Zyclara
Krem
Podmiot odpowiedzialny: Viatris healthcare limited
Zyclara
Opakowania i refundacja
Dawka 3,75%
CENna skórę| Opakowanie | |
|---|---|
| 14 sasz. 250 mg | Pełna odpłatność |
| 28 sasz. 250 mg | Pełna odpłatność |
| 56 sasz. 250 mg | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: nakładać krem (maksymalnie 2 saszetki po 250 mg imikwimodu na dobę) miejscowo raz na dobę przed snem na leczony obszar (cała twarz lub owłosiona skóra głowy), pozostawiając na skórze przez około 8 godzin. Leczenie prowadzi się w dwóch 2-tygodniowych cyklach rozdzielonych 2-tygodniową przerwą.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Każda saszetka zawiera 9,375 mg imikwimodu w 250 mg kremu (3,75%) Jeden gram kremu zawiera 37,5 mg imikwimodu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) 2,0 mg /g kremu Propylu parahydroksybenzoesan (E 216) 0,2 mg /g kremu Alkohol cetylowy 22,0 mg /g kremu Alkohol stearylowy 31,0 mg /g kremu Alkohol benzylowy 20,0 mg/g kremu
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Krem. Krem barwy białej do lekko żółtej o jednolitej konsystencji.
Produkt Zyclara wskazany jest w leczeniu miejscowym widocznych lub wyczuwalnych palpacyjnie, umiejscowionych na twarzy lub łysiejących obszarach owłosionej skóry głowy zmian powstałych w przebiegu rogowacenia słonecznego bez cech przerostu i hiperkeratozy, o typowym przebiegu klinicznym, u dorosłych osób z wydolnym układem immunologicznym, gdy inne możliwości leczenia miejscowego są przeciwwskazane lub mniej odpowiednie.
Dawkowanie Produkt Zyclara (na jedną aplikację nie więcej niż 2 saszetki, po 250 mg imikwimodu w kremie w każdej saszetce) należy nakładać raz na dobę przed snem na obszar skóry objętej leczeniem w dwóch cyklach trwających po 2 tygodnie i rozdzielonych dwutygodniową przerwą w leczeniu, albo zgodnie ze wskazówkami lekarza.
Leczeniem obejmuje skórę całej twarzy lub łysiejące obszary owłosionej skóry głowy.
Miejscowe reakcje skórne w obrębie leczonego miejsca można częściowo przewidzieć. Często wynikają one ze sposobu działania produktu (patrz punkt 4.4). W razie konieczności można uwzględnić kilkudniowy okres przerwy, ze względu na dyskomfort odczuwany przez pacjenta lub nasilenie miejscowej reakcji skórnej. Nie należy jednak przedłużać żadnego z 2-tygodniowych cykli leczenia z powodu pominięcia dawek czy z powodu okresów przerwy w leczeniu.
Podczas leczenia można obserwować przemijające zwiększenie nasilenia rogowacenia słonecznego w wyniku ujawnienia przez imikwimod i leczenia zmian subklinicznych. Do czasu ustąpienia miejscowych reakcji skórnych nie można właściwie ocenić odpowiedzi na leczenie. Pacjenci powinni kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami. Należy kontynuować leczenie do końca cyklu leczenia, nawet jeśli wydaje się, że zmiany związane z rogowaceniem słonecznym ustąpiły.
Wyniki kliniczne zastosowanego leczenia muszą być oceniane po ukończeniu procesu regeneracji leczonej skóry, około 8 tygodnia po zakończeniu leczenia i w odpowiednich odstępach czasu na podstawie oceny klinicznej. Jeśli leczone zmiany po upływie 8 tygodni od zakończenia drugiego cyklu nie w pełni odpowiedzą na leczenie, należy zmiany ocenić jeszcze raz i można rozważyć jeden dodatkowy 2-tygodniowy okres leczenia produktem Zyclara. Zalecane jest inne leczenie, jeśli leczona zmiana (leczone zmiany) nie wykaże (nie wykażą) wystarczającej odpowiedzi na leczenie kremem Zyclara. W przypadku wystąpienia nawrotu zmian w przebiegu rogowacenia słonecznego, które ustąpiły po dwóch 2-tygodniowych cyklach leczenia produktem Zyclara, zmiany można leczyć ponownie przez jeden lub dwa kolejne 2-tygodniowe cykle leczenia z zachowaniem co najmniej 12-tygodniowej przerwy w leczeniu.
Zaburzenie czynności wątroby lub nerek Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek nie byli włączeni do badań klinicznych. Takich pacjentów należy monitorować pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Zyclara w leczeniu rogowacenia słonecznego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania Imikwimod przeznaczony jest wyłącznie do stosowania miejscowego. Należy unikać kontaktu z oczami, wargami i nozdrzami. Miejsca leczonego nie należy bandażować ani zasłaniać w żaden inny sposób. Lekarz przepisujący lek powinien pokazać pacjentowi, jak należy prawidłowo nakładać produkt Zyclara, aby korzyści z leczenia były jak największe.
Produkt Zyclara należy nakładać raz na dobę przed snem w leczonym miejscu i pozostawiać na skórze przez około 8 godzin. W tym czasie należy unikać kąpieli i korzystania z prysznica. Przed nałożeniem kremu pacjent powinien umyć skórę w leczonym miejscu, używając łagodnego mydła i wody, a następnie dokładnie osuszyć. Produkt Zyclara należy nakładać cienką warstwą na cały obszar skóry objętej leczeniem i wcierać do całkowitego wniknięcia produktu w skórę. Na leczone miejsce (skórę całej twarzy lub skórę głowy, ale nie obu) można nałożyć zawartość nie więcej niż 2 saszetek produktu Zyclara w ciągu doby. Pozostałą zawartość otwartej saszetki należy wyrzucić i nie używać jej ponownie. Produkt Zyclara należy pozostawić na skórze przez około 8 godzin; po tym czasie należy konieczne usunąć krem, myjąc leczone miejsce oraz ręce łagodnym mydłem i wodą.
Przed nałożeniem i po nałożeniu kremu należy dokładnie umyć ręce.
Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien zaczekać do najbliższego wieczoru, nałożyć produkt Zyclara na skórę, a następnie kontynuować kurację według zwykłego schematu leczenia. Kremu nie należy nakładać częściej niż raz na dobę. Żadnego z cykli leczenia nie należy wydłużać powyżej 2 tygodni z powodu pominięcia dawek czy z powodu przerw w leczeniu.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ogólne zalecenia dotyczące leczenia Aby ustalić odpowiednią metodę leczenia, należy wykonać biopsję zmian o wyglądzie nietypowym dla rogowacenia słonecznego lub podejrzanych o zezłośliwienie. Należy unikać kontaktu produktu z oczami, wargami i nozdrzami, ponieważ nie oceniano imikwimodu w leczeniu rogowacenia słonecznego powiek, wewnętrznej powierzchni nozdrzy czy uszu lub warg poza granicą rąbka czerwieni wargowej. Nie zaleca się stosowania imikwimodu do czasu wygojenia się skóry po terapii wcześniej stosowanymi produktami leczniczymi lub po leczeniu chirurgicznym. Stosowanie go na uszkodzoną skórę może spowodować zwiększone ogólnoustrojowe wchłanianie imikwimodu prowadzące do zwiększenia ryzyka zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.8 i 4.9). Ze względu na zwiększoną podatność na powstanie oparzeń słonecznych pacjentów zachęca się do stosowania kremów z filtrami. Podczas leczenia produktem Zyclara powinni też starać się unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne (łóżka opalające albo fototerapia UVA/UVB) światło słoneczne, albo ją zminimalizować. Leczoną powierzchnię skóry należy chronić przed narażeniem na promieniowanie słoneczne. Nie zaleca się stosowania imikwimodu w leczeniu rogowacenia słonecznego z cechami znacznej hiperkeratozy lub przerostu (np. w przypadku rogów skórnych).
Miejscowe reakcje skórne Podczas leczenia i do czasu wygojenia się zmian wygląd skóry zmienionej chorobowo może znacząco różnić się od wyglądu zdrowej skóry. Miejscowe reakcje skórne występują często, ale ich nasilenie na ogół zmniejsza się w trakcie leczenia albo ustępują całkowicie po zaprzestaniu stosowania imikwimodu w kremie. W rzadkich przypadkach, zaledwie po kilkakrotnym nałożeniu imikwimodu w kremie mogą wystąpić silne miejscowe reakcje zapalne, w tym w postaci nadżerek i sączących zmian. Istnieje związek między nasileniem miejscowych reakcji skórnych (np. rumienia) a wskaźnikiem całkowitego ustąpienia zmian chorobowych. Wspomniane reakcje skórne mogą wynikać z pobudzenia miejscowej odpowiedzi immunologicznej. Ponadto imikwimod może spowodować zaostrzenie zmian skórnych o charakterze zapalnym. Można uwzględnić kilkudniową przerwę w leczeniu, jeśli jest to konieczne, ze względu na dyskomfort odczuwany przez pacjenta lub nasilenie reakcji skórnej. Leczenie imikwimodem w kremie można wznowić, gdy reakcja skórna się zmniejszy. Nasilenie miejscowych reakcji skórnych jest zwykle słabsze w drugim niż w pierwszym cyklu leczenia produktem Zyclara.
Reakcje ogólnoustrojowe Podmiotowe i przedmiotowe objawy przypominające grypę (takie jak zmęczenie, nudności, gorączka, bóle mięśni, bóle stawów i dreszcze) mogą towarzyszyć silnym miejscowym reakcjom skórnym lub nawet je poprzedzać. W takim wypadku należy rozważyć przerwanie terapii lub dostosowanie dawki (patrz punkt 4.8). Pacjentów z obniżoną rezerwą układu krwiotwórczego należy monitorować pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza (patrz punkt 4.8).
Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności serca, wątroby lub nerek nie byli włączeni do badań klinicznych. Takich pacjentów należy monitorować pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza.
Stosowanie u pacjentów z upośledzeniem odporności i (lub) z chorobami z autoagresji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Zyclara u pacjentów z upośledzeniem odporności (np. po przeszczepieniu narządu) i (lub) u pacjentów z chorobami z autoagresji. Dlatego u tych osób należy zachować ostrożność w przypadku stosowania imikwimodu w kremie (patrz punkt 4.5). W tej grupie pacjentów zaleca się dokonanie bilansu korzyści z leczenia imikwimodem i zagrożeń wynikających z ryzyka odrzucenia przeszczepu lub wystąpieniem reakcji „przeszczep przeciwko biorcy” albo pogorszenia choroby z autoagresji.
Ponowne leczenie Informacje dotyczące ponownego leczenia zmian w przebiegu rogowacenia słonecznego w przypadku nawrotu zmian, które wcześniej ustąpiły po stosowaniu dwóch 2-tygodniowych cykli leczenia produktem Zyclara, podano w punkcie 4.2 i 5.1.
Substancje pomocnicze Alkohol stearylowy i alkohol cetylowy mogą wywoływać reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne i łagodne miejscowe podrażnienie. Metylu parahydoksybenzoesan (E 218) i propylu parahydroksybenzoesan (E 216) mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dotyczy to również badań z zastosowaniem immunosupresyjnych produktów leczniczych. Interakcje z produktami leczniczymi o działaniu ogólnym mogą być ograniczone ze względu na minimalne wchłanianie imikwimodu w kremie przez skórę.
Z powodu immunomodulujących właściwości imikwimodu w kremie, należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne (patrz punkt 4.4).
Należy unikać stosowania na tym samym obszarze skóry produktu Zyclara jednocześnie z innymi preparatami imikwimodu w kremie, gdyż zawierają one tę samą substancję czynną (imikwimod) i mogą zwiększać ryzyko miejscowych reakcji skórnych oraz ich nasilenie.
Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku ordynowania leku Zyclara kobietom w ciąży. Produkt Zyclara można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści usprawiedliwiają potencjalne ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy imikwimod i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Zyclara biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność Brak dostępnych danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko stosowania produktu u ludzi.
Zyclara nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Przytoczone poniżej dane odzwierciedlają skutki ekspozycji na produkt Zyclara lub jego podłoże u 319 osób rekrutowanych do dwóch badań z podwójnie ślepą próbą. Uczestnicy badań nakładali zawartość nie więcej niż dwóch saszetek z 3,75% kremem Zyclara lub samym podłożem kremu raz na dobę na zmienioną chorobowo skórę (skórę całej twarzy lub na łysiejące obszary owłosionej skóry głowy, ale nie obu) w dwóch trwających 2 tygodnie cyklach leczenia rozdzielonych dwutygodniową przerwą w leczeniu.
U większości pacjentów (159/160) stosujących produkt Zyclara w leczeniu rogowacenia słonecznego w badaniach klinicznych wystąpiły miejscowe reakcje skórne (najczęściej rumień, strupienie oraz złuszczanie i (lub) suchość skóry) w miejscu nałożenia. Jednak tylko u 11% (17/160) pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Zyclara konieczne były przerwy w leczeniu ze względu na miejscowe działania niepożądane. Pacjenci leczeni produktem Zyclara w badaniach klinicznych zgłaszali występowanie ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym bólów głowy 6% (10/160) i zmęczenia 4% (7/160).
Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Dane przedstawione w tabeli poniżej odzwierciedlają:
- skutki ekspozycji na produkt Zyclara lub jego podłoże we wspomnianych wyżej badaniach (działania niezbyt częste do bardzo częstych oraz działania występujące z częstością większą po zastosowaniu podłoża).
- działania występujące po zastosowaniu kremu o stężeniu 5%
Częstość występowania określono następująco:
Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Klasyfikacji układów i narządów | Częstość | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Często= | opryszczka pospolita= |
| Niezbyt często= = | zakażenie= | |
| krosty= | ||
| Częstość nieznana= | zakażenie skóry= | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Często= | powiększenie węzłów chłonnych= |
| Częstość nieznana | obniżenie stężenia hemoglobiny= | |
| zmniejszenie liczby krwinek białych= | ||
| zmniejszenie liczby neutrofilów= | ||
| zmniejszenie liczby płytek krwi= | ||
| Zaburzenia układu immunologicznego | Rzadko= | zaostrzenie chorób autoimmunologicznych= |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Często= | jadłowstręt= |
| zwiększenie stężenia glukozy we krwi= | ||
| Zaburzenia psychiczne | Często= | bezsenność = |
| Niezbyt często= | depresja= | |
| drażliwość= | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Często= | ból głowy= |
| zawroty głowy= | ||
| Zaburzenia oka | Niezbyt często= | podrażnienie spojówek= |
| obrzęk powiek= | ||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Niezbyt często= | obrzęk błony śluzowej nosa= |
| ból gardła i krtani= | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Częstość nieznana= | zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych= |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często= | nudności= |
| biegunka= | ||
| wymioty= | ||
| Niezbyt często= | suchość w ustach= | |
| ból brzucha= | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo często= | rumień= |
| strupienie= | ||
| złuszczanie skóry= | ||
| obrzęk skóry= | ||
| owrzodzenie skóry | ||
| hipopigmentacja (odbarwienie) skóry | ||
| Często | zapalenie skóry | |
| Niezbyt często | obrzęk twarzy | |
| Rzadko | reakcje skórne w miejscach odległych | |
| Częstość nieznana | łysienie= | |
| rumień wielopostaciowy= | ||
| zespół StevensaJJohnsona= | ||
| postać skórna tocznia rumieniowatego= | ||
| hiperpigmentacja (przebarwienie) skóry= | ||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Często= | ból mięśni= |
| ból stawów= | ||
| Niezbyt często= | ból pleców= | |
| ból kończyn= | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często= | rumień w miejscu nałożenia = |
| strupienie skóry w miejscu nałożenia= | ||
| złuszczanie skóry w miejscu nałożenia= | ||
| suchość skóry w miejscu nałożenia= | ||
| obrzęk skóry w miejscu nałożenia= | ||
| owrzodzenie skóry w miejscu nałożenia= | ||
| obecność wydzieliny w miejscu nałożenia= | ||
| Często= | reakcja w miejscu nałożenia = | |
| świąd w miejscu nałożenia = | ||
| ból w miejscu nałożenia= | ||
| obrzmienie w miejscu nałożenia= | ||
| pieczenie w miejscu nałożenia= | ||
| podrażnienie w miejscu nałożenia= | ||
| wysypka w miejscu nałożenia= | ||
| zmęczenie= | ||
| gorączka= | ||
| objawy grypopodobne= | ||
| ból = | ||
| ból w klatce piersiowej= | ||
| Niezbyt często = | zapalenie skóry w miejscu nałożenia= | |
| krwawienie w miejscu nałożenia= | ||
| zmiany grudkowe w miejscu nałożenia= | ||
| parestezje w miejscu nałożenia= | ||
| przeczulica w miejscu nałożenia= | ||
| stan zapalny w miejscu nałożenia= | ||
| bliznowacenie w miejscu nałożenia= | ||
| uszkodzenie skóry w miejscu nałożenia= | ||
| zmiany pęcherzykowe w miejscu nałożenia= | ||
| ucieplenie skóry w miejscu nałożenia= | ||
| osłabienie= | ||
| dreszcze= | ||
| ospałość= | ||
| uczucie dyskomfortu= | ||
| stan zapalny= |
Opis wybranych reakcji niepożądanych
Zaburzenia krwi W badaniach klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w kremie o stężeniu 5% obserwowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny, liczby krwinek białych, bezwzględnej liczby neutrofilów i płytek krwi. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie u pacjentów z prawidłową rezerwą układu krwiotwórczego. Nie prowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z obniżoną rezerwą układu krwiotwórczego. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki pogorszenia parametrów hematologicznych, wymagające interwencji klinicznej.
Zakażenia skóry Obserwuje się zakażenia skóry podczas leczenia imikwimodem. Mimo, że nie występują ciężkie objawy należy zawsze brać pod uwagę możliwość zakażenia uszkodzonej skóry.
Hipopigmentacja i hiperpigmentacja Istnieją doniesienia o przypadkach ograniczonej hipopigmentacji i hiperpigmentacji skóry po zastosowaniu imikwimodu w kremie o stężeniu 5%. Informacje uzyskane podczas obserwacji kontrolnej wskazują na to, że u niektórych pacjentów te zmiany zabarwienia skóry mogą być trwałe.
Reakcje skórne w miejscach odległych W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem imikwimodu w postaci kremu 5%, rzadko zgłaszano reakcje skórne w miejscach odległych, w tym rumień wielopostaciowy.
Łysienie W badaniach klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w postaci kremu 5% w leczeniu rogowacenia słonecznego stwierdzono występowanie łysienia w miejscu leczonym lub otaczającym je miejscu z częstością 0,4% (5/1214).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Ze względu na to, że stosowany miejscowo imikwimod w kremie wchłania się w minimalnym stopniu, przedawkowanie produktu z wystąpieniem objawów ogólnoustrojowych jest mało prawdopodobne. W badaniach na królikach wykazano, że śmiertelna dawka imikwimodu nakładanego na skórę jest większa niż 5 g/kg m.c. Długotrwałe przedawkowanie stosowanego miejscowo imikwimodu w kremie może wywołać ciężkie miejscowe reakcje skórne i przyczynić się do zwiększenia ryzyka wystąpienia reakcji ogólnoustrojowych.
Po przypadkowym spożyciu pojedynczej dawki imikwimodu wynoszącej 200 mg (co odpowiada zawartości ponad 21 saszetek produktu Zyclara) mogą wystąpić nudności, wymioty, bóle głowy, bóle mięśni i gorączka. Do najcięższych zdarzeń niepożądanych zgłaszanych po wielokrotnym doustnym przyjęciu wielokrotnych dawek wynoszących ≥ 200 mg należało niedociśnienie, które ustąpiło po podaniu płynów doustnie lub dożylnie.
Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki i chemioterapeutyki do stosowania dermatologicznego, leki przeciwwirusowe, kod ATC: D06BB10
Farmakodynamika produktu Imikwimod jest modulatorem odpowiedzi immunologicznej. Jest on głównym elementem leków pochodnych imidazoliny. Badania wysycenia wiązań sugerują, że na komórkach odpowiedzi immunologicznej istnieją receptory błonowe dla imikwimodu; są to tak zwane receptory „toll-like” (TLR) 7 i 8. Imikwimod indukuje uwolnienie interferonu alfa (IFN-α) oraz innych cytokin z różnych komórek ludzkich i zwierzęcych (np. z ludzkich monocytów i (lub) makrofagów i keratynocytów). Podanie miejscowe w badaniach in vivo imikwimodu w kremie na skórę u myszy powodowało zwiększenie stężenia IFN oraz czynnika martwicy nowotworów (TNF) w porównaniu z ich stężeniem w skórze nieleczonych myszy. Grupa indukowanych cytokin jest różna w zależności od tkanek, z których pochodzą komórki. Ponadto do uwolnienia cytokin dochodziło po nałożeniu na skórę i podaniu doustnym imikwimodu u różnych zwierząt laboratoryjnych oraz u ludzi uczestniczących w badaniach. W badaniach na modelach zwierzęcych imikwimod skutecznie zwalczał zakażenia wirusowe i działał przeciwnowotworowo, głównie w wyniku indukowania uwalniania interferonu alfa i innych cytokin.
Dane uzyskane u ludzi również wskazują na zwiększenie stężenia w organizmie interferonu alfa oraz innych cytokin po miejscowym podaniu imikwimodu.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność działania imikwimodu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną stosującą samo podłoże kremu. U pacjentów stwierdzono 5–20 typowych, widocznych lub wyczuwalnych palpacyjnie zmian charakterystycznych dla rogowacenia słonecznego na przekraczającym 25 cm2 obszarze skóry twarzy lub łysiejącym obszarze owłosionej skóry głowy. U 319 osób z rogowaceniem słonecznym zastosowano raz na dobę nie więcej niż 2 saszetki imikwimodu w postaci kremu 3,75% lub podłoże tego kremu w dwóch 2-tygodniowych cyklach leczenia rozdzielonych 2-tygodniową przerwą w leczeniu. W zestawionych razem badaniach podczas wizyty wyznaczonej 8 tygodni po terapii wskaźnik całkowitego ustąpienia zmian na twarzy lub na łysiejącym obszarze owłosionej skóry głowy, leczonych imikwimodem w postaci kremu 3,75% wyniósł, 35,6% (57/160 pacjentów, CI 28,2%; 43,6%), a leczonych podłożem kremu: 6,3% (10/159 pacjentów, CI 3,1%; 11,3%). Między pacjentami w wieku co najmniej 65 lat a osobami młodszymi nie obserwowano w sumie żadnych różnic w zakresie bezpieczeństwa czy skuteczności leczenia. Przypadki raka płaskonabłonkowego skóry (ang. Squamous cell carcinoma, SCC) zgłoszono u 1,3% (2/160) pacjentów leczonych 3,75% imikwimodem i u 0,6% (1/159) osób stosujących podłoże kremu. Różnica ta nie była statystycznie istotna.
W badaniu dotyczącym obserwacji kontrolnej (bez żadnych leków stosowanych w leczeniu rogowacenia słonecznego) prowadzonej przez co najmniej 14 miesięcy u pacjentów, u których początkowo zmiany ustąpiły po terapii 3,75% imikwimodem, u 40,5% osób stwierdzono trwałe i całkowite ustąpienie zmian na całym leczonym obszarze skóry (całej twarzy lub owłosionej skóry głowy). Poza tymi danymi nie ma innych informacji dotyczących 3,75% imikwimodu na temat długotrwałego wyleczenia zmian.
W dwóch otwartych, kontrolowanych, randomizowanych badaniach klinicznych porównywano długotrwałe wyniki leczenia 5% imikwimodem (ale nie 3,75% produktem) do leczenia diklofenakiem stosowanym miejscowo (3% żel). W badaniach tych leczone obszary rogowacenia słonecznego o ciągłej powierzchni około 40 cm², były zlokalizowane na nieowłosionej skórze głowy lub twarzy i ze średnią liczbą 7 początkowych zmian rogowacenia słonecznego o typowym przebiegu klinicznym. Leczenie stosowano zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Wyniki badań wykazały, że imikwimod był lepszy w zapobieganiu histologicznej progresji zmian rogowacenia słonecznego do postaci przedinwazyjnej (in situ) lub inwazyjnej raka płaskonabłonkowego, niż diklofenak stosowany miejscowo. Ponadto, badania te poparły stosowanie dwóch dodatkowych cykli leczenia imikwimodem gdy zmiany w przebiegu rogowacenia słonecznego nie ustąpiły całkowicie lub jeśli nastąpił nawrót zmian po wcześniejszym pomyślnym leczeniu imikwimodem.
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku złożenia wyników badań dla produktu Zyclara z udziałem wszystkich grup w populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rogowacenie słoneczne (patrz punkt 4.2 z informacją o stosowaniu u dzieci i młodzieży).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Mniej niż 0,9% podanej miejscowo jednorazowej dawki znakowanego radioizotopem imikwimodu wchłonęło się przez skórę u ludzi.
Stopień ekspozycji ustrojowej na lek (przenikania przez skórę) wyliczono na podstawie odzyskanego z moczu i kału izotopu węgla [14C] ze znakowanego nim imikwimodu.
Podczas badania farmakokinetycznego imikwimodu w postaci kremu 3,75%, po trwającym nie dłużej niż 3 tygodnie okresie stosowania zawartości 2 saszetek (18,75 mg imikwimodu) na dobę na skórę całej twarzy i (lub) lub skórę owłosionej głowy (obszar wielkości około 200 cm2) u pacjentów z rogowaceniem słonecznym obserwowano niewielkie wchłanianie ogólne imikwimodu. Stężenie stanu stacjonarnego uzyskano w ciągu 2 tygodni, a czas jaki upłynął do osiągnięcia największego stężenia (Tmaks) wahał się w zakresie od 6 do 9 godzin po ostatnim nałożeniu.
Dystrybucja Średnie maksymalne stężenie imikwimodu w surowicy na koniec badania farmakokinetycznego wynosiło 0,323 ng/ml.
Metabolizm Imikwimod podawany doustnie jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do dwóch głównych metabolitów.
Wydalanie Niewielka ilość produktu leczniczego wchłonięta do układu krążenia była szybko wydalana zarówno z moczem jak i z kałem średnio w stosunku około 3 do 1. W badaniu farmakokinetycznym wyliczono, że pozorny okres półtrwania po miejscowym podaniu imikwimodu w postaci 3,75% kremu wynosi około 29 godzin.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, mutagenności i działania teratogennego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
W trwającym cztery miesiące badaniu toksycznego wpływu imikwimodu po nałożeniu na skórę u szczurów obserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała i zwiększenie masy śledziony po zastosowaniu imikwimodu w dawkach 0,5 i 2,5 mg/kg m.c. Podobnych działań nie obserwowano podczas czteromiesięcznego badania wpływu imikwimodu podawanego na skórę u myszy. U zwierząt obu gatunków obserwowano miejscowe podrażnienie skóry, zwłaszcza podczas stosowania większych dawek leku.
W trwającym 18 miesięcy badaniu działania rakotwórczego u myszy, lek nakładany na skórę przez trzy dni w tygodniu, nie indukował zmian nowotworowych w miejscu nałożenia. Jedynie u samic myszy częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych była nieco większa niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania tych zmian zgadzała się w znacznym stopniu z częstością występowania szeregu nowotworów, o których wiadomo, że rozwijają się samoistnie u myszy odpowiednio do ich wieku. Z tego względu powyższe wyniki uważane są za przypadkowe. U ludzi imikwimod w nieznacznym stopniu wchłania się przez skórę i nie ma działania mutagennego, dlatego jakiekolwiek ryzyko związane z ekspozycją ustrojową na lek jest prawdopodobnie niewielkie. Ponadto w trwającym 2 lata badaniu działania rakotwórczego leku u szczurów nie stwierdzono rozwoju żadnych zmian nowotworowych.
Fotorakotwórcze działanie imikwimodu w kremie oceniano metodami biologicznymi u bezwłosych myszy albinosów narażonych na sztuczne słoneczne promieniowanie ultrafioletowe (UVR). Zwierzętom nakładano na skórę imikwimod w kremie trzy razy w tygodniu i naświetlano je przez 5 dni w tygodniu przez 40 tygodni. Myszy obserwowano dodatkowo przez 12 tygodni. Stwierdzono wcześniejsze i liczniejsze występowanie nowotworów w grupie myszy, którym nakładano samo podłoże kremu, w porównaniu z grupą kontrolną narażoną na małą dawkę UVR. Znaczenie tego zjawiska dla ludzi nie jest znane. Miejscowe stosowanie imikwimodu w kremie w porównaniu ze stosowaniem miejscowym samego podłoża kremu nie powodowało nasilenia wzrostu nowotworu, niezależnie od dawki.
6.1 Substancje pomocnicze
Kwas izostearynowy Alkohol benzylowy Alkohol cetylowy Alkohol stearylowy Parafina miękka biała Polisorbat 60 Sorbitanu Stearynian Glicerol Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Guma ksantanowa Woda oczyszczona
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
18 miesięcy
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Zawartości raz otwartej saszetki nie można używać ponownie.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Pudełka z 14, 28 i 56 saszetkami jednorazowego użytku z folii poliestrowej/białego polietylenu o niskiej gęstości/folii aluminiowej, zawierającymi po 250 mg kremu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań.
7. Podmiot odpowiedzialny
Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/12/783/001-003
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23/08/2012 Data przedłużenia pozwolenia: 22/03/2017
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu