26%) na wartość C niż na wartość max AUC 0-inf.

Wiek U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg lonafarnibu dane farmakokinetyczne wskazują na wyższą ekspozycję na lonafarnib (AUC0-inf) u osób w podeszłym wieku (wzrost o 59% u osób w wieku 65 lat lub starszych) w porównaniu z młodszymi osobami w wieku od 18 do 45 lat. Wiek miał mniejszy wpływ (27%) na wartość C niż na wartość AUC . max 0-inf

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Lonafarnib nie wpływał na odstęp QT ani QTc u świnek morskich i nie obserwowano zmian w zapisie EKG u małp. Lonafarnib wywierał umiarkowany i odosobniony wpływ na odstęp QT w zapisie EKG u szczurów, gdy szacowane narażenie było zbliżone do narażenia występującego u ludzi.

W badaniach u małp trwających do 1 roku nie można było ustalić poziomu dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL). Toksyczność ogólnoustrojową odnotowano w trwających 3 miesiące i 1 rok badaniach toksyczności u szczurów i małp po wielokrotnym podaniu doustnym lonafarnibu w dawkach wynoszących odpowiednio ≥30 i ≥10 mg/kg mc. na dobę, co odpowiadało narażeniu mniejszemu niż narażenie występujące u pacjentów. Wyniki badań toksyczności obejmowały supresję szpiku kostnego, toksyczny wpływ na jądra oraz toksyczny wpływ na układ limfatyczny u szczurów i małp; zmiany w nerkach u szczurów (wakuolizację, mineralizację i martwicę wewnętrznego rdzenia nerkowego); oraz biegunkę i zmiany w elektroretinografii u małp. W trwającym 3 miesiące badaniu toksyczności u małp zaobserwowano ostrą zachorowalność spowodowaną krwotokiem w wielu narządach u małej liczby małp otrzymujących dawkę 60 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu zbliżonemu do narażenia występującego u ludzi (w dawce 150 mg/m2 dwa razy na dobę). W badaniach toksyczności u małp zaobserwowano zmiany oczne w postaci martwicy pojedynczych komórek fotoreceptorów siatkówki po podaniu dawki ≥40 mg/kg mc. na dobę. W trwającym 3 miesiące badaniu kontrolnym odnotowano zmiany w elektroretinografii po podaniu dawki wynoszącej ≥15 mg/kg mc. na dobę, w tym istotne zmiany amplitudy sygnału w warunkach skotopowych po podaniu dawki 60 mg/kg mc. na dobę wskazujące na zaburzenia czynności pręcików i pogorszenie widzenia nocnego. Za wartość NOAEL w odniesieniu do toksycznego wpływu lonafarnibu na oczy uznano dawkę 20 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu zbliżonemu do narażenia występującego u ludzi (przy dawce 150 mg/m2 dwa razy na dobę).

Lonafarnib powodował zwiększoną utratę zarodków w okresie przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie liczby żywych płodów u samic szczurów w przypadku podawania dawki ≥30 mg/kg mc. na dobę. Przy tym poziomie dawkowania obserwowano również zmniejszenie masy ciała matki i niższą masę ciała płodów. Za wartość NOAEL w odniesieniu do toksyczności dla matek i miotów z pokolenia F1 uznano dawkę 10 mg/kg mc. na dobę, przy czym szacowany poziom narażenia był niższy od narażenia występującego u ludzi po podaniu dawki 150 mg/m2 dwa razy na dobę.

Obserwowano toksyczny wpływ na narządy rozrodcze u samców szczurów i małp, w tym mniejszą masę jąder i najądrzy, aspermię, zmiany spermatogenezy oraz pozostałości spermatogoniów u samców szczurów po podaniu dawki ≥90 mg/kg mc. na dobę i mniejszą masę jąder u samców małp po podaniu najniższej badanej dawki wynoszącej 10 mg/kg mc. na dobę. Wartość NOAEL lub najniższa badana dawka związana z tymi działaniami odpowiada poziomowi narażenia mniejszemu niż narażenie występujące u ludzi po podaniu dawki 150 mg/m2 dwa razy na dobę.

Wykazano potencjał teratogenny lonafarnibu po narażeniu znaczącym klinicznie u królików przy braku toksycznego wpływu na matkę, przy czym obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych i odchyleń w procesie rozwoju szkieletu u płodów w przypadku podawania najniższej badanej dawki wynoszącej 10 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada poziomowi narażenia mniejszemu niż narażenie występujące u ludzi po podaniu dawki 150 mg/m2 dwa razy na dobę. Po podaniu dawki ≥40 mg/kg mc. na dobę obserwowano toksyczny wpływ na matkę, a toksyczny wpływ zarówno na matkę, jak i na zarodek oraz płód, w tym poronienie, zmianę zabarwienia moczu, zmniejszenie masy ciała, zwiększoną utratę zarodków po zagnieżdżeniu i zmniejszenie masy ciała płodów, obserwowano w przypadku podawania dawki 120 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu większemu od narażenia występującego u ludzi (odpowiednio około 2- i 25-krotność narażenia u ludzi po podaniu dawki 150 mg/m2 dwa razy na dobę). W badaniu wpływu na rozwój w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów lonafarnib nie powodował działań niepożądanych u pokoleń potomnych F1 i F2. Po podaniu doustnym samicom szczurów w okresie laktacji lonafarnib przenika do mleka, przy czym średni stosunek jego stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 1,5 po 12 godzinach.

Na podstawie wyników badań in vitro, w tym badań mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych oraz badania aberracji chromosomowych z wykorzystaniem ludzkich limfocytów z krwi obwodowej uznano, że lonafarnib nie stanowi zagrożenia w odniesieniu do genotoksyczności. W teście mikrojądrowym in vivo w mysich komórkach kostnych lonafarnib nie działał genotoksycznie w przypadku podawania dawek dochodzących do 50 i 60 mg/kg mc. na dobę (wstrzyknięcie dootrzewnowe) odpowiednio u samców i samic myszy. Dawki te są jednak niższe od dawki znaczącej klinicznie.

Nie badano rakotwórczego potencjału lonafarnibu.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Powidon Poloksamer Kroskarmeloza sodowa Bezwodny koloidalny dwutlenek krzemu Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Żelatyna (E 171) Tytanu dwutlenek Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko kapsułki 75 mg) Lecytyna słonecznikowa (E 322)

Czarny tusz do nadruku

Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy Roztwór amoniaku Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Należy starannie zamykać butelkę w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z HDPE zawierająca środek osuszający w pojemniku i kapsułki, z uszczelnieniem indukcyjnym i polipropylenową nakrętką. Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Pacjenci niezdolni do połykania kapsułek w całości

Jeżeli kapsułek nie można połknąć w całości, można je otworzyć i ich zawartość wymieszać z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem lub kaszką manną. Zawartości kapsułki nie należy mieszać z sokiem jabłkowym, masłem orzechowym i owsianką.

Krok 1: W przypadku mieszania z sokiem pomarańczowym za pomocą czystego kubeczka na leki odmierzyć 5 ml lub 10 ml soku pomarańczowego. Można użyć 5 ml lub 10 ml soku pomarańczowego.

W przypadku mieszania z miękkim pokarmem odmierzyć 1 lub 2 łyżeczki puree bananowego, jogurtu lub kaszki manny. Można użyć 1 lub 2 łyżeczek puree bananowego, jogurtu lub kaszy manny.

Krok 2: Umieścić sok pomarańczowy, puree bananowe, jogurt lub kaszkę mannę odmierzone w kroku 1 w czystym kubeczku.

Krok 3: Przytrzymać kapsułkę nad kubeczkiem zawierającym sok pomarańczowy, puree bananowe, jogurt lub kaszkę mannę. Chwycić kapsułkę z obu stron kciukiem i palcem wskazującym. Delikatnie przekręcić i rozdzielić kapsułkę.

Krok 4: Zawartość kapsułki wysypać bezpośrednio do kubeczka z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem lub kaszką manną.

Krok 5: Czystą łyżeczką dokładnie wymieszać zawartość kapsułki z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem lub kaszką manną. Jeśli ma być przyjęta tylko 1 kapsułka, należy od razu przejść do kroku 7. Jeśli mają być przyjęte 2 kapsułki, należy przejść do kroku 6.

Krok 6: Jeśli przyjęte będą 2 kapsułki, należy powtórzyć kroki od 1 do 5 z drugą kapsułką. Po skończeniu procedury należy przejść do kroków 7, 8 i 9.

Krok 7: Całą mieszaninę należy spożyć w czasie posiłku w ciągu około 10 minut od sporządzenia. Każdą dawkę należy wymieszać i spożyć w ciągu 10 minut. Mieszaninę zawsze należy sporządzać bezpośrednio przed spożyciem.

Krok 8: W przypadku używania soku pomarańczowego wypłukać kubeczek na leki użyty do odmierzania soku pomarańczowego i wlać do niego po 5 ml wody na każdą kapsułkę zmieszaną z sokiem pomarańczowym. W przypadku używania miękkiego pokarmu wlać do czystego kubeczka na leki po 5 ml wody na każdą kapsułkę zmieszaną z puree bananowym, jogurtem lub kaszką manną.

Krok 9: Wlać wodę odmierzoną w kroku 8 do kubeczka użytego do zmieszania leku Zokinvy z sokiem pomarańczowym lub miękkim pokarmem. Wypłukać kubeczek, delikatnie obracając go z wodą w środku. Wypić wodę.

Pacjenci, którzy wymagają podania zmniejszonej dawki dobowej produktu Zokinvy

Krok 1: W przypadku mieszania z sokiem pomarańczowym za pomocą czystego kubeczka na leki odmierzyć 10 ml soku pomarańczowego. W przypadku mieszania z miękkim pokarmem odmierzyć 2 łyżeczki puree bananowego, jogurtu lub kaszki manny.

Krok 2: Umieścić sok pomarańczowy, puree bananowe, jogurt lub kaszkę mannę odmierzone w kroku 1 w czystym kubeczku do mieszania.

Krok 3: W zależności od wskazówek przekazanych przez lekarza należy przytrzymać kapsułkę 75 mg lub 50 mg leku Zokinvy nad kubeczkiem zawierającym sok pomarańczowy, puree bananowe, jogurt lub kaszkę mannę. Chwycić kapsułkę z obu stron kciukiem i palcem wskazującym. Delikatnie przekręcić i rozdzielić kapsułkę.

Krok 4: Zawartość kapsułki wysypać bezpośrednio do kubeczka z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem lub kaszką manną.

Krok 5: Czystą łyżeczką dokładnie wymieszać zawartość kapsułki z sokiem pomarańczowym, puree bananowym, jogurtem lub kaszką manną.

Krok 6: Przenieść połowę mieszaniny z kubeczka do mieszania do czystego kubeczka na leki (5 ml mieszaniny z sokiem pomarańczowym lub 1 łyżeczkę mieszaniny z miękkim pokarmem).

Krok 7: Spożyć 5 ml lub 1 łyżeczkę mieszaniny w czasie posiłku w ciągu około 10 minut od jej sporządzenia. Każdą dawkę należy wymieszać i spożyć w ciągu 10 minut. Mieszaninę zawsze należy sporządzać bezpośrednio przed spożyciem.

Krok 8: Do kubeczka na leki, z którego wypito mieszaninę, wlać 5 ml wody.

Krok 9: Wypłukać kubeczek na leki, delikatnie obracając go z wodą w środku. Wypić wodę.

7. Podmiot odpowiedzialny

TMC Pharma (EU) Limited, G24A ArcLabs Research & Innovation Centre, Carriganore, Waterford, X91 P20H Irlandia

8. Numer pozwolenia

Zokinvy 50 mg, kapsułki twarde

EU/1/22/1660/001

Zokinvy 75 mg, kapsułki twarde

EU/1/22/1660/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 czerwca 2022 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.