Zurzuvae

Zurzuvae 20 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg zuranolonu.

Zurzuvae 25 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg zuranolonu.

Zurzuvae 30 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 30 mg zuranolonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda.

Zurzuvae 20 mg kapsułki, twarde

Kapsułki twarde rozmiar 1 (o długości ok. 19 mm) z jasnopomarańczowym wieczkiem i kremowym do jasnożółtego korpusem, z nadrukiem „S-217 20mg” wykonanym czarnym tuszem.

Zurzuvae 25 mg kapsułki, twarde

Kapsułki twarde rozmiar 1(o długości ok. 19 mm) z jasnopomarańczowym wieczkiem i jasnopomarańczowym korpusem, z nadrukiem „S-217 25mg” wykonanym czarnym tuszem.

Zurzuvae 30 mg kapsułki, twarde

Kapsułki twarde rozmiar 1 (o długości ok. 19 mm) z pomarańczowym wieczkiem i jasnopomarańczowym korpusem, z nadrukiem „S-217 30mg” wykonanym czarnym tuszem.

Produkt leczniczy Zurzuvae jest wskazany do stosowania w leczeniu depresji poporodowej (ang. postpartum depression, PPD) u osób dorosłych (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Zalecana dawka zuranolonu to 50 mg (dwie kapsułki po 25 mg) przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni w ramach pojedynczego cyklu leczenia. Brak dostępnych danych dotyczących dodatkowego leczenia w razie nawrotu lub niewystarczającej odpowiedzi na zuranolon.

Dawkę można zmniejszyć do 40 mg (dwie kapsułki po 20 mg) przyjmowanych doustnie raz na dobę przez 14 dni, jeżeli pacjentka nie toleruje dawki 50 mg (patrz punkt 4.4). W razie potrzeby podawanie produktu leczniczego można przerwać bez konieczności zmniejszania dawki.

Zuranolon można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z ustaloną dawką podstawowego doustnego leku przeciwdepresyjnego (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

Zuranolon należy przyjmować wieczorem. W razie pominięcia dawki pacjentkę należy poinformować, aby przyjęła następną dawkę o zwykłej porze, wieczorem następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w tym samym dniu w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy kontynuować przyjmowanie zuranolonu raz na dobę do ukończenia całego cyklu leczenia (14 dni).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A Zalecana dawka to 30 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka u pacjentek z umiarkowanym (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] 30 do 59 ml/min) lub ciężkim (eGFR <30 ml/min, niewymagającym dializy) zaburzeniem czynności nerek wynosi 30 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentek z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (eGFR 60 do 89 ml/min) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Zalecana dawka u pacjentek z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) to 30 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentek z łagodnym (klasa A wg Childa-Pugha) ani z umiarkowanym (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zurzuvae u dziewcząt po okresie pokwitania w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt leczniczy Zurzuvae nie ma zastosowania u dziewcząt w okresie przedpokwitaniowym.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Zurzuvae należy przyjmować doustnie raz na dobę, wieczorem, z posiłkiem lub przekąską zawierającą tłuszcz (np. z produktami mlecznymi zawierającymi tłuszcz, mięsem i tłustymi rybami, awokado, humusem, produktami na bazie soi, orzechami, masłem z orzechów arachidowych, czekoladą lub zawierającymi tłuszcze odżywczymi batonami lub napojami) (patrz punkt 5.2).

Produkt leczniczy Zurzuvae w postaci kapsułek należy połykać w całości.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża (patrz punkt 4.6).

Upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów lub wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności

Zuranolon upośledza zdolność prowadzenia pojazdów ze względu na działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Pacjentki należy poinstruować, aby nie prowadziły pojazdów ani nie wykonywały innych potencjalnie niebezpiecznych czynności przez co najmniej 12 godzin od przyjęcia dawki zuranolonu. Pacjentki należy poinformować, że mogą nie być w stanie ocenić własnej zdolności do wykonywania tych czynności (patrz punkt 4.7).

Działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy

Zuranolon może wywierać działanie depresyjne na OUN i powodować senność oraz sedację (patrz punkt 4.8). Alkohol i inne leki działające depresyjnie na OUN mogą nasilać działanie depresyjne tego produktu leczniczego lub zwiększać zaburzenia sprawności psychomotorycznej (patrz punkt 4.5).

W zależności od nasilenia działań niepożądanych i indywidualnej reakcji pacjentki, dawkę zuranolonu należy zmniejszyć lub trwale przerwać leczenie (patrz punkty 4.2 lub 4.5).

Interakcje z innymi lekami

Należy unikać jednoczesnego stosowania zuranolonu z induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).

Potencjał nadużywania i uzależnienie

Stosowanie zuranolonu może prowadzić do nadużywania. W badaniu oceniającym potencjał nadużywania u osób stosujących depresanty OUN rekreacyjnie (N = 60), zuranolon (30, 60 i 90 mg) w porównaniu z alprazolamem (1,5 mg i 3 mg), wykazywał potencjał nadużywania zależny od dawki w pozytywnych subiektywnych miarach, takich jak „upodobanie do leku”, „ogólne upodobanie do leku”, „ponowne zażycie leku”, „euforia” i „dobre efekty leku”.

W oparciu o dane z badań klinicznych zuranolon wykazuje niski potencjał uzależniania fizycznego.

Należy zachować ostrożność w przypadku osób nadużywających alkohol lub z uzależnieniem od alkoholu bądź innych substancji w wywiadzie.

Substancje pomocnicze

Zawartość sodu Produkt leczniczy Zurzuvae zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkty lecznicze działające depresyjnie na OUN oraz alkohol

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek dobowych 50 mg zuranolonu z alkoholem lub alprazolamem prowadziło do zwiększenia upośledzenia sprawności psychomotorycznej. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi działającymi depresyjnie na OUN (takimi jak opioidy, benzodiazepiny, niebenzodiazepinowe leki nasenne, gabapentynoidy i uspokajające leki przeciwdepresyjne), należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.4).

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę zuranolonu

Badania in vitro wykazały, że zuranolon jest metabolizowany głównie przez CYP3A.

Induktory CYP3A Ekspozycja ogólnoustrojowa (pole pod krzywą do nieskończoności [AUCinf]) na zuranolon ulega zmniejszeniu o 85% w obecności ryfampicyny (silnego induktora CYP3A) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie zuranolonu z induktorem CYP3A zmniejsza ekspozycję na zuranolon, co może zmniejszać jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania zuranolonu z induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem, ryfampicyną, zielem dziurawca i efawirenzem).

Silne inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie zuranolonu z silnym inhibitorem CYP3A zwiększa ekspozycję na zuranolon. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUCinf) na zuranolon ulega zwiększeniu o 62% w przypadku jednoczesnego stosowania z itrakonazolem. Dawkę zuranolonu należy zmniejszyć do 30 mg w przypadku jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A (np. inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi makrolidami, takimi jak klarytromycyna lub telitromycyna) (patrz punkt 4.2).

Produkty zawierające grejpfrut są inhibitorami CYP3A, dlatego należy unikać ich spożywania podczas stosowania zuranolonu.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Zuranolon jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zuranolonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 7 dni po jego zakończeniu. Pacjentki należy poinstruować w zakresie stosowania skutecznej antykoncepcji.

Karmienie piersią

Dane z badania klinicznego dotyczącego laktacji wskazują, że zuranolon jest obecny w niewielkich ilościach w mleku ludzkim. Obliczona maksymalna względna dawka dla niemowląt (ang. relative infant dose, RID) wynosiła <1%. U większości pacjentek stężenie zuranolonu w mleku było poniżej granicy oznaczalności w 6. dniu po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 5.2). Wpływ zuranolonu na noworodki/niemowlęta karmione piersią jest nieznany, a dane dotyczące wpływu na wytwarzanie mleka są ograniczone (patrz punkt 5.3).

Podczas leczenia zuranolonem należy przerwać karmienie piersią, chyba że w ocenie pracownika ochrony zdrowia korzyści z karmienia piersią przeważają nad możliwym ryzykiem dla dziecka.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu zuranolonu na płodność u ludzi. Dane z badań na samcach i samicach zwierząt nie wykazały wpływu zuranolonu na płodność ani funkcje rozrodcze przy klinicznie istotnych dawkach (patrz punkt 5.3).

Zuranolon wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano, że zuranolon powoduje senność, zawroty głowy, sedację i stan splątania (patrz punkt 4.8).

Dwa badania z użyciem komputerowego symulatora jazdy oceniały wpływ zuranolonu w dawce 30 mg i 50 mg przyjmowanego przed snem na zdolność prowadzenia pojazdu następnego dnia rano, 9 godzin po podaniu dawki. Zdolność prowadzenia pojazdów przez zdrowe osoby dorosłe była upośledzona w stopniu zależnym od dawki po pojedynczym i wielokrotnym podaniu zuranolonu wieczorem. Dane pochodzące z modelowania odpowiedzi na ekspozycję pod względem standardowego odchylenia pozycji bocznej (ang. standard deviation of lateral position, SDLP) uzyskane w dwóch badaniach symulacyjnych wskazują, że mediana SDLP skorygowana o placebo mieści się poniżej progu związanego ze stężeniem alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) wynoszącym 0,05% po upływie 12 godzin od przyjęcia pojedynczej dawki i po 7 wieczornych dawkach zuranolonu.

Pacjentki należy poinstruować, aby nie wykonywały potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn, przez co najmniej 12 godzin od przyjęcia każdej dawki zuranolonu. Pacjentki należy poinformować, że mogą nie być w stanie ocenić własnej zdolności do wykonywania tych czynności (patrz punkt 4.4).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego były senność (27,6%), zawroty głowy (13,3%) i sedacja (11,2%). Ciężkim działaniem niepożądanym był stan splątania (1,3%).

Odsetek pacjentek leczonych zuranolonem, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił 2%. Działania te obejmowały senność (2%) i sedację (1%). Odsetek pacjentek leczonych zuranolonem, u których zmniejszono dawkę lub tymczasowo przerwano podawanie produktu z powodu działań niepożądanych, wynosił 14,3%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki lub tymczasowego przerwania podawania produktu były senność (8,2%), zawroty głowy (6,1%) i sedacja (3,1%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania zostały zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane występujące u pacjentek z PPD leczonych zuranolonem

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Zaburzenia pamięci Często Zaburzenia psychiczne Stan splątania Często Senność Bardzo często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Bardzo często

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Sedacja Bardzo często Drżenie Często Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Często

Opis wybranych działań niepożądanych

Senność i sedacja Wśród osób leczonych zuranolonem w dawce 50 mg senność występowała u 26,5% osób, a sedacja u 11,2%. Wszystkie zdarzenia oceniono jako łagodne lub umiarkowane pod względem nasilenia, przy czym 69,7% przypadków senności i 58,3% przypadków sedacji wystąpiło w ciągu pierwszych 2 dni leczenia.

Stan splątania Stan splątania zgłoszono u 1 osoby leczonej zuranolonem w dawce 50 mg, w wyniku czego dawka została zmniejszona. Ciężki stan splątania wystąpił u 1 osoby leczonej zuranolonem w dawce 30 mg i ustąpił tego samego dnia po przerwaniu leczenia; leczenie wznowiono w zmniejszonej dawce.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Podczas badań klinicznych przed wprowadzeniem produktu do obrotu zgłoszono jeden przypadek celowego przedawkowania zuranolonu. Pacjentka przyjęła 330 mg (6,5-krotność MRHD) zuranolonu i stwierdzono u niej zaburzenia świadomości. Zdarzenie ustąpiło następnego dnia po podaniu płynów dożylnych.

Przedawkowanie zuranolonu może powodować nadmierne działanie depresyjne na OUN (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie zuranolonu. Należy zastosować odpowiednie środki wspomagające w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX31

Mechanizm działania

Zuranolon jest syntetycznym neuroaktywnym steroidem (NAS), który wykazuje silną pozytywną allosteryczną modulację receptora kwasu gamma-aminomasłowego A (GABAA). Zuranolon zwiększa aktywność GABA-ergiczną na synaptycznych i pozasynaptycznych receptorach GABAA; w badaniach in vitro wykazano także, że zwiększa ekspresję receptorów GABA na powierzchni komórek. A Zuranolon może wywierać działanie przeciwdepresyjne poprzez wzmocnienie hamowania GABA ergicznego.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca W dawkach nieprzekraczających 2-krotności MRHD zuranolon nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc ani żadnego innego klinicznie istotnego działania na inne parametry elektrokardiograficzne (EKG).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność zuranolonu w leczeniu kobiet z PPD oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym,

podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu (217‑PPD‑301 [NCT04442503]).

Uczestniczki badania w wieku od 18 do 45 lat randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej zuranolon w dawce 50 mg lub placebo doustnie raz na dobę. Pacjentki włączone do badania musiały wyjściowo uzyskać całkowity wynik ≥26 punktów w 17-elementowej skali oceny depresji Hamiltona (HAMD-17). Spełniały także kryteria MDE zgodnie z kryteriami DSM-5 (ang. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th edition). Kryteria ograniczały się do wystąpienia objawów w trzecim trymestrze ciąży lub w ciągu 4 tygodni od porodu. Uczestniczki badania rozpoczynały leczenie w okresie do 12 miesięcy po porodzie. Pacjentki objęto obserwacją przez 4 tygodnie po 14-dniowym cyklu leczenia.

Tabela 2. Charakterystyka populacji

Parametr		217-PPD-301† (SKYLARK)
Wiek (lata) – średnia (min., maks.)		30 (19, 44)
Przyjmowanie ustalonej dawki doustnych leków przeciwdepresyjnych* przez co najmniej 30 dni przed punktem wyjściowym		15%
Rasa	Biała	70%
	Czarna lub afroamerykańska	22%
	Azjatycka	1%
	Inna/mieszana	7%
Pochodzenie etniczne	Latynoskie	39%
Wskaźnik masy ciała (kg/m2) – średnia (min., maks.)		30 (19, 45)
Pacjentki z PPD po porodzie i w ciągu pierwszych 4 tygodni po porodzie		67%
Całkowity wyjściowy wynik w skali HAMD-17 – średnia (min., maks.)		28,7 (21, 36)
Całkowity wyjściowy wynik w skali MADRS – średnia (min., maks.)		35,3 (22, 49)

HAMD-17 = skala oceny depresji Hamiltona; MADRS = skala oceny depresji Montgomery’ego–Åsberga; min. = minimum; maks. = maksimum

• Do badań kwalifikowały się kobiety przyjmujące ustalone dawki (≥30 dni) leków przeciwdepresyjnych, z wyjątkiem nefazodonu, trazodonu i breksanolonu. Najczęściej stosowanym lekiem przeciwdepresyjnym była sertralina. † Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set, FAS).

W badaniu wykazano statystyczną przewagę nad placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w dniu 15. w zakresie objawów depresji ocenianych na podstawie całkowitego wyniku w skali HAMD-17. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w badaniu 217-PPD-301 przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w badaniu 217-PPD-301

Punkt końcowy skuteczności	Placebo (N = 97)	Zuranolon 50 mg (N = 98)	Wartość p *
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Dzień 15. (EOT) Średnia zmiana LS (SE) całkowitego wyniku w skali HAMD-17 względem wartości wyjściowej	(n = 90) -11,6 (0,823)	(n = 93) -15,6 (0,817)	0,0007
Średnia różnica LS między metodami leczenia (95% CI)	-4,0 (-6,3; -1,7)
Drugorzędowe punkty końcowe
Dzień 3. Średnia zmiana LS (SE) całkowitego wyniku w skali HAMD-17 względem wartości wyjściowej	(n = 96) -6,1 (0,710)	(n = 98) -9,5 (0,704)	0,0008
Średnia różnica LS między metodami leczenia (95% CI)	-3,4 (-5,4; -1,4)
Dzień 28. Średnia zmiana LS (SE) całkowitego wyniku w skali HAMD-17 względem wartości wyjściowej	(n = 85) -13,4 (0,875)	(n = 77) -16,3 (0,884)	0,0203
Średnia różnica LS między metodami leczenia (95% CI)	-2,9 (-5,4; -0,5)
Dzień 45. Średnia zmiana LS (SE) całkowitego wyniku w skali HAMD-17 względem wartości wyjściowej	(n = 85) -14,4 (0,902)	(n = 84) -17,9 (0,903)	0,0067
Średnia różnica LS między metodami leczenia (95% CI)	-3,5 (-6,0; -1,0)
Dzień 15. Liczba pacjentek (%) z odpowiedzią wg skali HAMD-17** †	(n = 90) 35 (38,9)	(n = 93) 53 (57,0)
Ryzyko względne (95% CI) Różnica ryzyka (95% CI)	1,409 (1,038; 1,912) 0,164 (0,022; 0,307)		0,0278 0,0239
Dzień 15. Liczba pacjentek (%) z odpowiedzią wg skali CGI-I‡	(n = 90) 42 (46,7)	(n = 93) 62 (66,7)
Ryzyko względne (95% CI) Różnica ryzyka (95% CI)	1,422 (1,097; 1,843) 0,195 (0,055; 0,336)		0,0078 0,0065

CGI-I = skala ogólnego wrażenia klinicznego dotyczącego poprawy; EOT = koniec leczenia (ang. end of treatment); HAMD-17 = skala oceny depresji Hamiltona; N = liczba pacjentek w FAS; n = liczba pacjentek podczas wizyty; CI = przedział ufności (ang. confidence interval); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); SE = błąd standardowy (ang. standard error).

• Średnie LS i odpowiadające im wartości p oraz CI pochodzą z analizy modelu efektów mieszanych dla pomiarów powtarzanych. Ryzyko względne, różnice ryzyka i odpowiadające im wartości p oraz CI pochodzą z opartej na modelu uogólnionej analizy równań estymujących (ang. generalized estimation equation, GEE). ** Odpowiedź wg skali HAMD-17 została zdefiniowana jako ≥50% zmniejszenie całkowitego wyniku w skali HAMD-17 w stosunku do wartości wyjściowej. † Wśród pacjentek z odpowiedzią wg skali HAMD-17 w dniu 15. u trzech (5,7%) w grupie otrzymującej zuranolon w dawce 50 mg doszło do nawrotu (definiowanego jako co najmniej 2 kolejne całkowite wyniki w skali HAMD-17 wynoszące ≥20 po dniu 15.). U żadnej pacjentki nie zaobserwowano efektu odbicia (definiowanego jako całkowity wynik w skali HAMD 17 po dniu 15. większy lub równy wynikowi wyjściowemu). ‡ Odpowiedź wg skali CGI-I definiuje się jako ocenę „bardzo duża poprawa” (ang. very much improved) lub „duża poprawa” (ang. much improved).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Zurzuvae w jednej lub więcej podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu depresji poporodowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Podawanie zuranolonu w dawce 50 mg raz na dobę skutkowało około 1,5-krotną kumulacją ekspozycji ogólnoustrojowej, a stan stacjonarny osiągano w ciągu 3 do 5 dni.

Po podaniu doustnym szczytowe stężenie zuranolonu występuje po 5-6 godzinach od podania.

Wpływ pokarmu Po podaniu 30 mg zuranolonu zdrowym ochotnikom maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wzrosło o 228%, a AUC wzrosło o 55% po spożyciu niskotłuszczowego posiłku (400 do 500 kalorii, 25% tłuszczu) w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Cmax wzrosło o 334%, a AUC wzrosło o 90% po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku (800 do 1000 kalorii, 50% tłuszczu) w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Posiłek nie miał wpływu na czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax). Ekspozycja na dawki do 90 mg pozostawała w przybliżeniu liniowa po spożyciu posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu (700 kalorii; 30% tłuszczu).

Dystrybucja

Objętość dystrybucji zuranolonu po podaniu doustnym jest wysoka (>500 l) i niezależna od dawki. Zuranolon nie ulega preferencyjnej dystrybucji do czerwonych krwinek.

Zuranolon w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99,5%).

Przenikanie do mleka ludzkiego Przenikanie zuranolonu do mleka ludzkiego badano w grupie 14 zdrowych kobiet w trakcie laktacji, którym codziennie podawano doustnie 30 mg zuranolonu przez 5 dni. W stanie stacjonarnym (dzień 5.) obliczona dawka dobowa dla niemowlęcia była mała (około 0,00135 mg/kg mc. na dobę), co odzwierciedla średnią dawkę RID wynoszącą 0,357% w porównaniu z dawką przyjmowaną przez matkę. Z symulacji wynika, że oczekiwana średnia dawka RID, przy dawce matki wynoszącej 50 mg, wynosiła 0,738% dla niemowlęcia spożywającego 150 ml/kg mc. mleka na dobę i 0,984% dla niemowlęcia spożywającego 200 ml/kg mc. mleka na dobę.

Metabolizm

Zuranolon jest intensywnie metabolizowany, przy czym CYP3A jest głównym enzymem uczestniczącym w tym procesie. Nie stwierdzono metabolitów w krwiobiegu u ludzi w stężeniu przekraczającym 10% całkowitej ilości materiału związanego z podanym lekiem; nie uważa się, aby którykolwiek z tych metabolitów przyczyniał się do efektów terapeutycznych zuranolonu. Zuranolon nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP2C19 i nie przewiduje się, żeby był inhibitorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach. Nie przewiduje się, aby zuranolon w klinicznie istotnych stężeniach był inhibitorem BSEP, BCRP, MDR1, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ani OCT2. Zuranolon nie jest substratem glikoproteiny P. Badania kliniczne interakcji międzylekowych (ang. drug-drug interactions, DDI) wskazują, że wielokrotne podawanie zuranolonu przed podaniem symwastatyny (substratu CYP3A) lub bupropionu (substratu CYP2B6) nie zmieniało eskpozycji na symwastatynę ani bupropion. Nie oczekuje się, aby zuranolon powodował interakcje międzylekowe poprzez indukcję enzymu CYP450.

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji zuranolonu (t1/2) wynosi około 19,7 do 24,6 godziny w populacji osób dorosłych. Klirens zuranolonu był niezależny od dawki. Średni pozorny klirens (CL/F) zuranolonu wynosi 32,7 l/h.

Wydalanie

Po doustnym podaniu zuranolonu znakowanego radioizotopem 45% dawki odzyskano w moczu w postaci metabolitów, ze znikomą ilością niezmienionego zuranolonu, oraz 41% w kale w postaci metabolitów z mniej niż 2% w postaci niezmienionego zuranolonu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Masa ciała, rasa lub wiek Farmakokinetyka zuranolonu była podobna u osób zdrowych i u osób z PPD.

Osoby czarnoskóre lub Afroamerykanie mieli o 14% wyższy CL/F w porównaniu do osób innych ras (azjatyckiej, białej lub innej), ale wzrost ten nie miał znaczenia klinicznego.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od masy ciała, rasy ani wieku.

Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na zuranolon była większa u pacjentów z umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min) i ciężkimi (eGFR 15 do 29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zuranolonu nie badano u pacjentów z eGFR <15 ml/min wymagających dializowania (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby Cmax i AUCinf dla zuranolonu były niezmienione u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z dobranymi im zdrowymi osobami. C było o 24% niższe, a AUC było o 56% wyższe max inf u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenie dla człowieka.

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

W kluczowym badaniu rozwoju embrionalno-płodowego u szczurów odnotowano małą częstość występowania wad rozwojowych płodu po podaniu dawek średnich i dużych. Poziom dawki, przy którym nie obserwowano szkodliwego wpływu na rozwój (ang. no adverse effect level, NOAEL), wynosił 2,5 mg/kg mc. na dobę. Ekspozycja przy tej dawce jest około 3-krotnie większa niż spodziewana ekspozycja u ludzi. U myszy obserwowano większą częstość występowania rozszczepu podniebienia po podaniu dawek średnich i dużych, co może być związane z niższą masą ciała płodu. Margines ekspozycji przy poziomie NOAEL był 1,9-krotnie wyższy niż oczekiwany poziom ekspozycji u ludzi. U królików nie obserwowano wad rozwojowych, jednakże wszystkie badane dawki skutkowały niższym poziomem ekspozycji niż oczekiwany u ludzi.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów całkowita utrata miotów i zwiększona śmiertelność młodych z powodu braku karmienia mlekiem matki wystąpiły po podaniu dawek średnich i dużych. Poziom NOAEL dla rozwoju przed- i pourodzeniowego stanowiła dawka mała, co skutkowało 2-krotnym marginesem ekspozycji w porównaniu z oczekiwanym poziomem ekspozycji u ludzi.

Podczas ekspozycji na zuranolon 5,6-krotnie większej niż MRHD zaobserwowano względne zwiększenie częstości obumierania neuronów u szczurów narażonych na pojedynczą dawkę zuranolonu w 7. dniu po urodzeniu, co odpowiada u ludzi okresowi rozwoju mózgu rozpoczynającemu się w trzecim trymestrze ciąży i trwającemu do kilku lat po urodzeniu.

Toksyczność u młodych osobników

W badaniach na młodych szczurach wyniki leczenia zuranolonem były spójne z wynikami zaobserwowanymi u dorosłych zwierząt.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Kroskarmeloza sodowa (E468) Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Sodu stearylofumaran

Otoczka kapsułki

Żelatyna (E441) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)

Tusz do nadruku (czarny tusz)

Amonu wodorotlenek (E527) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Szelak (E904)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zurzuvae 20 mg kapsułki twarde

Butelki z polietylenu o dużej gęstości (ang. high-density polyethylene, HDPE) z zakrętką z polipropylenu wyposażoną w zabezpieczenie uniemożliwiające otwarcie przez dzieci i zamknięcie foliowe zgrzewane indukcyjnie. Wielkości opakowań: 14 lub 28 kapsułek twardych.

Blister aluminiowy wykonany z folii polichlorotrifluoroetylenowej (PCTFE) laminowanej folią z polichlorku winylu (ang. polyvinyl chloride, PVC). Wielkość opakowania: 28 kapsułek w 1 pudełku tekturowym.

Zurzuvae 25 mg kapsułki twarde

Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zakrętką z polipropylenu wyposażoną w zabezpieczenie uniemożliwiające otwarcie przez dzieci i zamknięcie foliowe zgrzewane indukcyjnie. Wielkości opakowań: 14 lub 28 kapsułek twardych.

Blister aluminiowy z folii polichlorotrifluoroetylenowej (PCTFE) laminowanej folią z polichlorku winylu (PVC). Wielkość opakowania: 28 kapsułek w 1 pudełku tekturowym.

Zurzuvae 30 mg kapsułki twarde

Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zakrętką z polipropylenu wyposażoną w zabezpieczenie uniemożliwiające otwarcie przez dzieci i zamknięcie foliowe zgrzewane indukcyjnie. Wielkość opakowania: 14 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1977/001 EU/1/25/1977/002 EU/1/25/1977/003 EU/1/25/1977/004 EU/1/25/1977/005 EU/1/25/1977/006 EU/1/25/1977/007

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 września 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.