Podmiot odpowiedzialny: Accord healthcare s.l.u.

ZOLSKETIL pegylated liposomal

Koncentrat do sporządzania dyspersji do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 2 mg/ml

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 2 mg/ml
Opakowanie
1 fiol. 10 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Podawać wyłącznie w infuzji dożylnej, rozcieńczony w 5% roztworze glukozy; nie podawać w bolusie, domięśniowo ani podskórnie.

Dorośli

Dorośli: rak piersi lub rak jajnika – 50 mg/m² pc. we wlewie dożylnym co 4 tygodnie, tak długo jak choroba nie postępuje i leczenie jest tolerowane. Pierwszą dawkę podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/min.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny.

Dawkowanie

Rak piersi lub rak jajnika Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie, o ile choroba nie postępuje i tak długo jak pacjent toleruje leczenie.

Szpiczak mnogi Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 30 mg/m2 pc. w 4. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem w postaci 1-godzinnego wlewu, podanego niezwłocznie po wlewie bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem obejmuje podanie dawki 1,3 mg/m² w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w 3-tygodniowych cyklach leczenia. Leczenie powinno być kontynuowane dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacjent toleruje leczenie. Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu) może być odroczony do 48 godzin, jeżeli wystąpią wskazania medyczne. Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być mniejsza niż 72 godziny.

Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podawany jest dożylnie w dawce 20 mg/m2 pc. co 2 do 3 tygodni. Należy unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2 do 3 miesięcy. Leczenie kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną.

Wszystkie grupy pacjentów Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8), podawanie należy natychmiast przerwać, zastosować odpowiednią premedykację (leki przeciwhistaminowe i (lub) krótko działające kortykosteroidy) i ponowić wlew z mniejszą szybkością.

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE), zapalenie jamy ustnej lub toksyczność hematologiczna, dawka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal w związku z działaniami niepożądanymi podano w tabelach poniżej. Stopnie toksyczności przedstawione w tabelach oparte zostały na kryteriach toksyczności Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Tabele dotyczące PPE (tabela 1) i zapalenia jamy ustnej (tabela 2) przedstawiają schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika (modyfikacja zalecanego 4-tygodniowego cyklu leczenia). Jeśli wymienione objawy toksyczności wystąpią u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, zalecany 2 lub 3-tygodniowy cykl leczenia może być zmodyfikowany w podobny sposób.

Tabela dotycząca toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy (tabela 3) przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany tylko w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka piersi i raka jajnika. Sposób modyfikacji dawkowania u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 1. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (PPE)

	Tydzień po poprzedniej dawce doksorubicyny w pegylowanych liposomach
Stopień toksyczności waktualocneenjie	4. tydzień	5. tydzień	6. tydzień
Stopień 1. (łagodny rumień, obrzęk lub łuszczenie się nieograniczające codziennej aktywności)	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła, należy odczekać dodatkowy tydzień	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła poprzednio toksyczność skórna stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiła, należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy
Stopień 2. (rumień, łuszczenie się lub obrzęk utrudniający leczenie, uniemożliwiający normalną aktywność fizyczną; małe pęcherze lub owrzodzenia o średnicy mniejszej niż 2 cm)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy
Stopień 3. (tworzenie się pęcherzy, owrzodzeń lub obrzęków utrudniających chodzenie lub normalną codzienną aktywność; niemożliwe noszenie normalnej odzieży)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku
Stopień 4. (rozległe lub miejscowe procesy powodujące powikłania związane z zakażeniami lub wymagające pozostania w łóżku bądź hospitalizacji)=	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku

Tabela 2. Zapalenie jamy ustnej

	Tydzień po poprzedniej dawce doksorubicyny w pegylowanych liposomach
Stopień toksyczności w aktualnej ocenie	4. tydzień	5. tydzień	6. tydzień
Stopień 1. (bezbolesne owrzodzenie, rumień lub niewielka bolesność)	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiło, należy odczekać dodatkowy tydzień	Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło poprzednio zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4.; jeśli wystąpiło, należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy lub na podstawie oceny lekarza zaprzestać podawania leku
Stopień 2. (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, ale z możliwością jedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zmniejszyć dawkę o 25%; powrócić do 4-tygodniowej przerwy lub na podstawie oceny lekarza zaprzestać podawania leku
Stopień 3. (bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie bez możliwości jedzenia)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku
Stopień 4. (wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego)	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Należy odczekać dodatkowy tydzień	Zaprzestać podawania leku

Tabela 3. Toksyczność hematologiczna [bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) lub płytek] – postępowanie dotyczące pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika

STOPIEŃ	ANC	PŁYTKI	jlDYFfhACJA
Stopień 1.	1500‒1900	75 000‒150 000	Wznowić leczenie bez zmniejszenia dawki.
Stopień 2.	1000‒ < 1500	50 000‒ < 75 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1500 i płytek ≥ 75 000; podać ponownie bez zmniejszenia dawki
Stopień 3.	500‒=<=1000=	25 000‒=<=50=000=	Należy=odczekać=do=osiągnięcia=ANC=≥=1500=i płytek ≥ 75 000; podać ponownie bez zmniejszenia dawki
Stopień 4.	500	< 25 000	Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1500 i płytek ≥ 75 000; zmniejszyć dawkę o 25% lub kontynuować leczenie pełną dawką, podając=czónn=wikzros=tu

W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub zapalenie błony śluzowej, dawka doksorubicyny w pegylowanych liposomach powinna być zmodyfikowana zgodnie z opisami w tabeli 1 oraz tabeli 2. Tabela 4 przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego bortezomib.

Tabela 4. Modyfikacja doksorubicyny w pegylowanych liposomach w trakcie leczenia skojarzonego z bortezomibem – pacjenci ze szpiczakiem mnogim

Stan Pacjenta	Doksorubicyna w pegylowanych liposomach	bortezomib
Gorączka ≥ 38°C oraz ANC < 1000/mm3	Nie podawać należnej dawki= produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia; jeśli po 4. dniu, kolejną dawkę należy zmniejszyć=o 25%.=	Zmniejszyć=kolejną=dawkę=o= 25%.
W którymkolwiek dniu= podania produktu po 1. dniu każdego cyklu: liczba płytek < 25 000/mm3; hemoglobina < 8 g/dl; ANC < 500/mm3	Nie podawać należnej dawki= produktu, jeśli objawy wystąpiły przed 4. dniem cyklu leczenia. Jeśli objawy wystąpiły po 4. dniu, należy zmniejszyć dawkę o 25% w kolejnych cyklach w przypadku, gdy dawka bortezomibu jest zmniejszona z powodu toksycznego wpływu=na układ=krwiotwórczy*K=	Nie podawać należnej dawki.= Jeśli w cyklu leczenia doszło do odstąpienia od podania 2 lub więcej dawek produktu, w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę o 25%.
Wystąpienie 3. lub 4. stopnia toksyczności pozahematologicznej	Nie podawać dawki produk=ttaku= długo, aż nastąpi poprawa stanu do stopnia < 2. i zmniejszyć dawkowanie o 25% dla wszystkich kolejnych dawek.	Nie podawać dawki produktu= tak długo, aż nastąpi poprawa stanu do stopnia < 2. i zmniejszyć dawkowanie o 25% dla wszystkich kolejnych dawek.
Ból neuropatyczny lub= neuropatia obwodowa	Bez=modyfikacji=dawkiK	Patrz Charakterystyka== Produktu Leczniczego zawierającego=bortez=omi

bK *W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących dawkowania bortezomibu lub modyfikacji dawki, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego bortezomib.

U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem leczniczym ZOLSKETIL pegylated liposomal z powodu toksyczności hematologicznej może być konieczne zmniejszenie dawki lub tymczasowe przerwanie bądź opóźnienie leczenia. Leczenie produktem leczniczym ZOLSKETIL pegylated liposomal należy tymczasowo przerwać, gdy bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) jest < 1000/mm3 i (lub) liczba płytek jest <50 000/mm3. Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest < 1000/mm3, w kolejnych cyklach można podawać G-CSF (lub GM-CSF).

Szczególne populacje

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem bilirubiny. Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkowanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących nowotworu piersi i jajnika, sposób: początek leczenia – jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2–3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest >3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje pierwszą dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w drugim cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 50%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do 75% pełnej wartości. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnych cyklach. Doksorubicynę w pegylowanych liposomach można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym ZOLSKETIL pegylated liposomal należy dokonać oceny czynności wątroby, stosując standardowe kliniczne testy laboratoryjne, takie jak oznaczenie aktywności AlAT i AspAT, aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny.

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących farmakokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu kreatyniny 30‒156 ml/min) wskazują, że klirens doksorubicyny nie zależy od czynności nerek. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min.

Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacjentów po splenektomii.

Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie wieku (21‒75 lat) na farmakokinetykę doksorubicyny.

Sposób podawania Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal podaje się w infuzji dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania (patrz punkt 6.6).

Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonym roztworze. Zaleca się, aby zestaw do wlewu doksorubicyny w pegylowanych liposomach był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym wlewem 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, w celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wynaczynienia. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną (patrz punkt 6.6).

Dawki < 90 mg: doksorubicynę w pegylowanych liposomach rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów. Dawki ≥ 90 mg: doksorubicynę w pegylowanych liposomach rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów.

Rak piersi/ Rak jajnika/ Szpiczak mnogi W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy doksorubicyny w pegylowanych liposomach mogą być podawane w ciągu 60 minut.

U pacjentów, u których wystąpi reakcja na wlew, należy następująco zmodyfikować sposób jego podawania: w ciągu pierwszych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie. Jeśli wlew jest tolerowany bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć dwukrotnie szybkość podawania. Jeśli wlew jest nadal tolerowany, można go zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby całkowity czas wlewu wynosił 90 minut.

Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Dawkę doksorubicyny w pegylowanych liposomach rozcieńcza się w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut.

Ze względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie należy stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi chlorowodorek doksorubicyny.

Kardiotoksyczność Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący doksorubicynę w pegylowanych liposomach byli rutynowo poddawani częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu, nie uważa się za bezwzględne wskazanie do przerwania leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Jednakże obniżenie amplitudy zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego.

Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG, metodami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej angiografia metodą wielobramkową (ang. multiple gated angiography, MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym dodatkowym podaniem doksorubicyny w pegylowanych liposomach, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg antracyklin/m2 pc. w ciągu życia.

Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja endomiokardialna. Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem doksorubicyną w pegylowanych liposomach, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego.

U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia doksorubicynę w pegylowanych liposomach można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta.

Należy zachować ostrożność, stosując doksorubicynę w pegylowanych liposomach u pacjentów z niewydolnością serca.

Każdorazowo w przypadku podejrzenia kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do wartości sprzed leczenia i (lub) frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. < 45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego. Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego.

Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia.

Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka chlorowodorku doksorubicyny musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np. 5-fluorouracyl. Kardiotoksyczność może wystąpić także po podaniu skumulowanej dawki antracyklin, mniejszej niż 450 mg/m2 pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid.

Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m2 pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m2 pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności szpiku (mielosupresja) Wielu pacjentów leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej leki, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m2 pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą. Ponadto w kontrolowanym badaniu klinicznym, oceniającym doksorubicynę w pegylowanych liposomach wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy, związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach niż w grupie otrzymującej topotekan. Podobnie niski wskaźnik zaburzeń czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym w pierwszej linii leczenia. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym, ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Ze względu na możliwość zaburzenia czynności szpiku w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach należy często oznaczać liczbę krwinek. Badanie powinno być wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki doksorubicyny w pegylowanych liposomach.

Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwotoków.

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna/winkrystyna, zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania.

Wtórne hematologiczne nowotwory złośliwe Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną w pegylowanych liposomach obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.

Wtórne nowotwory złośliwe jamy ustnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na długotrwałe (ponad rok) działanie doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę doksorubicyny w pegylowanych liposomach większą niż 720 mg/m2 pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno podczas terapii doksorubicyną w pegylowanych liposomach oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Należy regularnie badać pacjentów czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej.

Reakcje związane z wlewem W kilka minut po rozpoczęciu wlewu doksorubicyny w pegylowanych liposomach mogą wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu, reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: astma, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, tachykardia, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i (lub) niedociśnienie. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano także drgawki (patrz punkt 4.8). Czasowe wstrzymanie wlewu zwykle powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie doksorubicyny. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę (patrz punkt 4.2).

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE) Zespół PPE charakteryzuje się bolesnymi, plamistymi, zaczerwienionymi wykwitami skórnymi. U pacjentów, u których występuje to zdarzenie, jest ono na ogół widoczne po dwóch lub trzech cyklach leczenia. Do poprawy zazwyczaj dochodzi w ciągu 1‒2 tygodni, ale w niektórych przypadkach objawy całkowicie ustępują dopiero po 4 tygodniach lub później. W profilaktyce i leczeniu zespołu PPE stosowana była pirydoksyna w dawce 50‒150 mg na dobę oraz kortykosteroidy, jednak nie były one przedmiotem badań III fazy. Inne strategie zapobiegania i leczenia zespołu PPE to: chłodzenie rąk i stóp za pomocą zimnej wody (moczenie, kąpiele lub pływanie), unikanie kontaktu rąk i stóp z nadmiernym ciepłem i gorącą wodą oraz nieokrywanie ich (nienakładanie skarpet, rękawic czy ciasnych butów). Zespół PPE wydaje się być przede wszystkim związany z harmonogramem dawkowania, a jego nasilenie można zmniejszyć przez wydłużenie okresu między dawkami o 1‒ 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). Jednak u niektórych pacjentów reakcja ta może być ciężka i wyczerpująca, przez co może być konieczne przerwania leczenia.

Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc, która może mieć ostry początek, była obserwowana u pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, w tym notowano przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeżeli pacjenci doświadczają pogorszenia objawów ze strony układu oddechowego, takich jak duszność, suchy kaszel i gorączka, należy przerwać podawanie produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal, a pacjenta należy niezwłocznie zbadać. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal należy odstawić i odpowiednio leczyć pacjenta.

Wynaczynienie Chociaż przypadki miejscowej martwicy w następstwie wynaczynienia zgłaszano bardzo rzadko, doksorubicynę w pegylowanych liposomach uważa się za substancję drażniącą. Badania na zwierzętach sugerują, że podawanie chlorowodorku doksorubicyny w postaci produktu liposomalnego zmniejsza ryzyko uszkodzenia spowodowanego wynaczynieniem. W razie wystąpienia oznak lub objawów wynaczynienia (np. kłucie, rumień) należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć ją ponownie w innej żyle. W złagodzeniu reakcji miejscowej może pomóc przyłożenie w miejscu wynaczynienia lodu przez około 30 minut. Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie wolno podawać domięśniowo ani podskórnie.

Pacjenci z cukrzycą Doksorubicyna w pegylowanych liposomach zawiera sacharozę, a dawka jest podawana w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do wlewów.

Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce i jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia – patrz punkt 4.8.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: neutropenia, nudności, leukopenia, niedokrwistość i zmęczenie.

Jako ciężkie działania niepożądane (działania niepożądane stopnia 3./4. występujące u ≥ 2% pacjentów) zgłoszono: neutropenię, zespół PPE, leukopenię, limfopenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, biegunkę, wymioty, nudności, gorączkę, duszność i zapalenie płuc. Ciężkie działania niepożądane, które zgłaszano rzadziej, to: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, ból brzucha, zakażenie wirusem cytomegalii, w tym cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki i naczyniówki, astenia, zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żylna, reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna, toksyczna nekroliza naskórka i zespół Stevensa-Johnsona.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 5 zawiera podsumowanie działań niepożądanych, które wystąpiły u 4231 pacjentów, którym doksorubicynę w pegylowanych liposomach podawano w leczeniu raka piersi, raka jajnika, szpiczaka mnogiego i mięsaka Kaposiego związanego z AIDS. Uwzględniono również działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu, co zaznaczono przypisem „b”. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, w stosownych przypadkach, działania niepożądane są przedstawiane w kolejności według malejącego stopnia nasilenia.

Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość Wszystkie stopni	Działania niepożądane e
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często=	posocznic= a
		zapalenie płuc=
		zapale=npiłuce=wywołane=prz=Pezneumocystis jirovecii
		zakażenie wirusem=cótomegal=tii,y⁷m= zapalenie naczyniówki i siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
		zakażenie Mycobacterium avium
		kandydoza
		półpasiec=
		zakażenie dróg moczowych=
		zakażenie=
		zakażenie górnych dróg oddechowych=
		kandydoza⁪amy =ustnej
		zapalenie mieszków włosowych=
		zapalenie gardła=
		zapale=nbiłoney=śluzowej nosa=i gardła=
	niezbót= często	zakażenie wirusem opryszczki=
		zakażenie grzybicze=
	rzadk= o	zakażenia oportunistyczne=(w tym zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus i Histoplasma, pasożytami z rodzaju Isospora, bakteriami z rodzaju Legionella, mikrosporydiami, bakteriami z rodzaju Salmonella i Staphylococcus, pierwotniakami z rodzaju Toxoplasma, gruźlicaFa=
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	częstość nieznana	ostar=białaczka=szpikabo=w
		zespół mielodysplastycznyb=
		nowotwór jamy ustnejb=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	bardzo często	leukopenia
		neutropenia
		limfopenia
		niedokrwistość (w tym hipochromiczna)=
	często=	trombocytop=enia
		gorączka neutropceznnai=
	niezbyt= często	pancytopenia
		trombocytoza
	rzadko	niewydolność szpiku kostnego=
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt= często	nadwrażliwość=
		reakcja anafilak=tóczna
	rzadk= o	reakcja anafilakt=oidalna
waburzenia⁭etab odżywiania	oblardizozmu często=	iz=mniejszone łaknienie=
	często=	kacheksj=a
		odwodnieni=e
		hipokalie=mia=
		hiponatre=mia
		hipokalce=mia
	niezbyt= często	hiperkaliemia
		hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne	często=	stan splątania=
		lęk=
		depres=ja
		bezsenność=
Zaburzenia układu nerwowego	często=	neuropatia⁯bw=odowa
		obwodowa neuropatia=⁣zuciowa
		nerwoból=
		pareste=zja
		niedoczu=lica
		zaburzenia sm= aku
		ból głowy=
		letar=g
		zawroty głowy=
	niezbyt= często	polineuropatia
		drgawki
		omdlenie
		dyzestezja
		senność=
waburzenia= oka	często=	zapalenie spojówek=
	niezbyt= często	niewyraźne widzenie=
		zwiększone łzawienie=
	rzadk= o	zapalenie siatkówki=
waburzenia=serca	często=	tachyka=rdia
	niezbyt= często	kołatanie serca=
		zatrzymanie akcj= i⁳erca
		niewydolność serca=
		zastoa=innioewwydolność=serc=a
		kardiomiopatia
		kardiotoksyczność=
		arytmia kom=orowa
		blok prawej odnogi pęczka Hisa=
		zaburzenia przewo=dzenia
		blok przedsionJkkoowmoorowó=
		sini=ca
waburzenia nacz=yn	iczoęwsteo=	nadciśnienie=
		niedociśnienie=
		napady czerwienienia się=
	niezbyt= często	zatorowość płucna=
		martwica w⁭ipeodjasni=acEuw==tym martwica tkane miękkich i martwica skóry)=
		zapalenie żył=
		niedociśnienie ortostatyczne=
	rzadk= o	zakrzepowe zapalenie żył=
		zakrzepica żył=
		rozszerzenie naczyń krwionośnych=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często=	duszność=
		duszność wysiłkowa=
		krwawieni= e z nosa
		kasze=l
	niezbyt= często	astma
		ucisk w klatce piersiowej
	rzadko	ucisk w gardle
	częstość niezna=na	śródmiąższowa choroba płuc=
Zaburzenia żołądka i jelit=	bardzo często	zapalenie jamy ustnej
		nudności=
		wómioty=
		biegunk=a
		zapar=cie
	często=	zapalenie żołądka=
		aftowe zapalenie jamó==ustnej
		owrzodzenie⁪am=ó ustnej
		niestrawność=
		dysfa=gia
		zapalenie przełyku=
		ból brzucha=
		ból nadbrzusz= a
		ból jamy ustnej=
		suchość w ustach=
	niezbyt= często	wzdęcia=
		zapalenie dziąseł=
	rzadk=o	zapalenie języka=

		owrzodzenie warg
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	zespół erytrodyzestezji dłoniowoJpodeszwowa=ej
		wysypka=Ew⁴óm⁲umieniowJgraud,kpolawam⁩i=sto grudkowa=F
		łysienie=
	często=	złuszczanie skóry=
		pęcherze=
		sucha skóra=
		rumień=
		świąd=
		nadpotliwość=
		hiperpigme=ntacja
	niezbyt= często	zapalenie skóry=
		złuszczające zapalenie skóry=
		trądzik=
		wrzód skórny=
		alergizcazpnaelenie skóry=
		pokrzywk=a
		przebarwienia skóry=
		wybroczyn=y
		zaburzenia pigm= entacji
		zmiany na pazn=okciach
	rzadk= o	toksyczna nekroliza naskórka=
		rumień wielopostaciowy=
		pęcherzowe zapalenie skóry=
		rogowacenie lis=zajowate
	częstość niezna=na	zespół StevensaJgohnsonba=
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	bardzo często=	ból mięśniowoJszkieleto=wEbóól mięśniowoJszkieleto=wwó obrębie klatki piersiowej, ból pleców, ból kończyn)=
	często=	skurcze mięśni=
		ból mięśni=
		ból stawów=
		ból kości=
	niezbyt= często=	osłabienie mięśni=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często=	dózuri=a
	częstość niezna=na	mikroangiopatia zakrzepowa ograniczona do nerek: częstość występowania=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	niezbyt= często=	ból piersi=
	rzadk= o	zakażenie pochwy=
		rumień moszny=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	gorączka=
		zmęczenie=
	często=	reakcja związana z infuzją=
		ból=
		ból w klatce piersiowej=
		choroba grypopodob=na
		dreszc=ze
		zapalenie błony śluzowej=
		asten=ia
		złe samopoczucie=
		obrzęk=
		obrzęk=obwodowó=
	niezbyt= często	wynaczynienie w miejscu podania
		reakcja w miejscu wstrzyknięcia=
		obrzęk twarzy=
		hiperter= mia
	rzadk= o	zaburzenia błony śluzowej=
Badania diagnos=tóczn	cezęsto=	zmniejszenie masy ciała=
	niezbyt= często=	zmniejszona frakcja⁷=órzutowa
	rzadk= o	nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności=aminotransferazy aspa=ragini
		zwiększone stężenie=kreatyninó⁷=e krwi
rrazyI zatrucia i= powikłania po zabiegach=	niezbyt= często=	nawrót objawów po wcześniejszej radioterapiia=

anowejF a Patrz Opis wybranych działań niepożądanych. b działanie niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z nowotworem piersi/jajnika był zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPE). Całkowita częstość zgłoszonych przypadków zespołu PPE wynosiła 41,3% w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z nowotworem piersi i 51,1% w badaniach klinicznych z udziałem pacjentek z nowotworem jajnika. Działania te miały na ogół przebieg łagodny, a odsetek przypadków o ciężkim przebiegu (stopień 3.) wynosił, odpowiednio, 16,3% i 19,6% pacjentek. Częstość przypadków zagrażających życiu (stopień 4.) wynosiła < 1%. Zespół PPE rzadko prowadził do trwałego zaprzestania leczenia (1,9% i 10,8%). Zespół PPE stwierdzono u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w skojarzeniu z bortezomibem. Zespół PPE stopnia 3. stwierdzono u 5% pacjentów. Nie odnotowano żadnego przypadku zespołu PPE stopnia 4. Odsetek przypadków zespołu PPE był znacznie mniejszy w populacji pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (1,3% przypadków wszystkich stopni łącznie, 0,4% przypadków stopnia 3., brak przypadków stopnia 4.). Patrz punkt 4.4.

Zakażenia oportunistyczne Działania niepożądane dotyczące układu oddechowego często występowały w badaniach klinicznych dotyczących doksorubicyny w pegylowanych liposomach i mogą być związane z zakażeniami oportunistycznymi w populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV niedoborem odporności. Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były: kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii i zakażenia Mycobacterium avium.

Toksyczność kardiologiczna Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki > 450 mg/m2 pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, otrzymujących skumulowane dawki doksorubicyny w pegylowanych liposomach większe niż 460 mg/m2 pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny kardiomiopatii. Zalecana dawka doksorubicyny w pegylowanych liposomach u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m2 pc. co 2-3 tygodnie. Skumulowana dawka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (> 400 mg/m2 pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach przez 40 do 60 tygodni.

Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin, od 509 mg/m2 pc. do 1680 mg/m2 pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności.

W głównym porównawczym badaniu przedrejestracyjnym III fazy 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) spełniło zdefiniowane w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i (lub) w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej, jeśli była poniżej normy. Żaden z 10 pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF). Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF.

U pacjentów z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m2 pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do 1532 mg/m2 pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród 418 pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach w dawce 50 mg/m2 pc. na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą angiografii metodą wielobramkową MUGA (ang. multiple gated angiography), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny >400 mg/m2 pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%) obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20 punktów. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m2 pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca.

Nawrót objawów po wcześniejszej radioterapii Ponowne pojawienie się zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało niezbyt często w czasie leczenia doksorubicyną w pegylowanych liposomach.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytotoksyczne (antracykliny i substancje pochodne), kod ATC: L01DB01.

Mechanizm działania Substancją czynną jest chlorowodorek doksorubicyny, cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy, otrzymywany z Streptomyces peucetius var. caesius. Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany. Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotoksycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie III fazy, w którym doksorubicynę w pegylowanych liposomach badano wobec doksorubicyny u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, ukończyło 509 pacjentek. Określony w protokole cel badania, którym było wykazanie równoważności doksorubicyny w pegylowanych liposomach względem doksorubicyny (badania typu non-inferiority), został osiągnięty. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dotyczący czasu przeżycia wolnego od progresji (ang. progression free survival, PFS) wynosił 1,00 (przedział ufności CI 95% dla HR=0,82-1,22). Po uwzględnieniu zmiennych prognostycznych współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby był zgodny ze współczynnikiem ryzyka przeżycia w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat, ITT)

Pierwotna analiza kardiotoksyczności wykazała, że ryzyko niepożądanych zdarzeń, dotyczących serca w zależności od całkowitej dawki antracyklin, było istotnie niższe po podaniu doksorubicyny w pegylowanych liposomach niż doksorubicyny (HR=3,16; p < 0,001). Po podaniu dawki skumulowanej doksorubicyny w pegylowanych liposomach większej niż 450 mg/m2 pc. nie stwierdzono niepożądanych zdarzeń dotyczących serca.

Porównawcze badanie III fazy doksorubicyny w pegylowanych liposomach i topotekanu u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, po niepowodzeniu terapii pierwszego rzutu związkami platyny, zakończono u 474 pacjentek. Stwierdzono przedłużenie czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) u pacjentek leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach w porównaniu z pacjentkami leczonymi topotekanem, na co wskazuje współczynnik ryzyka (HR) wynoszący 1,216 (95% CI; 1,000; 1,478), p=0,050. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 56,3%; 34,7% i 20,2% w grupie otrzymującej doksorubicynę w pegylowanych liposomach w porównaniu do 54,0%; 23,6% i 13,2% w grupie otrzymującej topotekan.

W podgrupie pacjentek reagujących na związki platyny różnica była większa: HR wynosiło 1,432 (95% CI; 1,066; 1,923), p=0,017. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 74,1%; 51,2% i 28,4% w grupie otrzymującej doksorubicynę w pegylowanych liposomach w porównaniu do 66,2%; 31,0% i 17,5% w grupie otrzymującej topotekan.

Wyniki leczenia były podobne w podgrupie pacjentek nie reagujących na związki platyny: HR wynosiło 1,069 (95% CI; 0,823; 1,387), p=0,618. Odsetki przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosiły, odpowiednio, 41,5%; 21,1% i 13,8% w grupie otrzymującej doksorubicynę w pegylowanych liposomach w porównaniu do 43,2%; 17,2% i 9,5% w grupie otrzymującej topotekan.

Do randomizowanego, przeprowadzonego w równoległych grupach, otwartego, wieloośrodkowego badania III fazy, oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność doksorubicyny w pegylowanych liposomach, stosowanej w leczeniu skojarzonym z bortezomibem w porównaniu z bortezomibem stosowanym w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy w dotychczasowym leczeniu otrzymali co najmniej 1 linię leczenia oraz u których nie stwierdzono progresji choroby w trakcie stosowania leczenia opartego o antracykliny, włączono 646 pacjentów. W badaniu stwierdzono znamienną poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego - czasu do progresji (ang. time to progression, TTP) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone doksorubicyną w pegylowanych liposomach z bortezomibem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii, na co wskazywała redukcja ryzyka (ang. risk reduction, RR) o 35% (95% CI; 21-47%), p < 0,0001, w oparciu o analizę 407 przypadków. Mediana TTP wynosiła 6,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 8,9 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach w skojarzeniu z bortezomibem. Określona protokołem okresowa ocena (przeprowadzona na podstawie 249 zdarzeń TTP) narzuciła konieczność wczesnego zakończenia badania skuteczności. Analiza ta wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001. Mediana TTP wynosiła 6,5 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii w porównaniu z medianą 9,3 miesiąca w grupie pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach w leczeniu skojarzonym z bortezomibem. Wyniki analizy, jakkolwiek niepełne, stanowią końcowy wynik analizy określonej protokołem badania. Analiza końcowa całkowitego przeżycia (OS), przeprowadzona po obserwacji z medianą czasu 8,6 roku,wykazała brak znaczącej różnicy w OS pomiędzy obydwoma ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesiąca (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów otrzymujących doksorubicynę w pegylowanych liposomach w leczeniu skojarzonym z bortezomibem.

5.2 Farmakokinetyka

Doksorubicyna w pegylowanych liposomach jest pegylowaną, liposomalną postacią chlorowodorku doksorubicyny, długo przebywającą w układzie krążenia. Pegylowane liposomy zawierają wszczepione w powierzchnię segmenty hydrofilowego polimeru - metoksypolietylenoglikolu (MPEG). Liniowe ugrupowania MPEG wystają z powierzchni liposomu, tworząc ochronną otoczkę, która zmniejsza interakcje między podwójną warstwą lipidową i składnikami osocza. Pozwala to na wydłużenie czasu przebywania liposomów doksorubicyny w krążeniu. Pegylowane liposomy są dostatecznie małe (przeciętna średnica w przybliżeniu 100 nm), aby mogły w nienaruszonej formie opuścić uszkodzone naczynia zaopatrujące guzy. Dowody przenikania pegylowanych liposomów z naczyń krwionośnych, ich wnikania i kumulacji w guzie, uzyskano u myszy z guzami nowotworowymi okrężnicy C-26 i myszy transgenicznych z uszkodzeniami podobnymi do mięsaka Kaposiego. Pegylowane liposomy mają również słabo przepuszczalną strukturę lipidową i wewnętrzny wodny układ buforujący, które wspólnie utrzymują chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w czasie przebywania liposomu w krążeniu.

Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach w osoczu ludzi znacznie odbiega od opisywanej w literaturze dla standardowych produktów doksorubicyny. Po podaniu mniejszych dawek (10–20 mg/m2 pc.) doksorubicyna w pegylowanych liposomach wykazuje farmakokinetykę liniową. W zakresie dawek 10–60 mg/m2 pc. farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach była nieliniowa. Standardowy chlorowodorek doksorubicyny w znacznym stopniu ulega dystrybucji do tkanek (objętość dystrybucji 700 do 1100 l/m2 pc.) i szybkiej eliminacji (24 do 73 l/godz/m2 pc.). W przeciwieństwie do tego profil farmakokinetyczny doksorubicyny w pegylowanych liposomach wskazuje, że pozostaje ona głównie w objętości płynu naczyniowego i że klirens doksorubicyny z krwi jest zależny od nośnika liposomalnego. Doksorubicyna staje się dostępna po opuszczeniu przez liposomy naczynia i przejściu do kompartmentu tkankowego.

Po podaniu równoważnych dawek wartości stężenia w osoczu i AUC dla doksorubicyny w pegylowanych liposomach, które odpowiadają głównie chlorowodorkowi doksorubicyny w postaci pegylowanych liposomów (zawierających 90% do 95% oznaczanej doksorubicyny), są znacznie większe niż wartości uzyskiwane po standardowych produktach chlorowodorku doksorubicyny.

Doksorubicyny w pegylowanych liposomach nie należy stosować wymiennie z innymi produktami chlorowodorku doksorubicyny.

Farmakokinetyka populacyjna Farmakokinetykę doksorubicyny w pegylowanych liposomach oceniano u 120 pacjentów z 10 różnych badań klinicznych, stosując zasady farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetykę doksorubicyny w pegylowanych liposomach w zakresie dawek od 10 mg/m2 pc. do 60 mg/m2 pc. najlepiej opisywały dwukompartmentowy nieliniowy model wchłaniania zerowego rzędu i eliminacja Michaelisa Mentena. Średni wewnętrzny klirens doksorubicyny w pegylowanych liposomach wyniósł 0,030 l/godz/m2 pc. (zakres 0,008 do0 ,152 l/godz/m2 pc.), natomiast średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,93 l/m2 pc. (zakres 0,96-3,85 l/m2 pc.) zbliżając się do objętości osocza. Okres półtrwania wynosił od 24 do 231 godzin, ze średnią 73,9 godziny.

Pacjentki z rakiem piersi Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach oznaczona u 18 pacjentów z rakiem piersi była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,016 l/godz/m2 pc. (zakres 0,008-0,027 l/godz/m2 pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,46 l/m2 pc. (zakres 1,10-1,64 l/m2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 71,5 godz. (zakres 45,2-98,5 godz.).

Pacjentki z rakiem jajnika Farmakokinetyka doksorubicyny w pegylowanych liposomach, oznaczona u 11 pacjentek z rakiem jajnika, była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,021 l/godz/m2 pc. (zakres 0,009-0,041 l/godz/m2 pc.), średnia objętość dystrybucji centralnej wyniosła 1,95 l/m2 pc. (zakres 1,67-2,40 l/m2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 75,0 godz. (zakres 36,1-125 godz.).

Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS Farmakokinetykę doksorubicyny w pegylowanych liposomach w osoczu oceniano u 23 pacjentów z mięsakiem Kaposiego, którzy otrzymali pojedyncze dawki 20 mg/m2 pc., podawane w 30-minutowym wlewie. Parametry farmakokinetyczne doksorubicyny w pegylowanych liposomach (głównie chlorowodorek doksorubicyny w pegylowanych liposomach oraz niewielkie ilości chlorowodorku doksorubicyny niezamkniętego w liposomach) określone po podaniu dawki 20 mg/m2pc. przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych doksorubicyną w pegylowanych liposomach Średnia ± błąd standardowy Parametr 20 mg/m2 pc. (n=23) Maksymalne stężenie w osoczu* (μg/ml) 8,34 ± 0,49 Klirens osoczowy (l/godz./m2 pc.) 0,041 ± 0,004 Objętość dystrybucji (l/m2 pc.) 2,72 ± 0,120 AUC (µg/ml⋅h.) 590,00 ± 58,7 λ1 okres półtrwania (godz.) 5,2 ± 1,4 λ okres półtrwania (godz.) 55,0 ± 4,8 2

zmierzone w chwili zakończenia 30-minutowego wlewu

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach po wielokrotnym podaniu, wykonanych na zwierzętach, uzyskany profil toksykologiczny doksorubicyny w pegylowanych liposomach jest bardzo podobny do obserwowanego u ludzi, otrzymujących długotrwale wlewy standardowego chlorowodorku doksorubicyny. W przypadku doksorubicyny w pegylowanych liposomach, w wyniku zamknięcia chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach, te same działania występują z inną siłą, jak podano niżej.

Kardiotoksyczność

Badania na królikach wykazały, że kardiotoksyczność doksorubicyny w pegylowanych liposomach jest zmniejszona w porównaniu z konwencjonalnymi produktami chlorowodorku doksorubicyny.

Toksyczności dermatologiczne W badaniach, które wykonano po wielokrotnym podaniu doksorubicyny w pegylowanych liposomach szczurom i psom w dawkach podobnych do dawek klinicznych, obserwowano ciężkie zmiany zapalne skóry i tworzenie owrzodzeń. W badaniu na psach, częstość występowania i stopień ciężkości tych zmian były mniejsze dzięki zmniejszeniu dawki lub wydłużeniu przerwy między dawkami. Podobne zmiany skórne, które są opisywane jako erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, obserwowano u pacjentów po długotrwałym wlewie dożylnym (patrz punkt 4.8).

Reakcja rzekomoanafilaktyczna Podczas badań toksykologicznych u psów, dotyczących wielokrotnego podania pegylowanych liposomów (placebo), obserwowano ostre reakcje charakteryzujące się niedociśnieniem, bladością błon śluzowych, ślinieniem, wymiotami i okresami nadmiernej, a następnie zmniejszonej aktywności ruchowej i letargu. Podobne, lecz słabiej nasilone reakcje wystąpiły również u psów, którym podawano doksorubicynę w pegylowanych liposomach i standardowy chlorowodorek doksorubicyny.

Wielkość niedociśnienia zmniejszano stosując premedykację środkami przeciwhistaminowymi. Jednakże reakcja ta nie zagrażała życiu i stan psów szybko się poprawiał po przerwaniu podawania leku.

Toksyczność miejscowa Badania tolerancji po podaniu podskórnym wykazały, że doksorubicyna w pegylowanych liposomach, w porównaniu ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny, powoduje słabsze podrażnienie miejscowe lub uszkodzenia tkanek w przypadku wynaczynienia.

Mutagenność i rakotwórczość Mimo braku badań z doksorubicyną w pegylowanych liposomach wiadomo, że chlorowodorek doksorubicyny, czynny farmakologicznie składnik produktu, jest mutagenny i rakotwórczy. Same pegylowane liposomy (placebo) nie są mutagenne ani rakotwórcze.

Toksyczny wpływ na reprodukcję Doksorubicyna w pegylowanych liposomach, po podaniu pojedynczej dawki 36 mg/kg mc. myszom, powodowała łagodną do umiarkowanej atrofię jajników i jąder. Zmniejszenie masy jąder i hipospermia występowały u szczurów po wielokrotnych dawkach ≥ 0,25 mg/kg mc./dobę. U psów, po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg/kg mc./dobę, obserwowano rozległą degenerację kanalików nasiennych i wyraźne zmniejszenie spermatogenezy (patrz punkt 4.6).

Nefrotoksyczność W badaniu wykazano, że doksorubicyna w pegylowanych liposomach w jednorazowej dożylnej dawce ponad dwukrotnie większej od dawki terapeutycznej powoduje wystąpienie nefrotoksyczności u małp. Nefrotoksyczność była również obserwowana po zastosowaniu nawet niższych jednorazowych dawek chlorowodorku doksorubicyny u szczurów i królików. Ponieważ ocena danych, zebranych po wprowadzeniu do obrotu produktów z doksorubicyną w pegylowanych liposomach, dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, nie wskazuje na znaczącą nefrotoksyczność doksorubicyny w pegylowanych liposomach, wyniki uzyskane u małp mogą nie mieć istotnego związku z oceną ryzyka u ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

sól sodowa N-(karbonylometoksypolietylenoglikolo-2000)-1,2-distearoilo-sn-glicero-3 fosfoetanoloaminy (MPEG 2000-DSPE) fosfatydylocholina sojowa, uwodorniona (HSPC) cholesterol amonu siarczan (E 517) sacharoza (E 473) histydyna kwas solny stężony (E 507) (do regulacji pH) sodu wodorotlenek (E 524) (do regulacji pH) woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 18 miesięcy

Po rozcieńczeniu:

wykazano stabilność fizyczną i chemiczną produktu w ciągu 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C
z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być użyty natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek. Roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C, nie dłużej niż 24 godziny
częściowo zużyte fiolki wyrzucić.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2‒8°C). Nie zamrażać.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka szklana ze szkła typu I zamykana silikonowanym szarym korkiem bromobutylowym i kapslem aluminiowym, o objętości 10 ml (20 mg) lub 25 ml (50 mg)

Produkt leczniczy ZOLSKETIL pegylated liposomal jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 lub 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie należy stosować produktu wykazującego oznaki wytrącenia osadu lub zawierającego jakiekolwiek stałe cząstki.

Należy zachować ostrożność w czasie przygotowywania dyspersji produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal. Konieczne jest używanie rękawiczek. Jeśli dojdzie do kontaktu produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast umyć je dokładnie mydłem i wodą. Przygotowanie produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal i jego usuwanie musi odbywać się w sposób przyjęty dla innych leków przeciwnowotworowych, zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Należy ustalić dawkę produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal przeznaczoną do podania (na podstawie zalecanego dawkowania i powierzchni ciała pacjenta). Pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal do jałowej strzykawki. Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego, ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Odpowiednia dawka produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal musi być przed podaniem rozcieńczona w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do infuzji. W przypadku dawek < 90 mg produkt należy rozcieńczyć w 250 ml, natomiast dla dawek ≥ 90 mg należy go rozcieńczyć w 500 ml. Roztwór może być podawany we wlewie przez 60 lub 90 minut, zgodnie ze szczegółowymi informacjami zawartymi w punkcie 4.2.

Zastosowanie jakiegokolwiek innego roztworu niż 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do infuzji, bądź obecność jakiegokolwiek środka bakteriostatycznego, np. alkoholu benzylowego, może spowodować wytrącenie produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal.

Zaleca się, aby zestaw do wlewu produktu leczniczego ZOLSKETIL pegylated liposomal był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z wlewem dożylnym 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać filtrów wbudowanych w linię infuzyjną.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 2 mg/ml

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty