Podmiot odpowiedzialny: Incyte biosciences distribution b.v.

ZYNYZ

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Retifanlimab

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu nowotworów.

Dawkowanie Rak płaskonabłonkowy kanału odbytu (SCAC) Zalecana dawka to 500 mg retifanlimabu co 4 tygodnie, podawana w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 cykli, a następnie retifanlimab jest podawany w dawce 500 mg w monoterapii co 4 tygodnie przez wszystkie kolejne cykle. Leczenie powinno być kontynuowane aż do progresji choroby lub objawów ciężkiej toksyczności maksymalnie przez 1 rok.

Informacje na temat dawkowania i podawania karboplatyny i paklitakselu, w tym zalecanego postępowania z pacjentem, podano w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego (ChPL).

Rak z komórek Merkla (MCC) Zalecana dawka to 500 mg retifanlimabu co 4 tygodnie podawana w infuzji dożylnej przez 30 minut. Leczenie powinno być kontynuowane aż do progresji choroby lub objawów nieakceptowalnej toksyczności maksymalnie przez 2 lata.

Modyfikacje dawki Nie jest wskazane zwiększanie ani zmniejszanie dawki retifanlimabu. W tabeli przedstawiono zalecane modyfikacje dawki w celu leczenia działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym (patrz także punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu ZYNYZ

Działanie niepożądane	Nasileniea	Dostosowanie dawki
Immunologiczne zapalenie płuc	2. stopnia	Wstrzymać podawanie do czasu, aż działania niepożądane ustąpią do 0-1. stopnia.
	3. lub 4. stopnia	Całkowite odstawienie produktu leczniczego.
Zapalenie jelita grubego	2. lub 3. stopnia	Wstrzymać podawanie do czasu, aż działania niepożądane ustąpią do 0-1. stopnia.
	Nawrót 3. lub 4. stopnia	Całkowite odstawienie produktu leczniczego.
Zapalenie wątroby bez zajęcia wątroby przez guz LUB Zwiększone stężenie całkowitej bilirubiny	3. stopnia z aktywnością AspAT lub AlAT większą niż 3 razy GGN, ale nie większą niż 8 razy GGN LUB Zwiększenie bilirubiny całkowitej do ponad 1,5 i do 3 razy GGN	Wstrzymać podawanie do czasu, aż dz1ałstnipnnaepożądane ustąpią do0-i. a o a ii. niałkotwpcie odątguw1ć, tyglodnijowCe us ąi i w cis a i2 jeś i ob ad roerpodoęcyamielubniralekaomiiwościst z oiczw i l cze ba k m żl zmniejszenia dawki prednizonu (lub jego odpowiednika) poniżej 10 mg/dobę w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia lekami steroidowymi.
	4. stopnia z aktywnością AspAT lub AlAT zwiększoną do ponad 8 razy GGN LUB Stężenie bilirubiny całkowitej większe niż 3 razy GGN	Całzkowiee o.dstawienie produktulec nicztg o
Zapalenie wątroby z zajęciem wątroby przez guz LUB Zwiększone stężenie całkowitej bilirubiny	3. stopnia z aktywnością AspAT lub AlAT większą niż 5 razy GGN i maksymalnie do 10 razy GGN LUB Stężenie bilirubiny całkowitej większe niż 1,5, ale nie większe niż 3 razy GGN	Wstrzymać podawanie do czasu, aż dz1ałstnipnnaepożądane ustąpią do0-i. a o a ii. ustwplew diąawi12 jteśgioobjaow nieTr ąai ocstgu ć, y l dni d zoerniodozwyamielazwniralekaomiowu ścubstmp iecsęenia dcubkiapkemniżlin o (lir z o jz ci l e b r d z jego odpowiednika) poniżej 10 mg/dobę w ciągu 12 tygodni od
Działanie niepożądane	Nasileniea	Dostosowanie dawki
		rozpoczęcia leczenia lekami steroidowymi.
	4. stopnia z aktywnością AspAT lub AlAT zwiększoną do ponad 10 razy GGN LUB Stężenie bilirubiny całkowitej większe niż 3 razy GGN	Całkowite odstawienie produktu leczniczego.
Endokrynopatie • Niedoczynność nadnerczy • Niedoczynność tarczycy • Nadczynność tarczycy • Cukrzyca typu 1 • Hiperglikemia • Zapalenie przysadki mózgowej	Niedoczynność nadnerczy 2. stopnia	Wstrzymać do czasu, aż działania niepo1.ąstanenpaolwrówąinny sposóbdo 0- ż d op i ub c będą klinicznie stabilne.
	Niedoczynność nadnerczy 3. lub 4. stopnia	Wstrzymać podawanie do czasu, aż dz1ałstnipnnaepożądane ustąpią do0-i. a o a ii. ustwplew diąawi12 jteśgioobjaow nieTr ąai ocstgu ć, y l dni d zoerniodozwyamielazwniralekaomiowu ścubstmp iecsęenia dcubkiapkemniżlin o (lir z o jz ci l e b r d z jego odpowiednika) poniżej 10 mg/dobę w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia lekami steroidowymi.
	Niedoczynność tarczycy 3. lub 4. stopnia	Wstrzymać do czasu, aż działania niepo1.ąstanenpaolwrówąinny sposóbdo 0- ż d op i ub c będą klinicznie stabilne.
	Nadczynność tarczycy 3. lub 4. stopnia	Wstrzymać do czasu, aż działania niepo1.ąstanenpaolwrówąinny sposóbdo 0- ż d op i ub c będą klinicznie stabilne.
	Cukrzyca typu 1 3. lub 4. stopnia (lub hiperglikemia)	Wstrzymać do czasu, aż działania niepo1.ąstanenpaolwrówąinny sposóbdo 0- ż d op i ub c będą klinicznie stabilne.
	Z.astalpnia pbzyoadawmwzgowej2 p oenie ( rezsbjki o óe)	Wstrzymać podawanie do czasu, aż dz1ałstnipnnaepożądane ustąpią do0-i. a o a ii. Można wznowić podawanie po uzyskaniu kontroli za pomocą hormonalnej terapii zastępczej.
	Zapalenie przysadki mózgowej 2. stopnia (objawowe, np. bóle głowy, zaburzenia widzenia)	Wstrzymać podawanie do czasu, aż dz1ałstnipnnaepożądane ustąpią do0-i. a o a ii. Można wznowić podawanie po uzyskaniu kontroli za pomocą hormonalnej terapii zastępczej, jeśli jest to wskazane, i zakończeniu stopniowego zmniejszania dawki leku steroidowego.
	Zapalenie przysadki mózgowej 3. lub 4. stopnia (objawowe)	Wstrzymać podawanie do czasu, aż dz1ałstnipnnaepożądane ustąpią do0-i. a o a ii. Tstwplew diąawi12 jteśgioobjaow nieur ąai ocstgu ć, y l dni d rozpoczęcia leczenia lekami
Działanie niepożądane	Nasileniea	Dostosowanie dawki
		steroidowymi lub brak możliwości zmniejszenia dawki prednizonu (lub jego odpowiednika) poniżej 10 mg/dobę w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia lekami steroidowymi.
Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi stopnia 2.	Wstrzymać podawanie do czasu, aż działania niepożądane ustąpią do 0-1. stopnia.
	Z.wuęk4zonopstia enie kreatyniny we krwi3 li b s. st e nęż	Trwale odstawić produkt leczniczy. b
Reakcje skórne	3. stopnia lub podejrzenie SJS lub podejrzenie TEN Utrzymujące się objawy 2. stopnia (≥ 2 tygodnie)	W1arstymnnaepożąwaneeudoącząsdo aż0-stłznip aić .poda dani st pia u,dzi. a o a i
	4. stopnia lub potwierdzony SJS lub potwipndaony TbjNwy 2., 3. lubP.oswierdzone oEa4 tto eri z	Trwale odstawić produkt leczniczy .Trwale odstawić produkt leczniczy .
Zapalwnigomięśniaserco ee e
Inne działania niepożądane zymaeeopiapamne gci,ośwy,m (wnaproandelenóośmię nit eulzpati ori z una t l demielinizacyjna, zespół Guillaina-Barrégo, sarkoidoza, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, cukrzycowa kwasica ketonowa, bóle stawów)	3. stopnia	Wstrzymać podawanie do czasu, aż działania niepożądane ustąpią do 0-1. stopnia.
	4. stopnia	Trwale odstawić produkt leczniczy .
Utepożąujane 2.ęudziałaniani rzymd ące si l b 3. stopnia na tle odpornościowym (z wyłączeniem endokrynopatii)	2. lub 3. stopnia (≥ 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki) Nawrót 3. lub 4. stopnia Immunologiczne zapalenie płuc 2. stopnia	Trwale odstawić produkt leczniczy .
Działania niepożądane związane z infuzją	1. stopnia	Przerwać lub spowolnić szybkość podawania infuzji.
	2. stopnia	Pierwsze wystąpienie: Przerwać infuzję i wznowić ją z szybkością stanowiącą 50% pierwotnej szybkości, jeśli objawy ustąpią w ciągu godziny. Kolejne wystąpienia: Należy całkowicie przerwać po zastosowaniu zalecanej profilaktyki.
	3. stopnia	Trwale odstawić produkt leczniczy . W przypadku szybkiej reakcji na leczenie objawowe i (lub) na krótkie przerwanie infuzji nie ma
Działanie niepożądane	Nasileniea	Dostosowanie dawki
		konieczności całkowitego odstawienia retifanlimabu.
	4. stopnia	Trwale odstawić produkt leczniczy .

AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; AlAT = aminotransferaza alaninowa; GGN = górna granica normy; TB = bilirubina całkowita; SJS = zespół Stevensa-Johnsona; TEN = toksyczna martwica rozpływna naskórka. a Stopień toksyczności w skali oceny Standardowych Kryteriów Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events) (CTCAE) wer. 5. b Trwale odstawić produkt leczniczy wyłącznie wtedy, gdy retifanlimab bezpośrednio jest związany z toksycznością nerek.

Karta pacjenta

Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy ZYNYZ powinni zapoznać się z kartą pacjenta i poinformować pacjentów o tym, co należy zrobić w przypadku wystąpienia u nich objawów niepożądanych związanych z układem odpornościowym. Karta pacjenta zostanie dostarczona każdemu pacjentowi leczonemu retifanlimabem.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i brak danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i nie ma danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Retifanlimab nie jest stosowany u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z rakiem płaskonabłonkowym kanału odbytu i z rakiem z komórek Merkla.

Sposób podawania

Produkt leczniczy ZYNYZ jest przeznaczony do podania dożylnego. Należy go rozcieńczyć i podawać w infuzji dożylnej przez 30 minut.

Produktu leczniczego ZYNYZ nie wolno podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego lub bolusa.

Produkt leczniczy ZYNYZ można podawać wyłącznie w linii dożylnej zawierającej wbudowany lub dodatkowy sterylny, niepirogenny filtr o niskim stopniu wiązania białek, z polieterosulfonu, fluorku poliwinylidenu lub octanu celulozy: o wielkości filtracji od 0,2 mikrona do 5 mikronów lub siatkowy 15 mikronów. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych w tej samej linii infuzyjnej.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje niepożądane na tle odpornościowym U pacjentów leczonych retifanlimabem mogą wystąpić reakcje niepożądane na tle odpornościowym, które mogą być ciężkie lub śmiertelne. Reakcje niepożądane na tle odpornościowym mogą wystąpić w dowolnym narządzie lub tkance i mogą wpływać jednocześnie na więcej niż jeden układ organizmu. Podczas gdy reakcje niepożądane na tle odpornościowym zwykle występują podczas leczenia, objawy mogą również pojawiać się po przerwaniu leczenia. Ważne reakcje niepożądane na tle odpornościowym wymienione w tym punkcie nie obejmują wszystkich możliwych reakcji immunologicznych.

Wczesna identyfikacja i postępowanie w związku z reakcjami niepożądanymi związanymi z układem odpornościowym są niezbędne dla zapewnienia bezpiecznego stosowania retifanlimabu. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów i oznak reakcji niepożądanych związanych z układem odpornościowym. Skład biochemiczny krwi, w tym próby wątrobowe i testy czynności tarczycy, należy oceniać na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia. W przypadku podejrzewanych reakcji niepożądanych związanych z układem odpornościowym należy zapewnić odpowiednią ocenę, w tym konsultację specjalistyczną, w celu potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn.

Zależnie od nasilenia reakcji niepożądanej leczenie retifanlimabem należy wstrzymać lub trwale przerwać i zastosować odpowiednie leczenie kortykosteroidami (od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub odpowiednika) lub inne odpowiednie leczenie. Po poprawie do stopnia ≤ 1. należy rozpocząć i kontynuować stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów przez co najmniej 1 miesiąc (patrz Tabela 1).

Z danych pochodzących z badań obserwacyjnych wynika, że u pacjentów ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease, AID) zwiększa się ryzyko występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po zastosowaniu terapii inhibitorami punktów kontrolnych w porównaniu do pacjentów bez współistniejącej AID. Ponadto, często występowały zaostrzenia podstawowej AID, jednak większość z nich miała nasilenie łagodne i poddawała się leczeniu. Jednakże, niewiele jest danych w tym zakresie dotyczących retifanlimabu.

Zapalenie płuc na tle immunologicznym U pacjentów otrzymujących retifanlimab zgłaszano występowanie zapalenia płuc na tle immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych immunologicznego zapalenia płuc. Podejrzenie immunologicznego zapalenia płuc należy potwierdzić za pomocą obrazowania radiograficznego i wyeliminować inne przyczyny. Pacjenci powinni być leczeni przy zastosowaniu modyfikacji leczenia retifanlimabem i kortykosteroidami (patrz Tabela 1).

Zapalenie jelita grubego na tle immunologicznym U pacjentów otrzymujących retifanlimab zgłaszano występowanie zapalenia jelita grubego na tle immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia jelita grubego na tle immunologicznym i powinni być leczeni przy zastosowaniu modyfikacji leczenia retifanlimabem, lekami przeciwbiegunkowymi i kortykosteroidami (patrz Tabela 1).

Zapalenie wątroby na tle immunologicznym U pacjentów otrzymujących retifanlimab zgłaszano zapalenie wątroby na tle immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem nieprawidłowych wyników badań wątroby przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami na podstawie oceny klinicznej, a także powinni być leczeni z zastosowaniem modyfikacji leczenia retifanlimabem i kortykosteroidami (patrz Tabela 1). W przypadku zapalenia wątroby stopnia 1. monitorowanie prób wątrobowych powinno być zwiększone do dwóch razy w tygodniu, aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do stanu wyjściowego.

Endokrynopatie na tle immunologicznym U pacjentów otrzymujących retifanlimab zgłaszano występowanie endokrynopatii na tle immunologicznym, w tym niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej i cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia oraz pod kątem stężenia kortyzolu, zgodnie ze wskazaniami na podstawie objawów i (lub) zmniejszania stężenia hormonu tyreotropowego.

Niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy U pacjentów otrzymujących retifanlimab zgłaszano niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy na tle immunologicznym (w tym zapalenie tarczycy). Niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy na tle immunologicznym (w tym zapalenie tarczycy) należy leczyć przy zastosowaniu modyfikacji leczenia retifanlimabem, zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 1.

Zapalenie przysadki mózgowej U pacjentów otrzymujących retifanlimab obserwowano zapalenie przysadki mózgowej na tle immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia przysadki mózgowej oraz leczeni przy zastosowaniu modyfikacji leczenia retifanlimabem, kortykosteroidami i hormonalną terapią zastępczą, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz Tabela 1).

Niewydolność nadnerczy U pacjentów otrzymujących retifanlimab zgłaszano niewydolność nadnerczy związaną z układem immunologicznym. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności nadnerczy i leczeni kortykosteroidami i hormonalną terapią zastępczą, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz Tabela 1).

Cukrzyca typu 1 U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 obserwowano cukrzycę typu 1 związaną z układem immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem hiperglikemii oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych cukrzycy zgodnie ze wskazaniami na podstawie oceny klinicznej i leczeni doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub przy zastosowaniu insuliny i modyfikacji leczenia retifanlimabem (patrz Tabela 1).

Zapalenie nerek na tle immunologicznym U pacjentów otrzymujących retifanlimab zgłaszano występowanie zapalenia nerek związanego z układem immunologicznym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem zmian w czynnościach nerek przy zastosowaniu modyfikacji leczenia retifanlimabem oraz kortykosteroidami (patrz punkt 4.2).

Skórne reakcje niepożądane na tle odpornościowym U pacjentów otrzymujących retifanlimab zgłaszano reakcje skórne na tle immunologicznym, takie jak toksyczna martwica rozpływna naskórka (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona. Należy prowadzić obserwację pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych. Reakcje skórne na tle odpornościowym powinny być leczone zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabeli 1.

Należy zachować ostrożność, rozważając stosowanie retifanlimabu u pacjenta, u którego wcześniej wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu skórne działania niepożądane podczas wcześniejszego leczenia innymi inhibitorami punktów kontrolnych.

Inne działania niepożądane na tle immunologicznym U pacjentów leczonych retifanlimabem w badaniach klinicznych zgłaszano klinicznie istotne działania niepożądane na tle immunologicznym, w tym: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie stawów, zapalenie mięśni, polineuropatię demielinizacyjną (np. zespół Guillaina-Barrégo), zapalenie trzustki, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie dróg żółciowych i zapalenie jamy ustnej (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych związanych z układem immunologicznymi stosować modyfikacje w leczeniu retifanlimabem, zgodnie z opisem w punkcie 4.2.

Działania niepożądane związane z infuzją Podobnie jak w przypadku każdego białka terapeutycznego retifanlimab może powodować reakcje związane z infuzją. Niektóre z nich mogą być ciężkie. Należy prowadzić obserwację pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z infuzją. Należy przerwać leczenie retifanlimabem lub spowolnić tempo infuzji lub całkowicie przerwać leczenie w zależności od nasilenia reakcji i odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których wcześniej wystąpiły klinicznie istotne reakcje na infuzje białek terapeutycznych, należy rozważyć zastosowanie premedykacji obejmującej leki przeciwgorączkowe i (lub) leki przeciwhistaminowe (patrz punkt 4.8).

Parametry hematologiczne Jednoczesne podawanie retifanlimabu z karboplatyną i paklitakselem zwiększało ryzyko i nasilenie neutropenii.

Zaleca się częste monitorowanie parametrów hematologicznych i przestrzeganie wytycznych dotyczących leczenia neutropenii.

Działania niepożądane związane z przeszczepem

Odrzucenie przeszczepu narządów litych Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano odrzucenie przeszczepu narządów litych u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1. Leczenie retifanlimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia u biorców przeszczepu narządów litych. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia retifanlimabem w porównaniu z ryzykiem ewentualnego odrzucenia narządu.

Powikłania u pacjentów po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) Śmiertelne i inne poważne powikłania mogą wystąpić u pacjentów otrzymujących allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) przed lub po leczeniu przeciwciałem blokującym PD-1/PD-L1. Powikłania związane z przeszczepem obejmują nadostrą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GvHD), ostrą GvHD, przewlekłą GvHD, chorobę okluzyjną żył wątroby po obniżonej intensywności kondycjonowania i wymagający leczenia steroidami zespół gorączkowy (bez zidentyfikowanej przyczyny zakażenia). Powikłania te mogą wystąpić pomimo włączenia terapii interwencyjnej pomiędzy blokadą PD-1/PD-L1 i allogenicznym HSCT. Pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem dowodów powikłań związanych z przeszczepem i może być u nich wymagana szybka interwencja. Należy rozważyć korzyści w porównaniu z ryzykiem leczenia przeciwciałem blokującym PD-1/PD-L1 przed lub po allogenicznym przeszczepie HSCT.

Pacjenci wyłączeni z programu klinicznego Pacjenci z następującym statusem zostali wyłączeni z programu klinicznego: początkowy stan sprawności pacjenta według klasyfikacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2; objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego; wcześniejsza immunoterapia lub choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lekami immunosupresyjnymi; w wywiadzie inne nowotwory w ciągu ostatnich 3 lat; przeszczep narządu lub aktywne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby. Wyłączono również pacjentów z niekontrolowanym zakażeniem HIV (liczba CD4+ < 300 komórek/μl, wykrywalna wiremia wirusa lub pacjent nie otrzymuje wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej).

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia retifanlimabem i co najmniej do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki retifanlimabu.

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania retifanlimabu u kobiet w ciąży. Nie prowadzono badań reprodukcji na zwierzętach z użyciem retifanlimabu. Badania na zwierzętach wykazały, że szlak hamowania PD-1/PD-L1 może prowadzić do zwiększonego ryzyka odrzucenia rozwijającego się płodu za pośrednictwem układu immunologicznego, co prowadzi do śmierci płodu. Dlatego po podaniu kobiecie w ciąży retifanlimabu, na podstawie jego mechanizmu działania, może powodować szkodliwy wpływ na płód. Wiadomo, że immunoglobuliny ludzkie IgG4 przenikają przez łożysko, dlatego retifanlimab może być przenoszony z organizmu matki na rozwijający się płód. Produkt leczniczy ZYNYZ nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy retifanlimab przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania retifanlimabu do mleka zwierząt.

Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka ludzkiego w ciągu pierwszych kilku dni po urodzeniu, wkrótce ich stężenie ulega znacznemu zmniejszeniu i w związku z tym nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią w tym krótkim okresie. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie retifanlimabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Później retifanlimab może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie konieczne.

Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu retifanlimabu na płodność. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących oceny wpływu retifanlimabu na płodność.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas stosowania retifanlimabu wystąpiły działania niepożądane na tle układu immunologicznego. Większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustąpiła po rozpoczęciu odpowiedniej terapii medycznej lub odstawieniu retifanlimabu (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

Bezpieczeństwo stosowania retifanlimabu w monoterapii oceniano u 452 pacjentów z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 500 mg co 4 tygodnie, w tym u 107 pacjentów z przerzutami lub nawracającym miejscowo zaawansowanym rakiem MCC. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,4 miesiąca (zakres od 1 dnia do 27 miesięcy). Do najczęstszych działań niepożądanych należały: zmęczenie (35,4%), wysypka (18,8%), biegunka (18,6%), niedokrwistość (16,2%), świąd (15,9%), bóle stawów (13,3%), zaparcia (13,3%), nudności (13,3%), gorączka (13,1%) i zmniejszony apetyt (12,6%). Działania niepożądane były poważne u 11,7% pacjentów; większość działań niepożądanych obejmowała działania niepożądane na tle immunologicznym.

Produkt leczniczy ZYNYZ został całkowicie odstawiony z powodu działań niepożądanych u 8% pacjentów; większość z nich była zdarzeniami związanymi z układem odpornościowym.

Bezpieczeństwo stosowania retifanlimabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem oceniano u 154 pacjentów z przerzutami lub nieoperacyjnym, miejscowo nawracającym rakiem SCAC. Mediana czasu trwania leczenia retifanlimabem wynosiła 7,4 miesiąca (zakres od 1 dnia do 14,6 miesiąca). Do najczęstszych działań niepożądanych należały: neutropenia (70,1%), świąd (24%), wysypka (23,4%), limfopenia (14,3%), niedoczynność tarczycy (14,3%) i aminotransferaza alaninowa podwyższona (10,4%). Działania niepożądane były poważne u 13,6% pacjentów; najpoważniejsze reakcje niepożądane obejmowały reakcje niepożądane na tle odpornościowym. Produkt leczniczy ZYNYZ został całkowicie odstawiony z powodu działań niepożądanych u 5,8% pacjentów; większość z nich była zdarzeniami związanymi z układem odpornościowym.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone w połączonym zbiorze danych u pacjentów leczonych produktem leczniczym ZYNYZ w monoterapii (n = 452) oraz w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem (n = 154) przedstawiono w Tabeli 2. Te działania niepożądane podano poniżej według klasyfikacji układów narządów i częstości. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/ 1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie z malejącą częstością.

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów leczonych retifanlimabem

	Retifanlimab w monoterapii (n = 452)		Retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem (n = 154)
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość wszystkich stopni	Częstość 3.-4. stopnia	Częstość wszystkich stopni	Częstość 3-4 stopnia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Niedokrwistośća	Często Niedokrwistośća	Bardzo często Limfopeniab Neutropeniac	Bardzo często Neutropeniac Często Limfopeniab
Zaburzenia endokrynologiczne	Często Niedoczynnośćtarczycy Naczycy nośćtardczyn Niezbyt często Naddorczy nośćn ieneczyn Zaczyenietarpal cy d Zrópaladkejpazzgoniem ysew i Cukrzyca typu 1 e	Niezbyt często Naddorczy nośćn ieneczyn Zrzpaladkepa ysenii mózgowej Cukrzyca typu 1 e	Bardzo często Niedoczynność tarczycy Często Niewydolność nadnerczy Nadczynność tarczycy Zapalenie przysadki Hiperglikemia Niezbyt często Autoimmunologiczn e zapalenie tarczycy Wtórna niewydolność kory nadnerczy	Często Niewydolność nadnerczy Niezbyt często Niedoczynność tarczycy Nadczynność tarczycy Wtórna niewydolność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Zmniienseonełak n ejiz	Niezbyt często Zmniienseonełak n ejiz	Często Hiponatremia	Często Hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego	Często Parestezje Niezbyt często Polineuropatia f Radikulopatia Paraliż strun głosowych	Niezbyt często Polineuropatiaf Radikulopatia	Bardzo często Obwodowa neuropatia czuciowa Często Obwodowa neuropatia ruchowa Obwodowa neuropatia czuciowo ruchowa	Często Oebwoodwtoaanzuciopa wc ur oi ruchowa
Zaburzenia oka	Niezbyt często Zaczyenoewbłookanapalnii ej ny g Zapalenie rogówki	Niezbyt często Zaczyenoewbłookanapalnii ej ny g
Zaburzenia serca	Niezbyt często Zsipadenaeoaerl zii Zapalenie mięśnia sercowego	Niezbyt często Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia układu oddkchoewsigowej iklatei pi re o , śródpiersia	Często Impmlunoeopłiucneza a enil g cz h	Niezbyt często Impmlunoeopłiucneza a enil g cz h
	Retifanlimab w monoterapii (n = 452)		Retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem (n = 154)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Biegunka Nudności Zaparcia Często Zapalenie jelita grubegoi Niezbyt często Zapalenie trzustki	Niezbyt często Biegunka Zapalenie trzustki Zapalenie jelita grubegoi	Bardzo często Zapalenie jelita grubegoj Często Zapalenie jamy ustnej	Często Zapalenie jelita grubegoj
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często Uomkodkewiątrobyk sz órez n e Zapalenie wątroby k Niezbyt często Hiperbilirubinemi a Zapalenie dróg żółciowych	Niezbyt często Zapalenie wątrobyk Uszkodzenie komórek wątroby Zapalenie dróg żółciowych Hiperbilirubinemi a	Często Zapalenie wątrobyl Niezbyt często Zmłdłioewye gioznymżómużuiohrc gpopaonn lcd ói a c l o	Często Zapalenie wątrobyl Niezbyt często Zapalenie dróg żółciowych o podłożu immunologiczny m
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Wysypkam Świąd	Często Wysypkam	Bardzo często Świąd Wysypkan	Często Wysypkan Niezbyt często Świąd
Zaburzenia mięśniowo skaneliełącze ejtzkik towni	Bardzo często Ból stawów Niezbyt często Zapalenie stawów o Zapalenie mięśni Eapalnnfelowwięziz ozyeoii po e Polimialgia reumatyczna	Niezbyt często Ból stawów Zapalenie stawówo Zapalenie mięśni Eapalnnfelowwięziz ozyeoii po e	Często Zapalenie stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często Ostre uszkodzenie nerek Niewydolność nerek Niezbyt często Zapalenie cewkowo śródmiąższowe nerek	Niezbyt często Ostre uszkodzenie nerek Zapalenie cewkowo śródmiąższowe nerek
	Retifanlimab w monoterapii (n = 452)		Retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem (n = 154)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczeniep Gorączka	Często Zmęczeniep Niezbyt często Gorączka	Bardzo często Astenia	Często Astenia
Badania diagnostyczne	Często Toansymiznaneprdważs o zy q Krwatpodnaywse onakr ei yniw ż z Amylaza podwyższona Lipaza podwyższona Podwyższone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększenie stężenia we krwi hormonu tyreotropowego Niezbyt często Zmniejszenie stężenia we krwi hormonu tyreotropowego	Często Toansymiznaneprdważs o zy q Niezbyt często Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Lipaza podwyższona Kreatynina we krwi podwyższona Amylaza podwyższona	Bardzo często Aomiwyżwznsnarazaalad inotraao fep n no s Często Aminotransferaza asparaginianowa podwyższona Lipaza podwyższona Kreatynina we krwi podwyższona Amylaza podwyższona	Często Aomiwyżwznsnarazaalad inotraao fep n no s Amanagrnnsnerwzaasp ir otiaia fo aa podwyższona Lipaza podwyższona Niezbyt często Kreatynina we krwi podwyższona Amylaza podwyższona
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często Reakcja związana z infuzjąr	Niezbyt często Reakcja związana z infuzją r	Często Reakcja związana z infuzją	Niezbyt często Reakcja związana z infuzją
a Obejmuje niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość w chorobie nowotworowej i niedokrwistość z niedoboru witaminy B12. b Obejmuje limfopenię i obniżenie liczby limfocytów. c Obejmuje neutropenię i obniżenie liczby neutrofili. d Obejmuje zapalenie tarczycy i autoimmunologiczne zapalenie tarczycy. e Obejmuje cukrzycową kwasicę ketonową. f Obejmuje polineuropatię i polineuropatię demielinizacyjną. g Obejmuje zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie tęczówki. h Obejmuje immunologiczne zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, organizujące się zapalenie płuc i naciek płuc. i Obejmuje zapalenie jelita grubego i zapalenie jelit o podłożu immunologicznym. j Obejmuje zapalenie jelita grubego, zapalenie jelit na tle immunologicznym i biegunkę na tle immunologicznym. k Obejmuje zapalenie wątroby i zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym. l Obejmuje zapalenie wątroby i zapalenie wątroby na tle immunologicznym. m Obejmuje wysypkę, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę rumieniowatą, wysypkę ze świądem, zapalenie skóry, łuszczycę, wysypkę plamkową, wysypkę grudkową, rogowacenie liszajowate, wysypkę krostkową, zapalenie skóry pęcherzowe, zespół erytrodyzestezji podeszwowo-dłoniowej, toksyczną martwicę rozpływną naskórka i toksyczne wykwity skórne. n Obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamisto-grudkową i wysypkę swędzącą. o Obejmuje zapalenie stawów i zapalenie wielostawowe. p Obejmuje astenię i męczliwość. q Obejmuje zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. r Obejmuje nadwrażliwość na lek i reakcje związane z infuzją.

Omówienie wybranych działań niepożądanych Wybrane działania niepożądane opisane poniżej opierają się na bezpieczeństwie stosowania retifanlimabu w monoterapii w zbiorczej populacji bezpieczeństwa obejmującej 452 pacjentów z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi, w tym pacjentów z przerzutami lub nawracającym miejscowo zaawansowanym rakiem MCC i bezpieczeństwie stosowania retifanlimabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem u 154 pacjentów z przerzutami lub nieoperacyjnym, miejscowo nawracającym rakiem SCAC. Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku tych działań niepożądanych opisano w punkcie 4.2.

Działania niepożądane związane z układem immunologicznym (patrz punkt 4.4) Zapalenie płuc na tle immunologicznym Zapalenie płuc na tle immunologicznym wystąpiło u 3,1% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym 1,3% pacjentów z 2. stopniem, 0,9% pacjentów z 3. stopniem i 0,2% pacjentów z 5. stopniem zapalenia płuc. Mediana czasu do zapalenia płuc wynosiła 100 dni (zakres, 43 – 673 dni). Nieinfekcyjne zapalenie płuc prowadziło do całkowitego przerwania leczenia retifanlimabem u 0,2% pacjentów. Wśród pacjentów z immunologicznym zapaleniem płuc 71,4% otrzymywało działające ogólnoustrojowo kortykosteroidy. Immunologiczne zapalenie płuc ustąpiło u 78,6% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 37 dni (zakres, 9 – 104 dni).

Zapalenie jelita grubego na tle immunologicznym Zapalenie jelita grubego na tle immunologicznym wystąpiło u 2,7% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym 1,1% pacjentów z 2. stopniem, 0,4% pacjentów z 3. stopniem i 0,2% pacjentów z 4. stopniem zapalenia jelita grubego. Mediana czasu do zapalenia jelita grubego wynosiła 165,5 dnia (zakres, 11 – 749 dni). Zapalenie jelita grubego doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia retifanlimabem u 0,9% pacjentów. Wśród pacjentów z zapaleniem jelita grubego 75% otrzymywało kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo, a 8,3% otrzymywało inny lek immunosupresyjny (infliksymab). Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 66,7% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 83,5 dnia (zakres, 15 – 675 dni).

U pacjentów ze SCAC, otrzymujących retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, zapalenie jelita grubego na tle odpornościowym wystąpiło u 10,4% pacjentów, w tym u 3,2% pacjentów 2. stopnia, u 2,6% pacjentów 3. stopnia i u 0,6% pacjentów 4. stopnia. Mediana czasu do zapalenia jelita grubego wynosiła 83,5 dnia (zakres, 3 – 271 dni). Zapalenie jelita grubego doprowadziło do przerwania leczenia retifanlimabem u 1,3% pacjentów. Wśród pacjentów z zapaleniem jelita grubego 93,8% otrzymywało kortykosteroidy ogólnoustrojowe, a 6,3% otrzymywało inny lek immunosupresyjny (infliksymab). Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 93,8% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 27 dni (zakres, 1 – 102 dni).

Zapalenie nerek na tle immunologicznym Zapalenie nerek na tle immunologicznym wystąpiło u 2% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym 0,4% pacjentów z 2. stopniem, 1,1% pacjentów z 3. stopniem i 0,4% pacjentów z 4. stopniem zapalenia nerek. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia nerek wynosiła 176 dni (zakres, 15 – 515 dni). Zapalenie nerek doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia retifanlimabem u 1,1% pacjentów. Wśród pacjentów z zapaleniem nerek 66,7% z nich otrzymywało kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo. Zapalenie nerek ustąpiło u 44,4% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 22,5 dnia (zakres, 9 – 136 dni).

Endokrynopatia na tle immunologicznym Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 10,2% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym u 4,9% pacjentów z niedoczynnością 2. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy wynosiła 88 dni (zakres, 1 – 505 dni). Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia retifanlimabem. Niedoczynność tarczycy ustąpiła u 32,6% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 56 dni (zakres, 2 – 224 dni).

U pacjentów ze SCAC, otrzymujących retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 14,3% pacjentów, w tym u 9,1% pacjentów 2. stopnia i u 0,6% pacjentów 4. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy wynosiła 138,5 dnia

(zakres, 55 – 390 dni). Niedoczynność tarczycy doprowadziła do odstawienia retifanlimabu u 1 pacjenta. Niedoczynność tarczycy ustąpiła u 27,3% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 114 dni (zakres, 57 – 212 dni).

Nadczynność tarczycy wystąpiła u 5,8% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym u 2,7% pacjentów z nadczynnością 2. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia nadczynności tarczycy wynosiła 55,5 dnia (zakres, 8 – 575 dni). Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia retifanlimabem. Nadczynność tarczycy ustąpiła u 61,5% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 74 dni (zakres, 15 – 295 dni).

U pacjentów ze SCAC, otrzymujących retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,4% pacjentów, w tym u 3,2% pacjentów 2. stopnia i u 0,6% pacjentów 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia nadczynności tarczycy wynosiła 82 dni (zakres, 8 – 278 dni). Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do przerwania leczenia retifanlimabem. Nadczynność tarczycy ustąpiła u 76,9% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 29 dni (zakres, 8 – 130 dni).

Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,7% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym u 0,4% pacjentów 2. stopnia, a u 0,2% pacjentów 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej wynosiła 308 dni (zakres, 266 – 377 dni). Zapalenie przysadki mózgowej doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia retifanlimabem u 0,2% pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej ustąpiło u 33,3% pacjentów, z czasem do ustąpienia 6 dni.

U pacjentów ze SCAC otrzymujących retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 2 pacjentów (1,3%, oba przypadki 2. stopnia). Mediana czasu do wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej wynosiła 192 dni (zakres, 90 – 294 dni). Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do przerwania leczenia retifanlimabem. Zapalenie przysadki mózgowej ustąpiło u 1 z 2 pacjentów, z czasem do ustąpienia 8 dni.

Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,9% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym u 0,4% pacjentów 2. stopnia, a u 0,4% pacjentów 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności nadnerczy wynosiła 220,5 dnia (zakres, 146 – 275 dni). Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia retifanlimabem. Niewydolność nadnerczy ustąpiła u 25% pacjentów, z czasem do ustąpienia 12 dni.

U pacjentów ze SCAC, otrzymujących retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, niewydolność nadnerczy wystąpiła u 5,8% pacjentów, w tym u 1,9% pacjentów 2. stopnia i u 1,9% pacjentów 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia niewydolności nadnerczy wynosiła 197 dni (zakres, 63 – 302 dni). Jedno zdarzenie spowodowało przerwanie leczenia retifanlimabem. Niewydolność nadnerczy ustąpiła u 44,4% pacjentów, z czasem do ustąpienia 13,5 dnia.

Cukrzyca typu 1 występująca jako cukrzycowa kwasica ketonowa (3. stopnia) wystąpiła u 0,2% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii. Czas do wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej wynosił 284 dni. Zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia retifanlimabem i ustąpiło z czasem do ustąpienia wynoszącym 6 dni.

Zapalenie wątroby na tle immunologicznym Zapalenie wątroby na tle immunologicznym wystąpiło u 3,5% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym u 0,9% pacjentów 2. stopnia, 2,4% pacjentów 3. stopnia i 0,2% pacjentów 4. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby wynosiła 70,5 dnia (zakres, 8 – 580 dni). Zapalenie wątroby doprowadziło do całkowitego przerwania leczenia retifanlimabem u 1,5% pacjentów. Wśród pacjentów z zapaleniem wątroby 81,3% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo, a 6,3% pacjentów otrzymywało inny lek immunosupresyjny (mykofenolan mofetylu). Zapalenie wątroby ustąpiło u 56,3% pacjentów, z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 22 dni (zakres, 6 – 104 dni).

U pacjentów ze SCAC, otrzymujących retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, zapalenie wątroby na tle odpornościowym wystąpiło u 2 pacjentów (co stanowi 1,3% pacjentów, w obu przypadkach 3. stopnia). Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby wynosiła 195,5 dnia (zakres, 140 – 251 dni). Zapalenie wątroby doprowadziło do przerwania leczenia retifanlimabem u 1 pacjenta. Obaj pacjenci z zapaleniem wątroby otrzymywali ogólnoustrojowe kortykosteroidy i inny lek immunosupresyjny (mykofenolan mofetylu). Zapalenie wątroby ustąpiło u obu pacjentów, z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 58,5 dnia (zakres, 57 – 60 dni).

Skórne działania niepożądane na tle immunologicznym Reakcje skórne na tle immunologicznym wystąpiły u 9,5% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym u 8% pacjentów 2. stopnia, u 1,1% pacjentów 3. stopnia i u 0,2% pacjentów 4. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych wynosiła 86 dni (zakres, 2 – 589 dni). Reakcje skórne doprowadziły do całkowitego przerwania stosowania retifanlimabu u 0,7% pacjentów. Wśród pacjentów z reakcjami skórnymi 32,6% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo. Reakcje skórne ustąpiły u 72,1% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 37 dni (zakres, 3 – 470 dni).

U pacjentów ze SCAC, otrzymujących retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, reakcje skórne na tle odpornościowym wystąpiły u 11,7% pacjentów, w tym u 9,7% pacjentów 2. stopnia i u 1,9% pacjentów 3. stopnia. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych wynosiła 46,5 dnia (zakres, 2 – 443 dni). Reakcje skórne doprowadziły do przerwania stosowania retifanlimabu u 2 pacjentów. Wśród pacjentów z reakcjami skórnymi 33,3% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy ogólnoustrojowe. Reakcje skórne ustąpiły u 72,2% pacjentów, mediana czasu do ustąpienia wynosiła 22 dni (zakres, 5 – 385 dni).

Działania niepożądane związane z infuzją Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 6,2% pacjentów otrzymujących retifanlimab w monoterapii, w tym u 2,2% pacjentów 2. stopnia i u 0,4% pacjentów 3. stopnia. Reakcje związane z infuzją prowadziły do całkowitego przerwania leczenia retifanlimabem u 0,4% pacjentów.

U pacjentów ze SCAC, otrzymujących retifanlimab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, reakcje związane z infuzją wystąpiły u 9,7% pacjentów, w tym u 1,9% pacjentów 3. stopnia. Żadna z reakcji związanych z infuzją nie doprowadziła do przerwania leczenia retifanlimabem.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych U pacjentów ze SCAC, otrzymujących retifanlimab w skojarzeniu z chemioterapią, odsetek pacjentów, u których nastąpiła zmiana od wartości na początku badania do nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4. u > 3% pacjentów, wyniósł 42,8% w przypadku obniżenia liczby limfocytów, 52% w przypadku obniżenia liczby neutrofili, 4,5% w przypadku lipazy, 3,9% w przypadku aminotransferazy alaninowej i 3,9% w przypadku aminotransferazy asparaginianowej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory PD-1/PD-L1 (białko 1/ligand 1 programowanej śmierci komórek). Kod ATC: L01FF10

Mechanizm działania Retifanlimab jest przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliny G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem-1 programowanej śmierci-(PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Udział PD-i jego ligand PD-L1 i PD-L2, których ekspresja występuje w komórkach prezentujących antygen i ta ekspresja może występować w komórkach nowotworowych i (lub) innych komórkach w mikrośrodowisku guza, powoduje hamowanie funkcji limfocytów T, takich jak proliferacja, wydzielanie cytokin i aktywność cytotoksyczna. Retifanlimab wiąże się z receptorem PD-1, blokuje interakcję z jego ligandami PD-L1 i PD-L2 oraz nasila aktywność limfocytów T.

Działanie farmakodynamiczne

Immunogenność Przeciwciała przeciwko lekowi (ang. anti-drug antibodies, ADA) były wykrywane niezbyt często. Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak płaskonabłonkowy kanału odbytu (SCAC) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania retifanlimabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy POD1UM 303/InterAACT-2, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, do którego włączono pacjentów z przerzutami lub nieoperacyjnym, miejscowo nawracającym rakiem SCAC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Do udziału w badaniu nie kwalifikowali się pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą immunosupresji, ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, klinicznie istotną chorobą serca, przeszczepem narządów w wywiadzie lub oceną stanu pacjenta (ang. performance score, PS) według klasyfikacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 lub z dowodami potwierdzającymi śródmiąższową chorobę płuc lub czynne niezakaźne zapalenie płuc. Do badania kwalifikowali się pacjenci, którzy nie otrzymali wcześniej terapii ogólnoustrojowej innej niż lek radiouczulający lub terapia neoadjuwantowa lub adiuwantowa ukończona > 6 miesięcy przed włączeniem do badania, podobnie jak pacjenci z dodatnim wynikiem w kierunku HIV, jeśli mieli niewykrywalną wiremię, liczbę komórek CD4+ ≥ 200 komórek/mikrolitr i otrzymywali terapię antyretrowirusową. Do badania nie włączono pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni terapiami celowanymi na PD-(L)1. Randomizację podzielono według ekspresji PD-L1 (< 1% w porównaniu z ≥ 1%), regionu i stopnia zaawansowania choroby (nawrót miejscowego zaawansowania w porównaniu do przerzutów). Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących:

retifanlimab w dawce 500 mg dożylnie co 4 tygodnie w dniu 1., karboplatynę AUC 5 mg/ml w dniu 1. oraz paklitaksel w dawce 80 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. przez 6 cykli, a następnie retifanlimab w dawce 500 mg dożylnie co 4 tygodnie;
placebo dożylnie co 4 tygodnie w dniu 1., karboplatynę AUC 5 mg/ml w dniu 1. oraz paklitaksel w dawce 80 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. przez 6 cykli, a następnie placebo w dawce 500 mg dożylnie co 4 tygodnie.

Leczenie retifanlimabem kontynuowano do progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zgonu lub cofnięcia zgody, przez okres do 12 miesięcy. Oceny odpowiedzi guza przeprowadzano co 8 tygodni przez cały okres leczenia. Pacjenci, którzy otrzymywali placebo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem i u których wystąpiła udokumentowana progresja choroby (potwierdzona zaślepioną niezależną oceną centralną (ang. blinded independent central review, BICR)), mieli możliwość otrzymywania retifanlimabu w dawce 500 mg w monoterapii w okresie leczenia metodą naprzemienną („crossover”).

Wśród 308 pacjentów włączonych do udziału w badaniu mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres, 29 ‒ 86 lat); 31 pacjentów (10,1%) było w wieku 75 lat lub starszych; 27,9% pacjentów stanowili mężczyźni, 87,3% pacjentów było rasy białej, a stan sprawności zgodnie z kryteriami ECOG wynosił 0 (54,5%) lub 1 (45,1%). Zgłoszono, że 71% pacjentów było wcześniej poddanych radioterapii, a u 34,7% przeprowadzono wcześniej operację. 4% pacjentów miało dodatni wynik w kierunku HIV. 83% pacjentów miało przerzuty choroby na początku badania. Ekspresja PD-L1 wynosząca ≥ 1% była obecna w 91% guzów.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) oceniane na podstawie BICR zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w wersji 1.1, a głównym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR).

Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3, na rys. 1 i na rys. 2.

Tabela 3: Wyniki skuteczności w badaniu POD1UM-303/InterAACT-2 w przypadku pacjentów z przerzutami lub nieoperacyjnym, miejscowo nawracającym rakiem SCAC

Punkt końcowy	Produkt ZYNYZ w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem (N = 154)	Placebo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem (N = 154)
Przeżycie bez progresji chorobya,b
Zdarzenia, n (%)	92 (59,7)	110 (71,4)
Mediana, miesiące (95% CI)	9,3 (7,5, 11,3)	7,4 (7,1, 7,7)
Współczynnik ryzyka (95 % przedział ufności)	0,63 (0,47, 0,84)
Wartość pc	0,0013
Ogólne przeżycied
Zgony, n (%)	78 (50,6)	94 (61,0)
Mediana, miesiące (95% CI)	32,8 (25,7, 44,5)	22,2 (15,7, 27,2)
Współczynnik ryzyka (95 % przedział ufności)	0,75 (0,55, 1,01)
Odsetek obiektywnych odpowiedzia
Odsetek obiektywnej odpowiedzi (95% CI)	55,8% (47,6, 63,8)	44,2% (36,2, 52,4)

CI = przedział ufności a Na podstawie analizy pierwotnej. b Mediana czasu trwania obserwacji w przypadku PFS: Produkt ZYNYZ w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem = 7,6 miesiąca (zakres 0–33,9 miesiąca); placebo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem = 7,1 miesiąca (zakres 0–27,4 miesiąca). c Dwustronna wartość p opiera się na teście log-rank ze stratyfikacją. d Na podstawie analizy końcowej; OS nie osiągnęła wstępnie określonego progu istotności statystycznej.

Ryc. 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w badaniu POD1UM-303/InterAACT-2 (analiza końcowa)

	1,00,9yb 0,8orohc 0,7ijserg 0,6orpze 0,5baicyż 0,4ezrpo 0,3wtsńeib0,2odo 0,1podwa 0,0rP	Lek ZYNYZ+Karboplatyna+ Paklitak Placebo+Karboplatyna+ Paklita + Liczba pacjentów uwzględnionych	sel ksel
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Czas od randomizacji (miesiące)

Liczba pacjentów z grupy ryzyka

+ 154 139 117 103 75 59 54 47 42 37 35 29 26 23 20 18 14 12 8 7 5 4 3 1 0 l
a 154 128 100 84 54 39 28 23 21 19 18 16 13 9 7 7 4 4 3 2 0 l

ZYNYZ+Karboplatyna Paklitakse Placebo+Karboplatyn + Paklitakse

Ryc. 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS w badaniu POD1UM-303/InterAACT-2 (analiza końcowa)

Lek ZYNYZ+Karboplatyna+ Paklitak Placebo+Karboplatyna+ Paklita + Liczba pacjentów uwzględnionych

1,0 sel 0,9 ksel

0,8

0,7 a i c y 0,6 ż e z r p 0,5 o g e n l 0,4 ó g o o w 0,3 t s ń e i 0,2 b o d o p 0,1 o d w a r 0,0 P 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka ZYNYZ+Karboplatyna+ 154 139 126 102 89 81 60 47 30 13 6 0 Paklitaksel Placebo+Karboplatyna+ 154 140 112 88 77 65 50 36 26 11 4 1 0 Paklitaksel

Rak z komórek Merkla (MCC) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania retifanlimabu badano w badaniu z POD1UM-201, otwartym, wieloregionalnym badaniu, prowadzonym w jednej grupie, do którego włączono pacjentów z przerzutami lub nawracającym miejscowo zaawansowanym rakiem MCC, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia ogólnoustrojowego z powodu ich zaawansowanej choroby. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą wymagającą immunosupresji, ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, klinicznie istotną chorobą serca, przeszczepem narządów w wywiadzie lub oceną stanu pacjenta według klasyfikacji ECOG ≥ 2 nie kwalifikowali się do udziału w badaniu. Kwalifikowali się pacjenci, którzy byli nosicielami wirusa HIV, z niewykrywalną wiremią wirusa, liczbą CD4+ ≥ 300 komórek/mikrolitr i otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe.

Pacjenci otrzymywali retifanlimab w dawce 500 mg co 4 tygodnie do czasu progresji choroby lub objawów ciężkiej toksyczności przez maksymalnie 2 lata. Ocenę skuteczności przeprowadzano co 8 tygodni przez pierwszy rok leczenia, a następnie co 12 tygodni. Główny pomiar skuteczności leczenia odsetka potwierdzonej obiektywnej odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi ocenił niezależny centralny komitet ds. przeglądu zgodnie z RECIST wer. 1.1. Wszystkie bieżące odpowiedzi były obserwowane przez co najmniej 12 miesięcy.

Łącznie 101 pacjentów zostało objętych analizą skuteczności. Mediana wieku włączonych pacjentów wynosiła 71,1 roku (zakres, 38-90 lat) z 39 (39%) w wieku 75 lat lub starszych; 67,3% pacjentów stanowili mężczyźni, wszyscy oprócz jednego pacjenci byli rasy białej, a ich stan sprawności zgodnie z kryteriami Eastern Cooperative Oncology Group wynosił 0 (73,3%) lub 1 (26,7%). Trzydzieści siedem procent pacjentów było wcześniej poddanych radioterapii, a u 68,3% przeprowadzono wcześniej operację. Dziewięćdziesiąt procent pacjentów miało przerzuty choroby. Jeden pacjent był nosicielem wirusa HIV. Większość badanych próbek guza (72,3%) była dodatnia dla wirusa polyoma komórek Merkla (ang. Merkel cell polyomavirus, MCPyV).

Wyniki badania skuteczności podsumowano w Tabeli 4. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 10,3 miesiąca (zakres, od 1 dnia do 24,8 miesiąca).

Tabela 4: Wyniki skuteczności w badaniu POD1UM-201 w przypadku pacjentów z przerzutami lub nawracającym miejscowo zaawansowanym rakiem MCC

Punkt końcowy	ZYNYZ (N = 101)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
Odsetek obiektywnej odpowiedzi (95% CI)	53,5% (43,3, 63,5)
Odpowiedź całkowita na leczenie	16,8%
Częściowa odpowiedź na leczenie	36,6%
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące (95% CI)	25,3 (14,2, NE)
Minimum, maksimum (miesiące)	1,1, 38,7+

CI = przedział ufności; NE = niemożliwy do określenia; + oznacza bieżącą odpowiedź. Mediana czasu trwania obserwacji: 17,6 miesiąca (zakres, 1,1–38,7 miesiąca).

Skuteczność i status PD-L1/MCPyV Aktywność kliniczną obserwowano niezależnie od statusu PD-L1 lub MCPyV. W Tabeli 5 podsumowano odsetki obiektywnej odpowiedzi na leczenie za pomocą ekspresji PD-L1 guza i statusu MCPyV u pacjentów z rakiem MCC nieleczonych chemioterapią z wynikami centralnego biomarkera w badaniu POD1UM-201.

Tabela 5: Odsetki obiektywnej odpowiedzi za pomocą ekspresji PD-L1 guza i statusu MCPyV

	ZYNYZ Odsetek obiektywnej odpowiedzi (95% CI) N = 101
Ekspresja PD-L1a przy wartości granicznej ≥ 1% Dodatnia (n = 83) Ujemna lub brak (n = 18)	57,8% (46,5, 68,6) 33,3% (13,3, 59,0)
Status MCPyV Dodatnia (n = 73) Ujemna, niejednoznaczna lub brak (n = 28)	52,1% (40, 63,9) 57,1% (37,2, 75,5)

MCPyV = wirus polyoma komórek Merkla. a Ekspresję PD-L1 określono za pomocą IHC, wykorzystując interpretację łącznego wyniku dodatniego (ang. Combined Positive Score, CPS).

Populacja pacjentów w podeszłym wieku Rak płaskonabłonkowy kanału odbytu (SCAC) Spośród 154 pacjentów leczonych retifanlimabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem w populacji objętej oceną skuteczności w badaniu POD1UM-303/InterAACT-2, 37,7% (58/154) miało 65 lat lub więcej, a 9,1% (14/154) miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie skuteczności leczenia retifanlimabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych pacjentów.

Rak z komórek Merkla (MCC) Spośród 101 pacjentów leczonych retifanlimabem w populacji w badaniu POD1UM-201 objętej oceną skuteczności 76,2% (77/101) miało 65 lat lub więcej, a 38,6% (39/101) miało 75 lat lub więcej. Odsetki obiektywnej odpowiedzi w tych grupach wiekowych wynosiły odpowiednio 55,8% (95% CI: 44,1, 67,2) i 48,7% (95% CI: 32,4, 65,2).

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ZYNYZ we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka MCC i SCAC. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę retifanlimabu scharakteryzowano przy użyciu analizy farmakokinetyki populacyjnej z danymi dotyczącymi stężenia zebranymi od 788 pacjentów z różnymi nowotworami, którzy otrzymywali retifanlimab w dawkach 1, 3, 10 mg/kg m.c. co 2 tygodnie, 375 mg co 3 tygodnie lub 3 mg/kg mc., 10 mg/kg mc., 500 mg i 750 mg co 4 tygodnie. Wartość AUC była proporcjonalna do dawki w badanym zakresie dawek. Średnia geometryczna (CV%) C max i AUC w stanie stacjonarnym dla zalecanej dawki 500 mg co 4 tygodnie wynosiła 197 mg/l (25,4%) i 2270 dzień*mg/l (35,1%).

Dystrybucja Średnia geometryczna (CV%) objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 6 l (19,8%).

Metabolizm Szlak metaboliczny retifanlimabu nie został scharakteryzowany. Oczekuje się, że retifanlimab będzie katabolizowany na drodze procesów rozpadu białek.

Eliminacja Średnia geometryczna klirensu (CV%) po pierwszej dawce retifanlimabu wynosiła 0,301 l/dobę (38,3%) i z czasem zmniejszyła się o 22,9%, powodując klirens w stanie stacjonarnym 0,232 l/dobę

(35,7%). W przypadku zalecanej dawki 500 mg co 4 tygodnie okres półtrwania wynosi odpowiednio 15,6 dnia (31,5%) i 19,8 dnia (29,9%), po podaniu pierwszej dawki i w stanie stacjonarnym.

Specjalne grupy pacjentów Następujące czynniki nie powinny mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę retifanlimabu: wiek (zakres: od 18 do 94 lat), masa ciała (od 33 do 133 kg), płeć, rasa lub obciążenie guzem.

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na klirens retifanlimabu oceniano w populacyjnych analizach farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi (n = 354) lub umiarkowanymi (n = 151) zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 89 do 30 ml/min/1,73m2; n = 505) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m2; n = 263). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie retifanlimabu. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone (n = 4, najniższa wartość eGFR 26,0 ml/min/1,73m2). Nie przeprowadzono żadnych badań retifanlimabu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens retifanlimabu oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z łagodnymi (n = 93; TB > GGN do 1,5 GGN lub AspAT > GGN) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n = 692; TB i AspAT ≤ GGN). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie retifanlimabu. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi (n = 1; TB od 1,5 do 3,0 razy GGN i dowolną wartością AspAT) zaburzeniami czynności wątroby. Retifanlimab nie był badany u pacjentów z ciężkimi (TB od 3,0 do 10 razy GGN i dowolną wartością AspAT) zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano żadnych wyników o znaczeniu toksykologicznym u małp w badaniach trwających do 13 tygodni przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję kliniczną przy zalecanej dawce 500 mg retifanlimabu co 4 tygodnie. Nie przeprowadzono badań oceniających retifanlimab pod względem możliwej rakotwórczości lub genotoksyczności. Nie przeprowadzono na zwierzętach badań szkodliwego wpływu na reprodukcję i toksyczności rozwojowej retifanlimabu. Jedną z głównych funkcji szlaku PD-1/PD-L1 jest zachowanie ciąży poprzez utrzymanie tolerancji układu odporności matki na płód. W mysich modelach ciąży wykazano, że blokada sygnalizacji PD-L1 zakłóca tolerancję na płód i powoduje wzrost utraty płodów; dlatego potencjalne ryzyko podawania retifanlimabu w okresie ciąży obejmuje zwiększoną częstość poronień lub urodzenia martwych płodów. Jak donoszono w literaturze, nie stwierdzono wad rozwojowych związanych z blokadą sygnalizacji PD-1/PD-L1 u potomstwa tych zwierząt; jednak zaburzenia o podłożu immunologicznym wystąpiły u myszy z zablokowanym PD-1 i PD-L1. W oparciu o mechanizm działania, ekspozycja płodu na retifanlimab może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń o podłożu immunologicznym lub zmianę prawidłowej odpowiedzi układu immunologicznego.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu octan trójwodny (do regulacji pH) (E262) Kwas octowy, lodowaty (E260) Sacharoza Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi (z wyjątkiem podanych w punkcie 6.6), ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych w tej samej linii infuzyjnej.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 2 lata

Po rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC i przez 8 godzin w temperaturze pokojowej (od 20ºC do 25ºC).

Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania produktu przed zastosowaniem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2ºC do 8°C, jeśli rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej powlekanej FluroTec, aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym odkręcanym wieczkiem, zawierająca 20 ml koncentratu.

Jedno pudełko tekturowe zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie i podawanie

Przed podaniem produkty lecznicze podawane pozajelitowo należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Retifanlimab jest przezroczystym lub lekko opalizującym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem, bez widocznych cząstek stałych. Jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub widoczne są cząstki stałe go wyrzucić.
Nie wstrząsać fiolki.
Pobrać 20 ml (500 mg) koncentratu retifanlimabu z fiolki i przenieść do worka do infuzji dożylnej zawierającego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do wstrzykiwań w celu przygotowania rozcieńczonego roztworu o końcowym stężeniu od 1,4 mg/ml do 10 mg/ml. Należy stosować worki infuzyjne z polichlorku winylu (PVC) i ftalanu di-2-etyloheksylu (DEHP), kopolimeru poliolefiny, poliolefiny z poliamidem lub worków infuzyjnych z etylenu i octanu winylu.
Wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne odwrócenie. Nie wstrząsać worka infuzyjnego.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność gotowego roztworu, jeśli nie zostanie zużyty natychmiast:
Przez 8 godzin w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) (łącznie z czasem infuzji). LUB
Przez 24 godziny w lodówce (od 2°C do 8°C). Jeśli roztwór jest przechowywany w lodówce, przed podaniem należy odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. Po wyjęciu z lodówki rozcieńczony roztwór należy podać w ciągu 4 godzin (włącznie z czasem infuzji). Nie zamrażać.
Wyrzucić, jeśli rozcieńczony roztwór jest odbarwiony lub zawiera obce cząstki stałe inne niż śladowe ilości półprzezroczystych lub białych cząstek.
Roztwór retifanlimabu należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 minut przy użyciu wbudowanego lub dodatkowego sterylnego, niepirogennego filtra o niskim stopniu wiązania białek, z polieterosulfonu, fluorku poliwinylidenu lub octanu celulozy o wielkości filtracji od 0,2 mikrona do 5 mikronów lub siatkowego 15 mikronów.
Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną.

Usuwanie

Retifanlimab jest przeznaczony do jednorazowego użycia; należy wyrzucić fiolkę wraz z niewykorzystaną porcją leku.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty