Podmiot odpowiedzialny: Marinus pharmaceuticals emerald limited

Ztalmy

Zawiesina doustna

Ganaksolon

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem

Podawać za pomocą dołączonej strzykawki doustnej; nie mieszać z pokarmami ani napojami, a każdą dawkę przyjmować z podobnym rodzajem pokarmu.

Dzieci

Dzieci i młodzież (od 2. roku życia) o masie ciała >28 kg: dawka docelowa 600 mg doustnie 3 razy na dobę (co 8 godzin), tj. maksymalnie 1800 mg/dobę, po stopniowym zwiększaniu dawki. U pacjentów o masie ciała ≤28 kg dawka docelowa wynosi 21 mg/kg mc. 3 razy na dobę (maks. 63 mg/kg mc./dobę). Podawać doustnie wraz z posiłkiem.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu padaczki.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież

Dawkę produktu leczniczego ZTALMY należy stopniowo dostosowywać w celu uzyskania indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia. Każdy pacjent, który nie toleruje etapów dawkowania wymienionych w poniższych tabelach, może utrzymać mniejszą dawkę przez dodatkowe dni, zanim przejdzie do następnej dawki. Jeśli następna dawka nadal nie jest tolerowana, pacjenci mogą powrócić do poprzedniej, mniejszej dawki.

Produkt leczniczy ZTALMY należy podawać 3 razy na dobę. Zaleca się podawanie całkowitej dawki dobowej w 3 równych dawkach w ciągu doby. Jeśli pacjent nie toleruje takiego schematu podawania, dawkę dla każdego okresu dawkowania można dostosowywać w celu złagodzenia objawów (np. senności), pod warunkiem podania w sumie całkowitej dawki dobowej.

Pacjenci o masie ciała ≤28 kg Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 63 mg/kg mc. na dobę i jest podawana w trzech osobnych dawkach (co 8 godzin). Na ogół wymagana jest minimalna dawka wynosząca 33 mg/kg mc./dobę.

Poniżej przedstawiono zalecany schemat zwiększania dawki dla pacjentów o masie ciała do 28 kg:

Tydzień	Dawka (podawane 3 razy na dobę)	ml/kg⁷ pojedyncz dawce	ejCałkowita dawka dobowa
Tydzień 1.	6 mg/kg mc.	0,12	18 mg/kg mc.
Tydzień 2.	11 mg/kg mc.	0,22	33 mg/kg mc.
Tydzień 3.	16 mg/kg mc.	0,32	48 mg/kg mc.
Tydzień 4. – w trakcie	21 mg/kg mc.	0,42	63 mg/kg mc.

Pacjenci o masie ciała >28 kg Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 1800 mg na dobę i jest podawana w trzech oddzielnych dawkach (co 8 godzin). Na ogół wymagana jest minimalna dawka wynosząca 900 mg/dobę.

Poniżej przedstawiono zalecany schemat zwiększania dawki dla pacjentów o masie ciała powyżej 28 kg:

Tydzień	Dawka (podawane 3 razy na dobę)	mlna pojedynczą dawkę	Całkowita dawka dobowa
Tydzień 1.	150 mg	3	450 mg
Tydzień 2.	300 mg	6	900 mg
Tydzień 3.	450 mg	9	1 350 mg
Tydzień 4. – w trakcie	600 mg	12	1800 mg

Dorośli

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa rozpoczynania leczenia produktem leczniczym ZTALMY u pacjentów w wieku powyżej 17 lat. U młodzieży, u której wykazano wyraźne korzyści z leczenia, leczenie można kontynuować po osiągnięciu pełnoletniości. Nie zaleca się jednak rozpoczynania leczenia u osób dorosłych, ponieważ nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Przerwanie leczenia

Jeśli konieczne jest przerwanie terapii produktem leczniczym ZTALMY, dawkę należy stopniowo zmniejszać. W przypadku pacjentów o masie ciała do 28 kg całkowitą dawkę dobową należy zmniejszać o 15 mg/kg mc. co cztery dni. W przypadku pacjentów ważących ponad 28 kg całkowitą dawkę dobową należy zmniejszać o 450 mg co cztery dni. W nagłych wypadkach można natychmiast przerwać leczenie produktem ZTALMY bez stopniowego zmniejszania dawki, jednak zaleca się takie dostosowywanie dawki w celu zminimalizowania ryzyka zwiększenia częstości napadów padaczkowych i pogorszenia stanu padaczkowego.

Pominięcie dawki

Pominięte dawki można przyjąć do 4 godzin przed następną planową dawką. Jeśli do przyjęcia kolejnej dawki pozostały mniej niż 4 godziny, zaleca się pominięcie dawki i kontynuację leczenia następną planową dawką.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma informacji na temat stosowania produktu leczniczego ZTALMY u pacjentów z CDD w wieku od 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy ZTALMY można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez konieczności dostosowania dawki. Nie ma doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie wiadomo, czy produkt ZTALMY podlega dializie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi (wynik A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (wynik B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) początkowa dawka docelowa powinna wynosić jedną trzecią zalecanej dawki docelowej. Dawkę należy dostosowywać zgodnie z tabelami poniżej.

Dawkę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby o masie ciała wynoszącej 28 kg lub mniej wykazano poniżej:

Tydzień	Dawka (podawana 3 razy na dobę)	ml/kg⁷ pojedyncz dawce	eCjałkowita dawka dobowa
Tydzień 1.	2 mg/kg mc.	0,04	6 mg/kg mc.
Tydzień 2.	3,7 mg/kg mc.	0,07	11 mg/kg mc.
Tydzień 3.	5,3 mg/kg mc.	0,11	16 mg/kg mc.
Tydzień 4. – i następne	7 mg/kg mc.	0,14	21 mg/kg mc.

Dawkę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby o masie ciała powyżej 28 kg wykazano poniżej:

Tydzień	Dawka (podawana 3 razy na dobę)	mlna pojedynczą dawkę	Całkowita dawka dobowa
Tydzień 1.	50 mg	1	150 mg
Tydzień 2.	100 mg	2	300 mg
Tydzień 3.	150 mg	3	450 mg
Tydzień 4.– i następne	200 mg	4	600 mg

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby można rozważyć podanie większych lub mniejszych dawek na podstawie indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia.

Dzieci i młodzież Nie ma uzasadnionego stosowania produktu leczniczego ZTALMY u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ZTALMY u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do stosowania doustnego. Brak dostępnych danych na temat możliwości podawania przez zgłębnik dojelitowy.

Produkt ZTALMY należy przyjmować wraz z posiłkami lub wkrótce po nich, a każdą dawkę należy podawać z podobnymi rodzajami pokarmu, jeśli to możliwe (patrz punkt 5.2). Nie mieszać z pokarmami ani z napojami przed podaniem.

Produkt ZTALMY należy podawać wyłącznie za pomocą strzykawek wielokrotnego użytku do podawania doustnego, znajdujących się w każdym opakowaniu, w celu precyzyjnego odmierzenia dawki.

Każda strzykawka doustna wielokrotnego użytku o pojemności 12 ml jest wyskalowana co 0,25 ml (każdy z przyrostów 0,25 ml odpowiada 12,5 mg ganaksolonu), a każda strzykawka doustna wielokrotnego użytku o pojemności 3 ml jest wyskalowana co 0,1 ml (każdy przyrost o pojemności 0,1 ml odpowiada 5 mg ganaksolonu). Wyliczoną dawkę należy zaokrąglić do najbliższej wartości na podziałce. Jeśli wyliczona dawka wynosi 3 ml (150 mg) lub mniej, należy używać mniejszej strzykawki doustnej o pojemności 3 ml. Jeśli wyliczona dawka jest większa niż 3 ml (150 mg), należy używać większej strzykawki doustnej o pojemności 12 ml.

Senność i sedacja

Produkt leczniczy ZTALMY powoduje senność i sedację (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Inne produkty działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym stosowane jednocześnie produkty lecznicze przeciwdrgawkowe, opioidy, leki przeciwdepresyjne i alkohol, mogą nasilać senność i działanie uspokajające.

Zachowania i myśli samobójcze

Pacjenci, u których w różnych wskazaniach stosowano leki przeciwpadaczkowe (AED), zgłaszali myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań z grupą kontrolną otrzymującą placebo z AED wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia zachowań i myśli samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie jest znany. Dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka związanego ze stosowaniem ganaksolonu.

Należy zalecić opiekunom pacjentów monitorowanie pod kątem oznak zachowań i myśli samobójczych lub autodestrukcyjnych zachowań w trakcie leczenia oraz w razie konieczności wprowadzenie zmian w schemacie leczenia. Zaleca się opiekunom zwrócenie się o pomoc medyczną w razie pojawienia się u chorego jakichkolwiek oznak zachowań i myśli samobójczych lub samouszkodzeń.

Stosowanie alkoholu

W modelach zwierzęcych wykazano, że ganaksolon wzmacnia działanie alkoholu. Podczas leczenia pacjenci nie powinni spożywać alkoholu (patrz punkt 4.5).

Induktory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4, np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem, ryfampicyną i zielem dziurawca zwyczajnego, ponieważ mogą one zmniejszyć ekspozycję na ganaksolon (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na ganaksolon (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Nadużycie

Produkt leczniczy ZTALMY może prowadzić do nadużyć (patrz punkt 5.3).

Uzależnienie

Nie można było ocenić zależności fizycznej w badaniach klinicznych z użyciem ganaksolonu; badania na zwierzętach sugerują, że nagłe przerwanie stosowania ganaksolonu może wywołać objawy odstawienia (patrz punkty 5.1 i 5.3). W związku z tym zaleca się, aby zmniejszać dawkę ganaksolonu zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania, chyba że objawy wymagają natychmiastowego przerwania leczenia (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej dawce dobowej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,00068 mg kwasu benzoesowego w każdym mililitrze. Kwas benzoesowy może nasilać żółtaczkę (zażółcenie skóry i oczu) u noworodków (w wieku do 4 tygodni).

Ten produkt leczniczy zawiera 0,00023 mg alkoholu benzylowego w każdym mililitrze. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Należy monitorować pacjentów w wieku poniżej 3 lat pod kątem objawów oddechowych. Należy poinformować pacjentki w ciąży lub karmiące piersią o ryzyku związanym z substancją pomocnicza - alkoholem benzylowym, który z czasem może gromadzić się w organizmie i powodować kwasicę metaboliczną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ze względu na ryzyko związane z alkoholem benzylowym, który może z czasem gromadzić się w organizmie i powodować kwasicę metaboliczną.

Ten produkt leczniczy zawiera 1,02 mg metylu parahydroksybenzoesanu i 0,2 mg propylu parahydroksybenzoesanu w każdym mililitrze. Metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniach klinicznych u pacjentów z CDD to senność (29,4%) i gorączka (23,5%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem ganaksolonu w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CDD i średnim czasem trwania ekspozycji wynoszącym 411,5 dnia (N = 102) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości występowania działań niepożądanych wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Senność=	pedacja)= Hipersomnia Letarg Ślinienie=
Zaburzenia przewodu pokarmowego=	=	Nadmierna sekrecja śliny=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania=	Gorączka=	=

Opis wybranych działań niepożądanych

Senność i sedacja Produkt leczniczy ZTALMY może powodować senność i sedację. W kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym CDD częstość występowania senności i sedacji wynosiła odpowiednio 31,4% i 3,9% u pacjentów leczonych produktem ZTALMY, w porównaniu z, odpowiednio, 15,7% i 3,9% u pacjentów otrzymujących placebo. Te działania niepożądane pojawiają się na wczesnym etapie leczenia i są zależne od dawki; objawy mogą się zmniejszać w miarę kontynuowania leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX27.

Mechanizm działania

Ganaksolon jest metylowym analogiem endogennego neurosteroidu allopregnanolonu. Ganaksolon jest neuroaktywnym steroidem, który dodatnio i allosterycznie moduluje receptory kwasu gamma aminomasłowego typu A (GABAA) w OUN poprzez interakcję z miejscem rozpoznawania, który różni się od innych allosterycznych modulatorów receptora GABAA.

Dokładny mechanizm, za pomocą którego ganaksolon wywiera działanie terapeutyczne w leczeniu napadów drgawkowych związanych z CDD, jest nieznany, ale uważa się, że jego działanie przeciwdrgawkowe wynika z modulacji funkcji receptora GABAA, zapewniającej stałą lub toniczną modulację neurotransmisji hamującej, w której pośredniczy GABA.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu napadów drgawkowych związanych z CDD u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalano w pojedynczym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów w wieku 2–19 lat (badanie 1042-CDD 3001).

U pacjentów włączonych do badania 1042-CDD-3001 uzyskano molekularne potwierdzenie obecności patogennego lub potencjalnie chorobotwórczego wariantu CDKL5, ich napady były niewystarczająco kontrolowane przez co najmniej dwa poprzednio stosowane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe oraz stwierdzono u nich co najmniej 16 napadów padaczkowych typu pierwotnego w ciągu 28 dni w każdym 1-miesięcznym okresie w trakcie 2-miesięcznego okresu poprzedzającego badanie przesiewowe.

W sumie do badania włączono 101 pacjentów (51 grupa placebo i 50 grupa badanego leku). Większość pacjentów stanowiły kobiety (79,2%; zgodnie z parametrami demograficznymi specyficznymi dla CDD) w wieku od 2 do 19 lat (średnia [odchylenie standardowe (SD)]: 7,26 [4,55]), przy czym większość stanowiły dzieci i młodzież (dzieci w wieku od 2 do 11 lat [82,2%], młodzież [16,8%]), 96% pacjentów otrzymywało jednocześnie leki przeciwpadaczkowe (AED). Średnia liczba (SD) równocześnie zastosowanych AED przez pacjentów wynosiła 2,2 (1,14) w grupie placebo i 2,6 (1,40) w grupie ganaksolonu. Najczęściej (≥10 pacjentów) przyjmowanymi jednocześnie lekami przeciwpadaczkowymi były: walproinian, lewetyracetam, klobazam i wigabatryna.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana procentowa względem wartości wyjściowych w zakresie częstości występowania dużych napadów motorycznych przez 28-dni w trakcie 17-tygodniowej fazy leczenia z podwójnie ślepą próbą. Do dużych napadów motorycznych należą: obustronne napady toniczne, obustronne kloniczne, atoniczne, uogólnione napady toniczno-kloniczne i ogniskowe do obustronnych napady toniczno-kloniczne. W punkcie wyjściowym średnia (SD) liczba dużych napadów motorycznych w ciągu 28 dni wynosiła 104,8 (173,53) w przypadku placebo i 117,2 (138,62) w przypadku ganaksolonu.

Pod koniec13-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego odnotowano statystycznie istotną różnicę mediany procentowej zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w częstości występowania dużych napadów motorycznych u pacjentów leczonych ganaksolonem, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (zob. tabela 1).

Tabela 1. Badanie 1042-CDD-3001 Zmiana częstotliwości występowania dużych napadów motorycznych na 28 dni w 13-tygodniowej fazie leczenia podtrzymującego

	Placebo	aGnaksolon
28-dniowa częstość napadów w przypadku pierwotnych typów napadów, N	51=	49=
13Jtygodniowy okres leczenia podtrzymującego, mediana procentowej zmiany (95%=CI)=	J6,49 = EJ26,77, 38,46)=	J29,39= EJ65,78, 1,30)=
Wartość p w teście Wilcoxon=	=	0,0097=
Wskaźnik odpowiedzi, N=	50=	49=
n (%)=	6 (12,0)=	15 (30,6)=
Różnica (95%=CI)=	=	18,6 (2,0, 34,9)=
wartość pa=	=	0,0283=

CI = 95% przedział ufności. a Reakcję na leczenie definiuje się jako zmniejszenie częstości napadów pierwotnych o co najmniej 50% w porównaniu z wartością wyjściową w 28-dniach. Wartość P opiera się na dokładnym teście Fishera.

Krzywa skumulowanej odpowiedzi pokazuje, że ganaksolon powodował większe zmniejszenie częstości napadów niż placebo we wszystkich wskaźnikach odpowiedzi (patrz rys. 1).

Rys. 1 Badanie 1042-CDD-3001 Skumulowane krzywe odpowiedzi na leczenie dotyczące częstości napadów padaczkowych w ciągu 28 dni dla typów napadów pierwotnych – 13-tygodniowa faza leczenia, populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem

Ganaksolon (N = 49) Placebo (N = 49)

= w ó t n e j c a p %

% zmniejszenie częstości napadów padaczkowych pierwotnych=

Dane z fazy prowadzonej metodą otwartej próby

Pacjenci CDD, którzy uczestniczyli w fazie podwójnie ślepej próby 1042-CDD-3001, mogli kontynuować badanie i wziąć udział w fazie przedłużenia prowadzonego metodą otwartej próby. Głównym celem fazy przedłużenia była ocena długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji ganaksolonu. W celu przejścia do otwartej fazy przedłużenia pacjenci przeszli zaślepione dostosowanie krzyżowe do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 63 mg/kg mc./dobę u pacjentów <28 kg lub 1800 mg/dobę u pacjentów o masie ciała co najmniej 28 kg. Przedstawiono dane dla 88 pacjentów, którzy uczestniczyli w otwartej fazie przedłużenia badania i otrzymywali ganaksolon przez okres do 4,25 roku. Łącznie 63,6% pacjentów przerwało udział w badaniu w otwartej fazie rozszerzenia, głównie z powodu wycofania się uczestnika/rodzica (17,0%), braku skuteczności (18,2%) i działań niepożądanych (11,4%).

Osoby dorosłe

Populacja pacjentów w badaniu 1042-CDD-3001 składała się głównie z dzieci i młodzieży. W momencie włączenia do badania dwóch pacjentów miało 19 lat (jeden zrandomizowany do grupy placebo, jeden do grupy ganaksolonu). W fazie przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby 7 pacjentów osiągnęło 18 lat. W przypadku tych pacjentów (n=9) mediana procentowej zmiany częstości występowania dużych napadów motorycznych od wartości wyjściowej do wartości z ostatnich 3 miesięcy w fazie otwartej wyniosła -32,1% (zakres -86,2% do 72,7%).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ZTALMY w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem niedoboru CDKL5 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Ganaksolon jest szybko wchłaniany, a czas do osiągnięcia maksymalnego obserwowanego w stanie stacjonarnym (Css) stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 2,0–3,0 godzin. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 2–3 dni. Ganaksolon podlega metabolizmowi pierwszego przejścia, bezwzględna biodostępność zawiesiny ganaksolonu wynosi około 13%.

U dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <6 lat (mediana masy ciała 14,8 kg), w wieku od 6 do <12 lat (mediana masy ciała 22,6 kg) oraz w wieku od 12 do <18 lat (mediana masy ciała 36,1 kg) wartości C wynosiły, odpowiednio, 247, 269 i 293 ng/ml oraz AUC 3903, 3998 i 4106 ngh/ml w max 0–24 przypadku stosowania dawki 21 mg/kg mc., z maksymalną dawką 600 mg trzy razy na dobę. Wartości C i AUC u dorosłych pacjentów wynosiły, odpowiednio, 292 ng/ml i 4100 ngh/ml. max 0-24

W przypadku jednoczesnego podawania ganaksolonu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu wartość Cmax zwiększyła się 2-krotnie, a wartość AUC 3-krotnie w porównaniu z poziomem na czczo. Wpływ różnych rodzajów żywności nie jest znany.

Dystrybucja

Ganaksolon jest szeroko rozprowadzany w całym organizmie, a jego objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 580 l. Ganaksolon wiąże się z białkami surowicy w około 99%.

Metabolizm

Ganaksolon jest u ludzi intensywnie metabolizowany; wykryto ponad 50 metabolitów fazy 1 i fazy 2. Opisano charakterystykę metabolitów ganaksolonu w stanie stacjonarnym i jest jakościowo podobna do wzorca po podaniu pojedynczej dawki, ale z większym udziałem metabolitów siarczanowych. Metabolity siarczanowe mają długi okres półtrwania w fazie eliminacji. Ganaksolon jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4 i CYP3A5; CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oraz UGTB15.

Eliminacja

Okres półtrwania (t ½) ganaksolonu w stanie stacjonarnym wynosił 7,8–10,1 godziny. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg [14C]-ganaksolonu zdrowym mężczyznom, 55% całkowitej radioaktywności odzyskano w kale (2% jako niezmieniony ganaksolon), a 18% całkowitej dawki radioaktywności odzyskano w moczu. Metabolity ganaksolonu mogą mieć dłuższe t ½ niż ganaksolon, do 230 godzin.

Ganaksolon jest wydalany z mlekiem kobiecym, przy czym stężenia były około 4-krotnie wyższe niż stężenia w osoczu (patrz punkt 4.6).

Proporcjonalność dawki i akumulacja

Farmakokinetyka ganaksolonu ma na ogół charakter liniowy dla dawek między 200 mg a 600 mg (lub odpowiednika pediatrycznego). W przypadku dawkowania trzy razy na dobę współczynniki akumulacji C max i AUCtau wynoszą, odpowiednio, 1,5-raza i 1,7-raza.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ wieku, płci, rasy

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że wiek, płeć ani rasa nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na ganaksolon. Wartości CL, V i maksymalna pochłonięta dawka wszystkie wykazują związek nieliniowy z masą ciała. Nie obserwowano istotnych klinicznie działań u dzieci o masie ciała poniżej 28 kg z powodu dawkowania zależnego od masy ciała. Symulacje farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że ekspozycja na ganaksolon u osób dorosłych była odwrotnie skorelowana z masą ciała. Znaczenie kliniczne nie jest obecnie znane, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wykazano jedynie w przypadku pacjentów z CDD o niskiej masie ciała.

Dzieci i młodzież

U pacjentów w badaniu 1042-CDD-3001 obserwowana ekspozycja farmakokinetyczna była porównywalna we wszystkich grupach wiekowych: od 2 do poniżej 6 lat (średnia masa ciała: 14,8 kg, n=45), od 6 do 12 lat (średnia masa ciała: 22,6 kg, n=28), od 12 do mniej niż 18 lat (średnia masa ciała: 36,1 kg, n=16) i powyżej 18 lat (średnia masa ciała: 35,1 kg, n=2). Brak danych farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka ganaksolonu nie uległa znaczącej zmianie. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny między 15 a 30 ml/min) AUC0-inf ganaksolonu zmniejszyło się o 8%, a C zmniejszyło się o 11% w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u max pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥90 ml/min, zgodnie z szacunkami Cockcrofta-Gaulta). Nie badano pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę ganaksolonu badano po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg. U pacjentów z łagodnymi (wynik A w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (wynik B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję ganaksolonu po podaniu leku. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) nastąpiło około 5,8-krotne zwiększenie AUC0– inf w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2).

Badania interakcji z innymi lekami

Ocena interakcji z innymi lekami in vitro

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem ganaksolonu nie przewiduje się żadnych innych interakcji farmakokinetycznych. Ganaksolon nie jest inhibitorem ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. W warunkach in vitro ganaksolon nie wykazywał działania hamującego wobec UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Ganaksolon nie hamuje aktywności BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP. Ganaksolon nie jest substratem dla BCRP, P-gp, OCT1, OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczność wywołana powtarzanym dawkowaniem

Głównymi działaniami u zwierząt były obserwacje kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (np. uspokojenie polekowe/sedacja), które ograniczały dawkę i przypisywano je nadmiernej farmakologii.

W 12-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej u psów zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca dla dawek ≥3 mg/kg mc. na dobę (zbliżone do wartości ekspozycji klinicznej) i występowanie częstoskurczu zatokowego po podaniu wyższych dawek. Nie stwierdzono żadnych zmian w odstępach QTc, parametrach ciśnienia krwi ani zależności histopatologicznych.

Rakotwórczość/genotoksyczność

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ganaksolonu u szczurów. Ganaksolon nie jest uznawany za genotoksyczny.

Ganaksolon, po podaniu największej nieklinicznej dawki wynoszącej 1 000 mg/kg mc./dobę, nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych. Ekspozycja na ganaksolon w osoczu (AUC) po podaniu dużej dawki była mniejsza niż ekspozycja AUC u dorosłych pacjentów po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u dorosłych wynoszącej 1 800 mg (~0,3-krotność klinicznej wartości AUC). Możliwe działanie rakotwórcze ganaksolonu pozostaje niepewne ze względu na małą ekspozycję u myszy transgenicznych.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania szkodliwego działania na rozrodczość i rozwój mają ograniczoną wartość, ponieważ poziom narażenia był znacznie niższy od wartości klinicznie istotnych.

W badaniach płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego u szczurów występowały zmiany w cykliczności rujowej.

W połączonym badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego oraz w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów długość ciąży była nieznacznie wydłużona i wystąpiły niewielkie opóźnienia we wzroście potomstwa i związanych z tym etapach rozwoju.

Badania u szczurów w okresie laktacji wskazują, że ganaksolon i jego metabolity przenikają do mleka, gdzie ich stężenie jest na ogół wyższe niż w osoczu.

Nie wiadomo, czy ganaksolon przenika przez łożysko.

Toksyczność dla młodych osobników

Zmiany histologiczne u młodych szczurów na podstawie wartości AUC były podobne do zmian obserwowanych u dorosłych szczurów. Sedacja występowała przy niższych ekspozycjach u dorosłych niż u młodych zwierząt. U młodych samców i samic zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnienie dojrzewania płciowego, co nie miało wpływu na cykle rujowe ani na parametry płodności czy rozrodczości. Poziomy ekspozycji u młodych zwierząt były podobne lub niższe od ekspozycji klinicznej.

Podanie ganaksolonu spowodowało zależny od dawki wzrost neurodegeneracji w wielu obszarach mózgu, zgodnie z wynikami badań z użyciem innych modulatorów GABA. W 13-tygodniowym badaniu u młodych osobników nie stwierdzono funkcjonalnych, neurobehawioralnych konsekwencji tego działania. Poziomy ekspozycji u młodych zwierząt były podobne do ekspozycji klinicznej lub od niej niższe.

Nadużycie

Ganaksolon dzieli wewnętrzny/subiektywny sygnał interoceptywny z benzodiazepinami i w sposób zależny od dawki wzmaga samodzielne podawanie w modelu nagrody u gryzoni, co sugeruje, że ganaksolon ma podobne własności wzmacniające do benzodiazepin.

Uzależnienie

Badania na zwierzętach sugerują, że nagłe przerwanie stosowania ganaksolonu może spowodować wystąpienie objawów odstawienia.

Badania z wykorzystaniem metabolitów

Na podstawie danych z badań in vitro nie można wykluczyć potencjalnego działania hormonalnego metabolitu M2 w warunkach ekspozycji klinicznych. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, z bezpośrednim podaniem metabolitu M2 przez okres do 6 miesięcy obserwowano zmiany dotyczące gruczołu krokowego (zmniejszenie masy, mały rozmiar, zmniejszenie wydzielania i zanik) i (lub) pęcherzyków nasiennych (mały rozmiar, zmniejszone wydzielanie i zanik) u samców szczurów dla ekspozycji w przybliżeniu odpowiadającej klinicznym poziomom ekspozycji (od 0,6 krotności do 2,4-krotności). Znaczenie kliniczne tej obserwacji pozostaje nieznane.

W trwającym 9 tygodni badaniu M2, w którym podawano doustnie lek młodym szczurom, obserwowano objawy przedwczesnego dojrzewania u samic, niekorzystny wpływ na żeńskie narządy rozrodcze, w tym zmniejszenie liczby ciałek żółtych i torbiele pęcherzyków w jajnikach, a także zaburzenia cyklu rujowego. U samców obserwowano: zmiany w pęcherzykach nasiennych (tj. zmniejszenie ich masy, mniejszy rozmiar, zanik), opóźnione dojrzewanie płciowe oraz zmniejszenie średniej masy najądrzy i gruczołu krokowego dla ekspozycji mniejszej lub w przybliżeniu równej ekspozycji klinicznej (wartość AUC stanowiąca 0,3-krotność lub 2-krotność). Ryzyko dla człowieka w zakresie tych działań nie jest znane.

6.1 Substancje pomocnicze

Hypromeloza (E464) Alkohol poliwinylowy (E1203) Sodu laurylosiarczan (E487) Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216)

Kwas cytrynowy bezwodny (E330) Sodu cytrynian dwuwodny (E331) Sztuczny aromat wiśniowy (w tym glikol propylenowy [E1520] i alkohol benzylowy [E1519]) Sukraloza (E955) Emulsja simetykonu (simetykon, polisorbat 65, metyloceluloza, glikomonostearynian polietylenu, monostearynian glicerolu, guma ksantanowa, kwas benzoesowy [E210], kwas sorbinowy i woda oczyszczona) Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Zużyć w ciągu 30 dni po pierwszym otwarciu butelki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową nakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci (PP), pokryta folią indukcyjną, zapakowana do pudełka wraz ze skalibrowanymi strzykawkami do dawkowania doustnego wielokrotnego użytku (tłok z HDPE i polipropylenowa lufa) oraz łącznikiem lub łącznikami do butelki (polietylen o niskiej gęstości).

Zawartość pudełka tekturowego:

jedna butelka o pojemności 110 ml z dwoma strzykawkami do dawkowania doustnego o pojemności 3 ml, dwoma strzykawkami do dawkowania doustnego o pojemności 12 ml i jednym łącznikiem do butelki, lub
pięć butelek o pojemności 110 ml z pięcioma strzykawkami do dawkowania doustnego o pojemności 12 ml oraz pięć łączników do butelek. Każda strzykawka o pojemności 12 ml jest wyskalowana co 0,25 ml, a każda strzykawka o pojemności 3 ml jest wyskalowana co 0,1 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady (w tym zużyte łączniki do butelki i strzykawki wielokrotnego użytku do dawkowania doustnego) należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Immedica Pharma AB 113 63 Sztokholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1743/001 EU/1/23/1743/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 lipca 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

ZAŁĄCZNIK II

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii

Immedica Pharma AB Solnavägen 3H 113 63 Stockholm Szwecja

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dunkalk, A91 P9KD Irlandia

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports, PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

Podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć pierwszy okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania (PSUR) tego produktu w ciągu 6 miesięcy po dopuszczeniu do obrotu.

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

na żądanie Europejskiej Agencji Leków;
w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty