Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus

Antygeny powierzchniowe wirusa grypy (hemaglutynina i neuraminidaza)* szczepu:

A/Astrakhan/3212/2020 (H5N8) – podobny, zastosowany szczep (CBER-RG8A) (klad 2.3.4.4b) 7,5 mikrograma** na dawkę 0,5 ml

• namnażany w zapłodnionych jajach kurzych pochodzących od zdrowych stad kurzych ** wyrażone w mikrogramach hemaglutyniny (HA)

Adiuwant MF59C.1 zawierający w dawce 0,5 ml: skwalen (9,75 mg), polisorbat 80 (1,175 mg), sorbitanu trioleinian (1,175 mg), sodu cytrynian (0,66 mg) i kwas cytrynowy (0,04 mg)

Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus może zawierać śladowe pozostałości jaj i białka kurzego, albuminy jaja kurzego, kanamycyny, siarczanu neomycyny, formaldehydu, hydrokortyzon oraz bromku cetylotrimetyloamoniowego, które stosuje się w procesie wytwarzania (patrz punkt 4.3).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Szczepionka jest mlecznobiałym płynem.

Szczepionka Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 jest wskazana do czynnego uodparniania osób w wieku od 6 miesięcy.

Szczepionkę należy stosować zgodnie z obowiązującymi oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Osoby w wieku od 6 miesięcy: należy podać dwie dawki (każda po 0,5 ml) w odstępie co najmniej 3 tygodni.

Dane dotyczące trzeciej dawki (przypominającej) podanej po upływie 6 miesięcy od podania pierwszej dawki są ograniczone (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 u dzieci w wieku poniżej 6 miesiąca życia.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku ≥65 lat.

Zamienne stosowanie Brak danych potwierdzających możliwość zamiennego stosowania szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 z innymi szczepionkami monowalentnymi przeciw grypie H5.

Sposób podawania

Szczepionkę Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym, najlepiej w przednio-boczną część uda u niemowląt lub w mięsień naramienny u starszych dzieci i osób dorosłych.

Szczepionki w żadnym wypadku nie należy podawać donaczyniowo, podskórnie ani śródskórnie.

Szczepionki nie należy mieszać w tej samej strzykawce z innymi szczepionkami ani produktami leczniczymi.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem szczepionki, patrz punkt 4.4.

Reakcja anafilaktyczna (tzn. zagrażająca życiu) w wywiadzie po substancji czynnej, którejkolwiek substancji pomocniczej lub pozostałościach śladowych (jaj oraz białka kurzego, albuminy jaja kurzego, kanamycyny i siarczanu neomycyny, formaldehydu, hydrokortyzon i bromku cetylotrimetyloamoniowego) tej szczepionki (patrz punkt 6.1).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Nadwrażliwość i anafilaksja

Należy zachować ostrożność podczas podawania szczepionki osobom, u których stwierdzono nadwrażliwość na substancję czynną, którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1 i śladowych pozostałości (jaj i białka kurzego, albuminy jaja kurzego, kanamycyny i siarczanu neomycyny, formaldehydu, hydrokortyzon i bromku cetylotrimetyloamoniowego).

Ze względu na rzadkie przypadki występowania reakcji anafilaktycznych po podawaniu szczepionki, podobnie jak po wszystkich innych szczepionkach w formie iniekcji, zaleca się uważnie obserwować osobę zaszczepioną przez 15 minut oraz zapewnić możliwość natychmiastowego wdrożenia odpowiedniego leczenia.

Choroba współistniejąca

Należy przełożyć termin szczepienia u osób z ostrą chorobą przebiegającą z gorączką lub ostrym zakażeniem. Wystąpienie łagodnego zakażenia i (lub) niewielkiej gorączki nie powinno prowadzić do odroczenia szczepienia.

Reakcje lękowe

Reakcje lękowe, w tym reakcje wazowagalne (omdlenia), mogą nastąpić po każdym szczepieniu lub nawet przed podaniem szczepionki jako psychogenna reakcja na wkłucie igły. Omdleniu może towarzyszyć kilka objawów neurologicznych takich jak przemijające zaburzenia widzenia, parestezje i toniczno-kloniczne ruchy kończyn w czasie odzyskiwania przytomności. Ważne jest, aby istniały procedury zapobiegania urazom w wyniku omdlenia.

Małopłytkowość i zaburzenia krzepnięcia

Podobnie jak w przypadku innych wstrzyknięć domięśniowych, należy zachować ostrożność podczas podawania szczepionki osobom przyjmującym leki przeciwzakrzepowe albo u których występuje małopłytkowość lub inne zaburzenie krzepnięcia krwi (takie jak hemofilia), ponieważ po podaniu domięśniowym u takich osób może wystąpić krwawienie lub mogą powstać siniaki.

Osoby z obniżoną odpornością

U osób z obniżoną odpornością odpowiedź przeciwciał może być niewystarczająca do zapewnienia ochrony (patrz punkt 5.1).

Okres utrzymywania się ochrony

Okres utrzymywania się ochrony po szczepieniu podstawowym jest nieznany.

Ograniczenia skuteczności szczepionki

Nie ma ustalonej korelacji między odpowiedzią immunologiczną a ochroną przeciwko grypie A wywołanej przez podtypy H5. Na podstawie humoralnych odpowiedzi po dwóch dawkach szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 ochronna odpowiedź immunologiczna może nie wystąpić u wszystkich osób zaszczepionych.

Odpowiedź immunologiczna o charakterze krzyżowym

Brak danych klinicznych dotyczących reaktywności krzyżowej szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8.

Stopień odpowiedzi immunologicznej, jaki można uzyskać wobec wirusów grypy A(H5) z podtypów lub kladów innych niż szczep zawarty w szczepionce Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8, jest nieznany (patrz punkt 5.1 Informacje z badań nieklinicznych).

Substancje pomocnicze

Sód

Ta szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy szczepionkę uznaje się za „wolną od sodu”.

Potas

Ta szczepionka zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy szczepionkę uznaje się za „wolną od potasu”.

Nie istnieją dane na temat jednoczesnego podania szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 z innymi szczepionkami. Jeżeli rozważa się jednoczesne podanie innej szczepionki, szczepienie należy wykonać w różne kończyny. Należy wziąć pod uwagę, że działania niepożądane mogą ulec nasileniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 u kobiet w okresie ciąży.

Ograniczone dane dotyczące kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie badań klinicznych nad szczepionką przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 lub podobnymi pandemicznymi szczepionkami przeciwko H1N1 z adiuwantem MF59C.1 były niewystarczające do informowania o związanych ze szczepionką zagrożeniach w okresie ciąży.

Szacuje się jednak, że podczas pandemii H1N1 w 2009 r. szczepionką pandemiczną przeciwko grypie H1N1, podobną do szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1, zawierającą taką samą ilość adiuwantu MF59C.1 co Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8, zaszczepionych zostało ponad 90 000 kobiet ciężarnych.

Działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dane z badania interwencyjnego nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ narażenia na szczepionkę H1N1 na ciążę.

Ponadto dwa duże badania obserwacyjne mające na celu ocenę bezpieczeństwa narażenia na szczepionkę H1N1 w okresie ciąży nie wykazały zwiększenia częstości występowania cukrzycy ciążowej, stanu przedrzucawkowego, poronienia, porodu martwego płodu, małej masy urodzeniowej, wcześniactwa, zgonów noworodków oraz wad wrodzonych wśród prawie 10 000 zaszczepionych kobiet w ciąży i ich potomstwa w porównaniu z osobami niezaszczepionymi z grupy kontrolnej.

Ponieważ szczepionka Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 nie jest przeznaczona do stosowania w sytuacjach wymagających nagłej pomocy, jej podanie w okresie ciąży powinno zostać zapobiegawczo odroczone.

Personel medyczny musi dokonać oceny i ustalić, biorąc pod uwagę oficjalne zalecenia, czy korzyści podania szczepionki kobiecie ciężarnej przewyższają potencjalne zagrożenia.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących podania szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 kobietom w okresie laktacji. Przed podaniem szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć wszystkie korzyści i zagrożenia dla matki i dziecka.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 na płodność u ludzi. Badanie przeprowadzone na królikach nie wykazało toksycznego wpływu szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 na rozrodczość i rozwój (patrz punkt 5.3). Nie oceniano płodności u samców.

Szczepionka Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre z działań wymienionych w punkcie 4.8 mogą jednak tymczasowo wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Brak danych klinicznych dotyczących szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus A/Astrakhan/3212/2020 (H5N8) – podobny, zastosowany szczep (CBER-RG8A) (klad 2.3.4.4b). Bezpieczeństwo szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 wywnioskowano z danych dotyczących bezpieczeństwa szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (min. 7,5 mikrograma (µg) HA, z adiuwantem MF59C.1) zawierającej szczep A turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG 23) (klad 2.2.1) lub A Vietnam/1194/2004 (NIBRG-14) (klad 1).

Ocenę działania szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine H5N1 Seqirus przeprowadzono u zdrowych dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat), zdrowych osób dorosłych (w wieku od 18 do 60 lat) oraz zdrowych osób w podeszłym wieku (powyżej 60 lat) po szczepieniu podstawowym według schematu 1 dzień – pierwsza dawka, 22 dzień – druga dawka i po szczepieniu przypominającym.

Bezpieczeństwo stosowania szczepionki przeciwko H5N1 z adiuwantem MF59C.1 zawierającej szczep A/turkey/Turkey/1/2005 lub A/Vietnam/1194/2004 oceniano u zdrowych osób w dziewięciu badaniach klinicznych z udziałem 5055 osób dorosłych i osób w podeszłym wieku (7,5 lub 15 mikrogramów hemaglutyniny, HA) oraz dzieci (7,5 mikrograma HA). W badaniu wzięło udział 4041 osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat oraz 540 osób w podeszłym wieku w wieku 61 lat i starszych. Populacja dzieci i młodzieży obejmowała 214 pacjentów w wieku od 6 do 35 miesięcy, 167 pacjentów w wieku od 3 do 8 lat i 93 pacjentów w wieku od 9 do 17 lat. Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny w populacjach osób dorosłych, osób w podeszłym wieku oraz dzieci i młodzieży.

Niezależnie od dawki antygenu lub grupy wiekowej, miejscowe i ogólnoustrojowe działania niepożądane po podaniu były w większości krótkotrwałe, występowały wkrótce po szczepieniu i miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. We wszystkich badaniach stwierdzono ogólną tendencję do zmniejszania się liczby zgłoszeń miejscowych działań niepożądanych po drugim szczepieniu w porównaniu z pierwszym. U osób dorosłych w wieku od 18 do 60 lat najczęściej zgłaszanymi (≥10%) działaniami niepożądanymi były: ból w miejscu wstrzyknięcia (59%), ból mięśni (34%), ból głowy (26%), zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (24%), zmęczenie (24%), stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia (21%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (15%), dreszcze (13%) i złe samopoczucie (13%).

U osób w podeszłym wieku (≥61 lat) najczęściej zgłaszanymi (≥10%) działaniami niepożądanymi były: ból w miejscu wstrzyknięcia (35%), ból mięśni (24%), zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (17%), ból głowy (16%), dreszcze (12%), zmęczenie (10%) i złe samopoczucie (10%).

U dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: ból w miejscu wstrzyknięcia (95%), ból głowy (61%), ból mięśni (60%), zmęczenie (41%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (60%), stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia (34%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (34%), złe samopoczucie (32%), nudności (25%), pocenie się (18%), dreszcze (19%), biegunka (18%) i wybroczyny w miejscu wstrzyknięcia (16%).

U niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 35 miesięcy najczęściej zgłaszanymi (≥10%) działaniami niepożądanymi były: rumień w miejscu wstrzyknięcia (62%), drażliwość (57%), tkliwość dotykowa (55%), nietypowa płaczliwość (48%), senność (45%), stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia (38%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (37%) zmiana nawyków żywieniowych (36%), biegunka (34%), gorączka (27%), wybroczyny w miejscu wstrzyknięcia (19%), wymioty (10%), pocenie się (10%) i nietypowe pocenie się (10%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Spodziewane i niespodziewane działania niepożądane zgłaszane po dowolnych dawkach szczepionki (tzn. pierwszej, drugiej lub przypominającej) u pacjentów w różnych grupach wiekowych wymieniono według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów MedDRA:

Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)	Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)
Zaburzenia układu immunologicznego				anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmiana nawyków żywieniowych1	utrata apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	nudnościOI= biegunka2, wómio2 tó
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	pocenie się2, nietypowe pocenie się1=	=	pokrzyw=ka	=
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśni	bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, tkliwość w miejscu wstrzyknięcia1, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, wybroczyny w miejscu wstrzyknięcia2, zmęczenie, złe samopoczucie, uczucie zimna/dreszcze, senność1, drażliwość1, nietypowa płaczliwość1, gorączka3=	krwawieni miejscu wstrzyknięcia	e=w

1 Zgłaszano tylko u dzieci w wieku 6-35 miesięcy.

2 Zgłaszano w kategorii „Często” u dorosłych (18-60 lat) i osób w podeszłym wieku (≥61 lat).

3 Gorączka: zgłaszano w kategorii „Bardzo często” tylko u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 8 lat. Zgłaszano w

kategorii „Często” u młodzieży i dorosłych w wieku 9-60 lat i „Niezbyt często” u osób w podeszłym wieku (≥61 lat).

Większość tych działań niepożądanych zazwyczaj ustępuje bez leczenia w ciągu 3 dni.

Badania kliniczne w szczególnych populacjach

Działania niepożądane w szczególnych populacjach oceniano w dwóch badaniach klinicznych, V87_25 i V87_26, z udziałem osób dorosłych (w wieku 18-60 lat) i w podeszłym wieku (≥ 61 lat), u których występowały choroby współistniejące (N=294) lub stany immunosupresji (N=295).

W badaniach V87_25 i V87_26 bezpieczeństwo stosowania szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 u zdrowych osób dorosłych i w podeszłym wieku było zgodne z istniejącymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z poprzednich badań klinicznych. Jednak u pacjentów z obniżoną odpornością, w wieku od 18 do 60 lat, zgłaszano nieznacznie większą częstość występowania nudności (13,0%). Ponadto u osób dorosłych i w podeszłym wieku, u których występowała obniżona odporność lub choroby współistniejące, zgłaszano większą częstość występowania bólu stawów (do 23,3%).

W tych dwóch badaniach dodatkowo zebrano następujące spodziewane działania niepożądane zgłaszane z następującymi częstościami występowania wśród osób, które otrzymały szczepionkę przeciw grypie odzwierzęcej H5N1, niezależnie od wieku lub stanu zdrowia: biegunka (do 11,9%), utrata apetytu (do 10,9%) i wymioty (do 1,7%). W obu badaniach osoby ze współistniejącymi chorobami i stanami immunosupresji zgłaszały większą częstość występowania biegunki, utraty apetytu i wymiotów w porównaniu z osobami zdrowymi (niezależnie od wieku).

Monitorowanie działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8po wprowadzeniu do obrotu.

W ramach monitorowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, poza działaniami niepożądanymi wymienionymi w badaniach klinicznych, zgłaszano następujące działania niepożądane dotyczące pandemicznej szczepionki przeciwko H1N1, podobnej do szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 (dopuszczonej do stosowania u osób w wieku od 6 miesięcy podczas pandemii grypy w 2009 r., zawierającej ten sam adiuwant MF59 i wytwarzanej za pomocą tego samego procesu technologicznego).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Limfadenopatia

Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne, anafilaksja z dusznością, skurczem oskrzeli, obrzękiem krtani, w rzadkich przypadkach prowadzące do wstrząsu

Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, omdlenia, stan przedomdleniowy, nerwobóle, parestezje, drgawki i zapalenie nerwów

Zaburzenia serca Kołatania serca, tachykardia

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Uogólnione reakcje skórne, w tym świąd, nieswoista wysypka, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Osłabienie mięśni, ból kończyn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia

W trakcie monitorowania bezpieczeństwa stosowania sezonowych triwalentnych szczepionek bez adiuwantu we wszystkich grupach wiekowych oraz sezonowej, z adiuwantem MF59 podjednostkowej szczepionki przeciw grypie, zatwierdzonej do stosowania u osób powyżej 65 roku życia zaobserwowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Małopłytkowość (w niektórych przypadkach odwracalny spadek liczby płytek krwi poniżej 5000/mm³)

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia neurologiczne, takie jak zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zespół Guillaina-Barrégo

Zaburzenia naczyniowe

Zapalenie naczyń, które może wiązać się z przemijającym zajęciem nerek

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rumień wielopostaciowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rozległy obrzęk kończyny, w którą było wykonane wstrzyknięcie, trwający dłużej niż tydzień, podobna do zapalenia tkanki łącznej reakcja w miejscu wstrzyknięcia (kilka przypadków obrzęku, bólu i zaczerwienienia, obejmujących powyżej 10 cm i trwających dłużej niż 1 tydzień)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Szczepionki, szczepionka przeciw grypie, kod ATC J07BB02.

Mechanizm działania

Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 zapewnia czynne uodpornienie na szczep wirusa grypy zawarty w szczepionce. Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 indukuje przeciwciała humoralne przeciw hemaglutyninom wirusów grypy A podtypu H5. Przeciwciała te neutralizują wirusy grypy. Nie stwierdzono korelacji między określonym poziomem przeciwciał oznaczanym metodą zahamowania hemaglutynacji (HI) po szczepieniu inaktywowaną szczepionką przeciw grypie a ochroną przed wirusem grypy, ale poziom przeciwciał oznaczany metodą HI służył jako miara skuteczności szczepionki. Przeciwciała przeciw jednemu typowi lub podtypowi wirusa grypy stanowią ograniczoną ochronę lub nie stanowią ochrony przeciw innemu typowi lub podtypowi. Ponadto przeciwciała przeciw jednemu wariantowi antygenowemu wirusa grypy mogą nie chronić przed nowym wariantem antygenowym tego samego typu lub podtypu. Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 zawiera adiuwant MF59C.1 (MF59), który jest przeznaczony do zwiększenia i poszerzenia swoistej dla antygenów odpowiedzi immunologicznej oraz do wydłużenia czasu trwania odpowiedzi immunologicznej.

Skuteczność kliniczna

Brak danych klinicznych dotyczących szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus A/Astrakhan/3212/2020 (H5N8) – podobny, zastosowany szczep (CBER-RG8A) (klad 2.3.4.4b). Wyniki badań klinicznych szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 zawierającej szczep A/turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG 23) (klad 2.2.1) lub szczep A/Vietnam/1194/2004 (NIBRG-14) (klad 1) podsumowano poniżej.

Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) i A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1):

Osoby dorosłe (w wieku 18 – 60 lat)

Podczas badania klinicznego fazy II (V87P1) 312 zdrowym osobom dorosłym podano szczepionkę przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (A/Vietnam/1194/2004). 156 zdrowym osobom w odstępie trzytygodniowym podano dwie dawki szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1. Immunogenność oceniono u 149 osób.

Do badania klinicznego fazy III (V87P13) włączono 2693 zdrowe osoby dorosłe, a 2566 w odstępie trzytygodniowym podano dwie dawki szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (A/Vietnam/1194/2004). Immunogenność została oceniona w podgrupie (N=197) osób.

W trzecim badaniu klinicznym (V87P11) 194 osobom dorosłym w odstępie trzytygodniowym podano dwie dawki szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (A/turkey/Turkey/1/2005). Immunogenność została oceniona u 182 osób.

W badaniu SRH po podaniu wskaźniki seroprotekcji, wskaźniki serokonwersji i współczynniki serokonwersji dla przeciwciał anty-HA przeciwko H5N1 A/Vietnam/1194/2004 i H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u dorosłych osób podano poniżej (Tabela 2).

Tabela 2. Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę H5N1 A/Vietnam/1194/2004 i na szczepionkę H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005

Przeciwciała anty-HA (SRH)	Badanie V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=149	Badanie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 dni po podaniu 2. dawki N=197	Badanie V87P11 A/turkey/Turkey/1/2005 21 dni po podaniu 2. dawki N=182
Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*=	85% (79J91F=	91% (87J95F=	91% (85J94F=
Wskaźnik serokonwersji (95% Cf⤪G=	85% (78–90)	78% (72-84)	85% (79–90)
Współczynnik serokonwersji (95% Cf⤪GG=	7,74 (6,6-9,07)	4,03 (3,54-4,59)	6 (5,2–6,93)

• Seroprotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2 ** Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. ≤ 4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. > 4 mm2) *** średnia geometryczna (GMR) SRH

Wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji uzyskane metodą mikroneutralizacji (MN) dla homologicznego szczepu A/Vietnam/1194/2004 wynoszą odpowiednio 67% (60-74) do 85% (78-90) i 65% (58-72) do 83% (77-89). Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę sprawdzana metodą MN jest podobna do wyników uzyskanych metodą SRH.

Wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji oznaczone w badaniu V87P11 metodą MN dla homologicznego szczepu A/turkey/Turkey/1/2005 wynoszą odpowiednio 85% (79-90) i 93% (89-96). Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę sprawdzana metodą MN jest podobna do wyników uzyskanych metodą SRH.

Utrzymywanie się przeciwciał po podaniu pierwszej dawki w tej populacji oznaczano metodami zahamowania hemaglutynacji (HI), SRH i MN. W porównaniu do poziomu przeciwciał oznaczonego w 43 dniu po zakończeniu szczepienia podstawowego, poziom przeciwciał w dniu 202 zmniejszył się od 1/5 do ½ w stosunku do poziomu pierwotnego.

Osoby w podeszłym wieku (≥61 lat)

Wskaźniki seroprotekcji, wskaźniki serokonwersji i współczynniki serokonwersji, oznaczane metodą SRH, dla przeciwciał anty-HA przeciwko H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 i A/turkey/Turkey/1/2005) u osób w wieku 61 lat i starszych (niewielka liczba osób była w wieku powyżej 70 lat; N=123) oceniane w trzech badaniach klinicznych podano poniżej (Tabela 3).

Tabela 3. Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 i A/turkey/Turkey/1/2005) u osób w wieku 61 lat i starszycha, określona przy pomocy metody SRH

Przeciwciała anty-HA (S RH)	Badanie V87P1 A/Vietnam/1194/200 4 21 dni po podaniu 2. dawki N=84a	Badanie V87P13 A/Vietnam/1194/200 4 21 dni po podaniu 2. dawki N=210b	Badanie V87P11 A/turkey/Turkey/1/2 005 21 dni po podaniu 2. dawki N=132c
Wskaźnik seroprotekcji E95%CI)G	80% (70-88)	82% (76-87)	82% (74–88)
Wskaźnik serokonwersji (95% CI)**	70% (59-80)	63% (56-69)	70% (61–77)
Współczynnik serokonwe rsji (95% CI)***	4,96 (3,87-6,37)	2,9 (2,53-3,31)	3,97 (3,36–4,69)

a Wiek 62-88 lat; b Wiek 61-68 lat; c Wiek 61-89 lat

• Seroprotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2 ** Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. ≤ 4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. > 4 mm2) *** GMR dla SRH

Wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji uzyskane metodą MN dla szczepu homologicznego A/Vietnam/1194/2004 (badania V87P1 i V87P13) wynoszą odpowiednio 57% (50-64) do 79% (68-87) i 55% (48-62) do 58% (47-69). Wyniki uzyskane na podstawie badania MN, podobne do wyników uzyskanych na podstawie badania SRH, wskazują na występowanie silnej odpowiedzi immunologicznej po zakończeniu serii szczepień tej populacji osób starszych.

Wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji oznaczone w badaniu V87P11 metodą MN dla homologicznego szczepu A/turkey/Turkey/1/2005 wynoszą odpowiednio 68% (59-75) i 81% (74-87). Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę sprawdzana metodą MN jest podobna do wyników uzyskanych metodą SRH.

Utrzymywanie się przeciwciał po podaniu pierwszej dawki u osób w podeszłym wieku oznaczano metodami zahamowania hemaglutyniny (HI), SRH i MN. W porównaniu do poziomu przeciwciał oznaczonego w 43. dniu po zakończeniu szczepienia podstawowego, poziom przeciwciał w dniu 202. zmniejszył się od 1/2 do 1/5 w stosunku do poziomu pierwotnego. Do 50% (N=33) osób w podeszłym wieku 62-88 lat, którym podano szczepionkę przeciw grypie odzwierzęcej (H5N1) w badaniu V87P1, uzyskało seroprotekcję po sześciu miesiącach od podania.

Trzecią (przypominającą) dawkę szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 podano po 6 miesiącach od szczepienia podstawowego. Wyniki oznaczono metodą SRH.

Wskaźniki seroprotekcji, wskaźniki serokonwersji i współczynniki serokonwersji, oznaczane metodą SRH, dla przeciwciał anty-HA przeciwko H5N1 A/Vietnam/1194/2004 podano poniżej (Tabela 4).

Tabela 4. Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę H5N1 A/Vietnam/1194/2004, określona przy pomocy metody SRH

	Badanie V87P1 – dorośli Dawka przypominaj ąca po podaniu 2 dawki	Badanie V87P2 – dorośli dawka przypominaj ąca po podaniu 2. dawki	Badanie V87P1 – osoby w podeszłym wieku dawka przypominaj ąca po podaniu 2. dawki
SRH	N=71	N=13	N=38
Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*	89% (79-95)	85% (55-98)	84% (69-94)
Wskaźnik serokonwersji (95% CI)**	83% (72-91)	69% (39-91)	63% (46-78)
Współczynnik serokonwers ji (95% CI)***	5,96 (4,72-7,53)	2,49 (1,56-3,98)	5,15 (3,46-7,66)

• Seroprotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2 ** Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. ≤ 4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1. > 4 mm2) *** GMR dla SRH

Dawka przypominająca przedłużająca pamięć immunologiczną

Pojedyncza dawka szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) wywołała silną i gwałtowną odpowiedź serologiczną u osób zaszczepionych 6 do 8 lat wcześniej dwiema dawkami szczepionki zastępczej H5 o tym samym składzie co szczepionka przeciw grypie odzwierzęcej H5N1, jednak przy użyciu szczepu H5N3.

W badaniu klinicznym fazy I (V87P3) osobom dorosłym w wieku 18-65 lat, zaszczepionym pierwotnie 6-8 lat wcześniej 2 dawkami szczepionki H5N3/A/Duck/Singapore/97 z adiuwantem MF59, podano 2 dawki przypominające szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (A/Vietnam/1194/2004). Wyniki oznaczone metodą SRH po pierwszej dawce, symulującej prepandemiczne szczepienie pierwotne i pojedynczą heterologiczną dawkę przypominającą, wykazały wskaźniki seroprotekcji i serokonwersji wynoszące 100% (74-100) oraz 18-krotny wzrost obszaru SRH (współczynnik średniej geometrycznej).

Alternatywne kalendarze szczepień

W trakcie badań klinicznych nad 4 różnymi kalendarzami szczepień, podczas których 240 badanym w wieku od 18 do 60 lat drugą dawkę szczepionki podawano 1, 2, 3 lub 6 tygodni po podaniu pierwszej dawki szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (A/Vietnam/1194/2004), wszystkie grupy po upływie 3 tygodni od podania drugiej dawki szczepionki uzyskały wysokie poziomy przeciwciał oznaczone metodą SRH. Wskaźniki seroprotekcji SRH były w zakresie 86% do 98%, serokonwersja wynosiła 64% do 90%, a współczynnik średniej geometrycznej 2,92-4,57. Odpowiedź immunologiczna w grupie, która otrzymała drugą dawkę szczepionki tydzień po podaniu pierwszej dawki była słabsza, natomiast w grupach, w których drugą dawkę podano po dłuższym czasie – silniejsza.

Osoby ze współistniejącymi chorobami lub stanami immunosupresji

Immunogenność szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (A/turkey/Turkey/1/2005) u osób dorosłych (w wieku od 18 do 60 lat) i w podeszłym wieku (≥ 61 lat) ze współistniejącymi chorobami (badanie V87_25) lub stanami immunosupresji (głównie osoby zakażone wirusem HIV) (badanie V87_26) w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (w wieku od 18 do 60 lat) i osobami w podeszłym wieku (≥61 lat) oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III (z sezonową, triwalentną, inaktywowaną, z adiuwantem MF59 podjednostkową szczepionką przeciwko grypie, zatwierdzoną do stosowania u osób w podeszłym wieku 65 lat i starszych jako produktem porównawczym). W badaniu V87_25 i V87_26 odpowiednio 96 i 67 osób było w wieku powyżej 70 lat. W obu badaniach immunogenność szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 została wykazana w testach HI, SRH i MN po podaniu zarówno pierwszej, jak i drugiej dawki.

Obszar średniej geometrycznej, wskaźniki seroprotekcji, wskaźniki serokonwersji i współczynniki serokonwersji dla przeciwciał anty-HA przeciwko szczepowi H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005, oznaczone w badaniach metodą SRH, 21 dni po podaniu drugiej dawki przedstawiono poniżej (Tabela 5).

Tabela 5. Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005, określona przy pomocy metody SRH 21 dni po podaniu 2. dawki

Badanie V87_25
	Dorośli (20-60 lat)a	Dorośli (19-60 lat)a	Osoby w podeszłym wieku (61-84 lat)a	Osoby w podeszłym wieku (61-79 lat)a
Przeciwciała antyJ HA poH)	Choroby N=140	Zdrowe osoby N=57	Choroby N=143	Zdrowe osoby N=57
Obszar średniej	31,07	58,02	29,34	27,78
geometrycznej (95% CI)*	(27,43 -351, 9)	(48,74 -690, 6)	(26,07 -330, 1)	(22,57 -341, 8)
Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*	65,00 (56,5-72,9)	89,47 (78,5-96)	58,74 (50,2-66,9)	57,89 (44,1-70,9)
Wskaźnik serokonwersji ⠹R% Cf⤪	72,86 (64,7-80)	98,25 (90,6-99,96)	64,34 (55,9-72,2)	66,67 (52,9-78,6)
Współczynnik serokonwersji ⠹R% Cf⤪G	3,33 (2,94-3,77)	6,58 (5,53-7,83)	2,37 (2,10-2,66)	2,96 (2,41-3,64)
Badanie V87_26
	Dorośli (20-60 lat)a	Dorośli (18-59 lat)a	Osoby w podeszłym wieku (61-84 lat)a	Osoby w podeszłym wieku (61-91 lat)a
Przeciwciała anty HA (SRH)	Osoby z obniżoną odpornością N=143	Zdrowe osoby N=57	Osoby z obniżoną odpornością N=139	Zdrowe osoby N=62
Obszar średniej geometrycznej (95% CI)*	26,50 (22,49-31,22)	48,58 (40,01-58,99)	26,85 (23,01-31,33)	23,91 (18,89-30,26)
Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)*	60,84 (52,3-68,9)	87,72 (76,3-94,9)	58,99 (50,3-67,3)	53,23 (40,1-66)
Wskaźnik serokonwersji ⠹R% Cf⤪	61,54 (53-69,5)	89,47 (78,5-96)	64,75 (56,2-72,7)	56,45 (43,3-69)
Współczynnik serokonwersji ⠹R% Cf⤪G	3,16 (2,69-3,73)	7,10 (5,85-8,62)	3,15 (2,70-3,68)	2,83 (2,24-3,58)

a rzeczywisty przedział wiekowy włączonej do badania populacji

• oznaczona metodą SRH seroprotekcja: obszar SRH ≥ 25 mm2, serokonwersja: obszar SRH ≥ 25 mm2 dla osób z początkowym obszarem SRH ≤ 4 mm2 lub wzrost co najmniej o 50% obszaru SRH dla osób > 4 mm2. ** współczynniki średniej geometrycznej SRH

Wyniki uzyskane metodą HI dla dwóch badań klinicznych wykazały niższe wartości niż zgłaszane w poprzednich badaniach. Wskaźniki serokonwersji dla homologicznego szczepu A/turkey/Turkey/1/2005 wynosiły od 37,50% do 43,10% u zdrowych osób dorosłych oraz od 19,18% do 26,47% odpowiednio u dorosłych ze stanami immunosupresji lub współistniejącymi chorobami. Wskaźniki serokonwersji wynosiły od 21,43% do 30,65% u zdrowych osób w podeszłym wieku oraz od 24,49% do 27,86% u osób w podeszłym wieku ze stanami immunosupresji lub współistniejącymi chorobami. Podobne tendencje zaobserwowano w obu badaniach dla wskaźników seroprotekcji.

Wyniki uzyskane metodą MN dla homologicznego szczepu A/turkey/Turkey/1/2005 wykazują wskaźnik serokonwersji 66,67% u zdrowych osób dorosłych oraz od 33,57% do 54,14% odpowiednio u dorosłych ze stanami immunosupresji lub współistniejącymi chorobami. Wskaźniki serokonwersji wynosiły od 24,39% do 29,03% u zdrowych osób w podeszłym wieku oraz od 31,65% do 39,42% u osób w podeszłym wieku ze stanami immunosupresji lub współistniejącymi chorobami. Podobne tendencje zaobserwowano w obu badaniach dla wskaźników seroprotekcji.

W obu badaniach V87_25 i V87_26 niższe poziomy przeciwciał (badane metodami HI, SRH i MN) i mniejsze wskaźniki seroprotekcji u osób dorosłych i osób w podeszłym wieku (≥ 61 lat) ze współistniejącymi chorobami lub stanami immunosupresji wskazują, że szczepionka przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 może nie wywoływać takiego samego poziomu ochrony przeciwko szczepowi A/H5N1 jak u zdrowych osób dorosłych (patrz punkt 4.4). Badania te dostarczyły ograniczonych danych dotyczących immunogenności u osób ze współistniejącymi chorobami (zwłaszcza zaburzeniami czynności nerek i chorobą serca i naczyń obwodowych) i stanami immunosupresji (zwłaszcza u pacjentów po transplantacji i poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu). W tych badaniach niższe poziomy przeciwciał i mniejsze wskaźniki seroprotekcji dla homologicznego szczepu H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 oznaczono również u zdrowych osób w podeszłym wieku w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi, jednak wcześniejsze badania wykazały indukcję wystarczającej odpowiedzi immunologicznej przeciwko szczepom H5N1 (informacje o osobach w podeszłym wieku, patrz powyżej).

Dzieci i młodzież

Immunogenność aH5N1 w populacji dzieci i młodzieży oceniano w badaniach V87P6 i V87_30.

W badaniu V87P6 471 dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 17 lat podano szczepionkę Zoonotic Influenza Vaccine H5N1 (A/Vietnam/1194/2004). Dwie dawki szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine H5N1 (7,5 mikrograma HA plus 100% adiuwanta MF59, po 0,5 ml) podano w odstępie trzech tygodni, natomiast trzecią dawkę (7,5 mikrograma HA plus 100% adiuwanta MF59, po 0,5 ml) podano po upływie 12 miesięcy od podania pierwszej dawki. Po 3 tygodniach od podania drugiej dawki (dzień 43) we wszystkich grupach wiekowych (tzn. od 6 do 35 miesięcy, od 3 do 8 lat i od 9 do 17 lat) uzyskano wysokie poziomy przeciwciał przeciwko (A/Vietnam/1194/2004), oznaczony metodami SRH i HI. Wyniki przedstawiono poniżej (Tabela 6).

Tabela 6. Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę H5N1 A/Vietnam/1194/2004, określona przy pomocy metod HI i SRH 21 dni po podaniu 2. dawki u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 18 lat

		Dzieci (od 6 do 35 miesięcy)	Dzieci odP do Ulat)	Młodzież (odV do NTlatF
		N=NP4	N=VN	N=UV
HI	Wskaźnik seroprotekcji=EVRB CI)= Dzień 4P	97% (92-99)	97% (91-99)	89% (80-94)
	% SC (95% CI) Dzień 4P	97% (92-99)	97% (91-99)	89% (80-94)
	Współczynnik serokonwersji*** Dzień 43 do dnia 1	129 (109-151)	117 (97-142)	67 (51-88)
SRH		N=133	N=91	N=90
	Wskaźnik seroprotekcji=EVRB CI)= Dzień 4P	100% (97-100)	100% (96-100)	100% (96-100)
	% SC (95% CI) Dzień 4P	98% (95-100)	100% (96-100)	99% (94-100)
	Współczynnik serokonwersji (95% CI)°°° Dzień=43=do dnia=N	16 (14-18)	15 (13-17)	14 (12-16)

• Seroprotekcja zdefiniowana jako miano oznaczone metodą HI ≥1:40 ** Serokonwersja zdefiniowana jako niewykrywalne miano do ≥1:40 lub 4-krotny wzrost w stosunku do wykrywalnego miana w dniu 1 *** Współczynniki średniej geometrycznej miana oznaczonego metodą HI ° Seroprotekcja: obszar SRH ≥25 mm2 °° Serokonwersja była zdefiniowana jako obszar SRH ≥25 mm2 dla osób seronegatywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1 ≤4 mm2) lub znaczny (co najmniej 50%) wzrost

obszaru SRH dla osób seropozytywnych w punkcie początkowym (obszar SRH w dniu 1 >4 mm2) °°° Współczynniki średniej geometrycznej SRH

Wskaźnik seroprotekcji oznaczany metodą MN przeciwko szczepowi A/Vietnam/1194/2004 wynosi 99% (95% CI: 94-100), wskaźnik serokonwersji – od 97% (95% CI: 91-99) do 99% (95% CI: 96-100), a GMR – od 29 (95% CI: 25-35) do 50 (95% CI: 44-58).

Badanie V87_30 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą ślepej próby wobec obserwatora, oceniającym immunogenność i bezpieczeństwo sześciu postaci szczepionki przeciwko H5N1 z różną ilością szczepu H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 i adiuwanta MF59. W badaniu 420 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 8 lat podzielono na dwie kohorty wiekowe: w wieku od 6 do 35 miesięcy (N=210) i w wieku od 3 do 8 lat (N=210).

Szczepionkę podawano w dwóch oddzielnych wstrzyknięciach w odstępie 3 tygodni. Poziom przeciwciał przeciwko szczepowi A/turkey/Turkey/1/2005 oznaczano metodą HI i MN trzy tygodnie po drugim szczepieniu (dzień 43). Poniżej przedstawiono odpowiedź immunologiczną dla zarejestrowanego produktu leczniczego (7,5 mikrograma HA z adiuwantem MF59, dawka 0,5 ml) oraz dla badanego produktu leczniczego z połową zawartości antygenu (3,75 mikrograma HA i 100% adiuwanta MF59, dawka 0,5 ml).

Tabela 7. Odpowiedź immunologiczna na dawkę 7,5 µg i 3,75 µg antygenu H5N1 A/Vietnam/1194/2005, określona przy pomocy metod HI i MN 21 dni po drugiej dawce u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 8 lat

Postać		7,5 mikrograma HA/ 100% adiuwanta MF59		3,75 mikrograma HA/ 100% adiuwanta MF59
Grupa wiekowa		6 do 35 miesięcy	3 do 8 lat	6 do 35 miesięcy	3 do 8 lat
		N=31	N=36	N=36	N=33
HI	Wskaźnik seroprotekcji (95% CI)* Dzień=43=	87% (70-96)	86% (71-95)	86% (71-95)	88% (72-97)
	Wskaźnik serokonwersji (95% CI)** Dzień=43=	87% (70-96)	86% (71-95)	86% (71-95)	88% (72-97)
	Współczynnik serokonwersji (95% CI)*** Dzień=43=do dnia=N=	24 (14-40)	22 (14-34)	31 (19-51)	20 (13-31)
MN=	% z mianem ≥1:40 (95% CI)= Dzień 43=	100%= ⠸VJ100)=	100%= ⠹MJ100)=	100%= ⠹MJ100)=	100%= ⠸VJ100)=
	Wskaźnik serokonwersji (95% CI)** Dzień=43=	100% (89-100)	100% (90-100)	100% (90-100)	100% (89-100)
	Współczynnik serokonwersji (95% CI)*** Dzień=43=do dnia=N=	165 (117-231)	125 (92-171)	214 (156-294)	132 (95-182)

• Seroprotekcja zdefiniowana jako miano oznaczone metodą HI ≥1:40 ** Serokonwersja zdefiniowana jako niewykrywalne miano do ≥1:40 lub 4-krotny wzrost w stosunku do wykrywalnego miana w dniu 1 ***Współczynniki średniej geometrycznej miana

Informacje z badań nieklinicznych

Immunogenność

Immunogenność szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 oceniano w badaniu z udziałem fretek (badanie LC-07). Immunogenność po podaniu pojedynczej dawki szczepionki (12,5 mikrograma HA) lub dwóch dawek w odstępie trzytygodniowym oceniono za pomocą standardowego testu HI. Pseudowirusy z ekspresją białek homologicznych HA i NA: A/Astrakhan/3212/2020 (H5N8) klad 2.3.4.4b i białek heterologicznych: A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) klad 2.2.1 A/Hubei/1/2010 (H5N1) klad 2.3.2.1a A/duck/Bangladesh/19097/2013 (H5N1) klad 2.3.2.1a A/duck/Bangladesh/17D1012/2018 (H5N1) klad 2.3.2.1a A/American wigeon/South Carolina/22-000345-001/2021 (H5N1) klad 2.3.4.4b A/Ezo red Fox/Hokkaido/1/2022 (H5N1) klad 2.3.4.4b A/chicken/Ghana/AVL-76321VIR7050-39/2021 (H5N1) klad 2.3.4.4b M2 IDCDC-RG78 UC (H5N1) klad 2.3.4.4b A/duck/Vietnam/NCVD-1584/2012 (H5N1) klad 2.3.2.1c A/Guangdong/18SF020/2018 (H5N6) klad 2.3.4.4h wykorzystano jako antygeny do szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8.

Dwie dawki szczepionki w odstępie trzech tygodni wywołały istotną odpowiedź przeciwciał przeciw szczepowi homologicznemu i szczepowi heterologicznemu H5N1 A/American wigeon/South Carolina/22-000345-001/2021 i A/Ezo red Fox/Hokkaido/1/2022 (H5N1), w obu przypadkach z tego samego kladu 2.3.4.4b szczepionki. Zaobserwowano niewielki spadek wartości GMT w przypadku wszystkich szczepów w oparciu o badania wykonane po siedmiu tygodniach od podania drugiej dawki. Podanie pojedynczej dawki szczepionki wywołało niższy, ale nadal istotny poziom przeciwciał oznaczany metodą HI. Nie wykryto reaktywności krzyżowej (GMT < 1:10) na heterologiczny szczep pseudowirusa A/chicken/Ghana/AVL-76321VIR7050-39/2021 (H5N1), chociaż należał do tego samego kladu 2.3.4.4b szczepionki. Nie zaobserwowano reaktywności krzyżowej przeciw szczepom H5 pseudowirusa spoza kladu 2.3.4.4b.

Skuteczność

Zdolność szczepionki do indukowania odporności przeciw szczepom homologicznym i heterologicznym oceniana była w badaniach nieklinicznych na fretkach (badanie 765-N106857). Przetestowano szczepionkę przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 klad 1) oraz szczepionkę przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 (A/turkey/Turkey/1/2005 klad 2.2.1). Zwierzętom podano jedną lub dwie dawki szczepionki zawierające 3,75 lub 7,5 mikrograma antygenu, a następnie zakażono drogą donosową w dniu 42 po drugiej dawce szczepionki śmiertelną dawką wirusa A/Vietnam/1203/04.

Wszystkie zwierzęta, które otrzymały 2 dawki szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1, oraz 94% zwierząt, które otrzymały jedną dawkę szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej (H5N1), uzyskało ochronę przed wirusem. Ochronę przed wirusem heterologicznym do szczepu szczepionkowego uzyskało także 87% zwierząt, którym podano 2 dawki szczepionki, oraz 56% zwierząt, którym podano jedną dawkę szczepionki.

W podobnym badaniu zwierzęta zostały narażone na zakażenie drogą donosową około 4 miesięcy po podaniu drugiej dawki szczepionki (badanie 780-N007104). W badaniu tym 100% zwierząt uzyskało ochronę przed dawką wirusa homologicznego, a 81% uzyskało ochronę przed dawką wirusa heterologicznego. Zaszczepione zwierzęta przeżyły zakażenie śmiertelną dawką wirusa, nawet jeśli poziom przeciwciał oznaczany metodą HI był niski lub niemożliwy do wykrycia.

W badaniu 673-N106850 szczepionka przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 zawierająca 7,5 mikrograma antygenu (A/Vietnam/1194/2004) była immunogenna, zdolna zapewnić całkowitą ochronę przed śmiercią oraz zmniejszyć wydzielanie wirusa z popłuczyn z nosa po zakażeniu śmiertelną dawką wirusa homologicznego. W badaniu CBI-PCS-008 szczepionka przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 zawierająca 7,5 lub 15 mikrogramów antygenu (A/Vietnam/1194/2004) była zdolna zmniejszyć odsetek zwierząt wydzielających wirus, a także ilość wydzielanego wirusa po narażeniu na zakażenie nieletalną dawką wirusa homologicznego. Badania serologiczne wykazały, że obie dawki były immunogenne i indukowały przeciwciała reagujące krzyżowo przeciw szczepowi A/turkey/Turkey/1/2005 (badanie VIV-PCS-001).

Zbadano również skuteczność szczepionki w przypadku zarażenia heterologicznym wirusem A/Indonesia/5/2005 (badanie 2810200). Fretkom podano jedną lub dwie dawki szczepionki (A/Vietnam/1194/2004). 92% zwierząt, którym podano dwie dawki, oraz 50% zwierząt, którym podano jedną dawkę szczepionki, uzyskało ochronę przed zakażeniem wirusem A/Indonesia/5/2005. Uszkodzenia płuc w grupie szczepionej były mniejsze. Zmniejszone były także wydzielanie wirusa oraz poziom wirusa w płucach, co wskazuje na zmniejszenie ryzyka zakażenia wirusem.

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak przedklinicznych danych o bezpieczeństwie dotyczących szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8.

Dane niekliniczne pochodzące z badań szczepionki przeciw grypie odzwierzęcej H5N1 oraz sezonowej szczepionki z adiuwantem MF59C.1, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, tolerancji lokalnej, płodności samic oraz toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój (do końca okresu laktacji), nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Potasu chlorek Potasu diwodorofosforan Disodu fosforan dwuwodny Magnezu chlorek sześciowodny Wapnia chlorek dwuwodny Woda do wstrzykiwań

Informacje o adiuwancie, patrz punkt 2.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Wyrzucić, jeśli szczepionka była zamrożona. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,5 ml w ampułko-strzykawce (ze szkła typu I) z korkiem (guma bromobutylowa).

Dostępne są opakowania zawierające 1 lub 10 ampułko-strzykawek. Każda ampułko-strzykawka zawiera 1 dawkę 0,5 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Szczepionka jest gotowa do użycia. Delikatnie wstrząsnąć przed podaniem.

Prawidłowym wyglądem szczepionki Zoonotic Influenza Vaccine Seqirus H5N8 po wstrząśnięciu jest mleczno-biała zawiesina.

Przed podaniem wzrokowo sprawdzić zawiesinę. W przypadku zaobserwowania obcych cząstek bądź zmiany wyglądu fizycznego szczepionkę należy wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki szczepionki lub jej odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Seqirus S.r.l. Via del Pozzo 3/A, S. Martino

53035 Monteriggioni (SI)

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1761/001 EU/1/23/1761/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 października 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.