Abemacyklib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych (kod ATC L01EF03). Silny, wybiórczy inhibitor kinaz zależnych od cyklin typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6); w analizach enzymatycznych najsilniej hamuje kompleks cyklina D1/CDK4. Uniemożliwia fosforylację białka retinoblastomy (Rb), blokując przejście w cyklu komórkowym z fazy G1 do fazy S, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. W liniach komórkowych raka piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego długotrwałe zahamowanie miejsca docelowego uniemożliwia ponowną aktywację fosforylacji Rb, wywołując starzenie się i apoptozę komórek. Linie komórek nowotworowych niewykazujące ekspresji Rb i pozbawione Rb są in vitro na ogół mniej wrażliwe. Działanie farmakodynamiczne: hamowanie CDK4 i CDK6 przejawia się zahamowaniem fosforylacji Rb i topoizomerazy II alfa oraz zatrzymaniem progresji cyklu komórkowego w punkcie restrykcyjnym fazy G1.

Rak piersi HR-dodatni, HER2-ujemny. Wczesne stadium: leczenie uzupełniające dorosłych we wczesnym raku piersi z ekspresją receptora hormonalnego (HR) i bez ekspresji HER2, z przerzutami do węzłów chłonnych i wysokim ryzykiem nawrotu; w skojarzeniu z hormonoterapią. U kobiet przed menopauzą lub okołomenopauzalnych inhibitor aromatazy kojarzy się z agonistą LHRH. Stadium miejscowo zaawansowane lub z przerzutami: u kobiet z rakiem piersi HR-dodatnim, HER2-ujemnym, w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii hormonoterapii lub u kobiet wcześniej leczonych hormonalnie. U kobiet przed menopauzą lub okołomenopauzalnych hormonoterapię kojarzy się z agonistą LHRH.

Podawanie wyłącznie doustne. Tabletki połyka się w całości – bez żucia, kruszenia i dzielenia przed połknięciem. Można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Dawki przyjmowane codziennie mniej więcej o tej samej porze. W trakcie leczenia unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego. Leczenie musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dorośli: zalecana dawka 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z terapią hormonalną. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki następną dawkę przyjąć w wyznaczonym czasie; bez dawki dodatkowej. Czas trwania: rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania – nieprzerwanie przez dwa lata lub do czasu nawrotu choroby albo wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności; zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami – nieprzerwanie, dopóki leczenie przynosi korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Modyfikacja dawki (redukcja o poziom): pierwsza redukcja do 100 mg dwa razy na dobę, druga do 50 mg dwa razy na dobę. Toksyczność hematologiczna: przed rozpoczęciem morfologia krwi z rozmazem, następnie co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz wg wskazań klinicznych. Przed leczeniem zalecane ANC ≥1500/mm3, płytki ≥100 000/mm3, hemoglobina ≥8 g/dl. Stopień 1. lub 2. – bez modyfikacji dawki. Stopień 3. – wstrzymać do złagodzenia toksyczności do ≤2. stopnia, bez zmniejszania dawki. Nawracający stopień 3. lub stopień 4. – wstrzymać do ≤2. stopnia, wznowić z dawką zredukowaną o poziom. Przy konieczności podania czynników wzrostu – wstrzymać abemacyklib na co najmniej 48 h po ostatniej dawce czynnika i do złagodzenia toksyczności do ≤2. stopnia, wznowić od mniejszej dawki, chyba że dawka została już zmniejszona z powodu toksyczności, która wymagała zastosowania czynnika wzrostu. Biegunka: stopień 2. utrzymujący się lub nawracający po wznowieniu tej samej dawki mimo maksymalnego leczenia wspomagającego, albo stopień 3. lub 4. bądź wymagający hospitalizacji – wstrzymać do ≤1. stopnia, wznowić z dawką zredukowaną o poziom. Aminotransferazy: przed leczeniem oznaczyć ALT i AST, potem co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz wg wskazań klinicznych. Stopień 1. – bez modyfikacji dawki. Utrzymujący się lub nawracający stopień 2., albo stopień 3. – wstrzymać do poziomu wyjściowego lub 1. stopnia, wznowić z dawką zredukowaną o poziom. Wzrost AST i (lub) ALT >3 × GGN łącznie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN, bez cholestazy – zakończyć leczenie. Stopień 4. – zakończyć leczenie. Choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc: stopień 1. lub 2. – bez modyfikacji dawki. Przewlekłe lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2. nieustępujące pomimo stosowania maksymalnego leczenia wspomagającego w ciągu 7 dni do poziomu wyjściowego lub 1. stopnia – wstrzymać do poziomu wyjściowego lub 1. stopnia, wznowić z dawką zredukowaną o poziom. Stopień 3. lub 4. – zakończyć leczenie. Żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe: we wczesnym raku piersi – wszystkich stopni (1, 2, 3 lub 4): wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, wznowić po ustabilizowaniu stanu klinicznego. W raku zaawansowanym lub z przerzutami – stopień 1. lub 2.: bez modyfikacji dawki; stopień 3. lub 4. – wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, wznowić po ustabilizowaniu stanu klinicznego. Inna toksyczność niehematologiczna: stopień 1. lub 2. – bez modyfikacji dawki; utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., które pomimo maksymalnego leczenia wspomagającego nie zmniejszyły się do poziomu wyjściowego lub 1. stopnia w ciągu 7 dni, albo stopień 3. lub 4. – wstrzymać do ≤1. stopnia, wznowić z dawką zredukowaną o poziom. Jednoczesne silne inhibitory CYP3A4: unikać; jeśli nie można uniknąć, zmniejszyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę. Przy dawce już zredukowanej do 100 mg dwa razy na dobę i konieczności takiego skojarzenia – dodatkowa redukcja do 50 mg dwa razy na dobę. Przy dawce 50 mg dwa razy na dobę można ją utrzymać ze ścisłym monitorowaniem toksyczności, ewentualnie zmniejszyć do 50 mg raz na dobę lub odstawić. Po odstawieniu inhibitora – powrót do dawki sprzed jego wprowadzenia po upływie 3–5 okresów półtrwania inhibitora. Szczególne grupy: podeszły wiek – bez modyfikacji dawki ze względu na wiek. Zaburzenia nerek: łagodne lub umiarkowane – modyfikacja nie jest wymagana; ciężkie – ostrożnie, ze ścisłym monitorowaniem toksyczności. Zaburzenia wątroby: łagodne (Child-Pugh A) lub umiarkowane (Child-Pugh B) – modyfikacja nie jest wymagana; ciężkie (Child-Pugh C) – zmniejszenie częstości stosowania do jednego podania na dobę. U dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; dane niedostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rzadkie dziedziczne zaburzenia tolerancji galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - neutropenia stopnia 3. lub 4. (konieczna modyfikacja dawki) - zwiększone ryzyko zakażeń w skojarzeniu z terapią hormonalną - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) - ryzyko ciężkich tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru niedokrwiennego mózgu i zawału mięśnia sercowego, w skojarzeniu z terapią hormonalną - zwiększenie aktywności ALT i AST - biegunka, której może towarzyszyć odwodnienie - choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc (przy nasileniu stopnia 3. lub 4. trwałe odstawienie) - jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (ryzyko zmniejszenia skuteczności) - masywny rozsiew choroby z zajęciem narządów miąższowych (brak danych)

Metabolizm zależny głównie od CYP3A4. Jednoczesne podanie inhibitorów CYP3A4 zwiększa stężenie abemacyklibu w osoczu; klarytromycyna spowodowała 3,4-krotny wzrost stężenia oraz 2,5-krotny wzrost frakcji niezwiązanej wraz z aktywnymi metabolitami. Silne inhibitory CYP3A4 – unikać; przy konieczności skojarzenia zmniejszyć dawkę i monitorować toksyczność. Do silnych inhibitorów należą: klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, posakonazol, worykonazol. Unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego. Słabe i umiarkowane inhibitory CYP3A4 nie wymagają modyfikacji dawki, jednak zaleca się ścisłe monitorowanie toksyczności. Induktory CYP3A4: ryfampicyna zmniejszyła stężenie abemacyklibu w osoczu o 95%, a frakcji niezwiązanej z aktywnymi metabolitami o 77% (AUC0–∞). Unikać silnych induktorów CYP3A4 (m.in. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. Wpływ na transportery: abemacyklib i jego główne aktywne metabolity hamują nerkowy transporter kationów organicznych OCT2 oraz MATE1 i MATE2-K, co może powodować in vivo interakcje z klinicznie istotnymi substratami tych transporterów, takimi jak dofetylid lub kreatynina. Z metforminą (substrat OCT2, MATE1 i 2) w dawce 400 mg odnotowano niewielki, nieistotny klinicznie wzrost stężenia metforminy (37%) wynikający ze zmniejszonego wydzielania nerkowego przy niezmienionej filtracji kłębuszkowej. Z loperamidem (substrat P-gp) stężenie w osoczu wzrastało o 9% (AUC0–∞) i o 35% (Cmax) – bez znaczenia klinicznego. Na podstawie zahamowania P-gp i BCRP in vitro możliwe są in vivo interakcje z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak digoksyna lub eteksylan dabigatranu. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z anastrozolem, fulwestrantem, eksemestanem, letrozolem ani tamoksyfenem. Nie wiadomo, czy abemacyklib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu systemowym.

Bardzo często: biegunka; zakażenia; neutropenia; leukopenia; niedokrwistość; zmęczenie; nudności; wymioty; łysienie; zmniejszenie łaknienia (apetytu). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są biegunka, zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie, nudności, wymioty, łysienie i zmniejszenie apetytu. Wśród najczęstszych działań niepożądanych zdarzenia stopnia ≥3 stanowiły mniej niż 5%, z wyjątkiem neutropenii, leukopenii i biegunki. Ponadto bardzo często: trombocytopenia; ból głowy; zaburzenia smaku; zawroty głowy; zapalenie jamy ustnej; świąd; wysypka. Limfopenia – często w przypadku raka piersi z przerzutami, bardzo często w przypadku wczesnej postaci raka piersi. Często: neutropenia z gorączką; zwiększone wydzielanie łez; żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc; niestrawność; zaburzenia paznokci; suchość skóry; osłabienie mięśni. Do żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych zalicza się zakrzepicę żył głębokich, zator płucny, zakrzepicę zatok żylnych mózgu, zakrzepicę żyły podobojczykowej, zakrzepicę żyły pachowej, zakrzepicę żyły głównej dolnej i zakrzepicę żył miednicy. Niezbyt często: fotopsja; zapalenie rogówki. Rzadko: rumień wielopostaciowy. Neutropenia. Zgłaszana często we wszystkich badaniach. W skojarzeniu z terapią hormonalną we wczesnej postaci raka piersi neutropenię zgłoszono u 45,8% pacjentów. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. zgłoszono u 19,1% pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną, przy czym mediana czasu do jego wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu do ustąpienia 16 dni. W raku z przerzutami neutropenię zgłoszono u 45,1% pacjentek. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. zgłoszono u 28,2% pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem; mediana czasu do wystąpienia wynosiła od 29 do 33 dni, a mediana czasu do ustąpienia od 11 do 15 dni. Biegunka. Najczęściej zgłaszane działanie niepożądane. Częstość jej występowania była największa w pierwszym miesiącu leczenia abemacyklibem i mniejsza w okresie późniejszym. We wczesnej postaci raka piersi mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła 8 dni; mediana czasu utrzymywania się biegunki stopnia 2. wynosiła 7 dni, a biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. W raku z przerzutami mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła około 6 do 8 dni; mediana czasu trwania biegunki stopnia 2. wynosiła 9 do 12 dni, a biegunki stopnia 3. 6 do 8 dni. Nasilenie biegunki zmniejszało się do poziomu wyjściowego lub do niższego stopnia po zastosowaniu leczenia wspomagającego, na przykład loperamidu i (lub) po modyfikacji dawki. Zwiększenie aktywności aminotransferaz. W skojarzeniu z terapią hormonalną często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 12,3% i 11,8%) u pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną. Podwyższenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. zgłoszono odpowiednio u 2,6% i 1,6% pacjentów. W raku z przerzutami często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 15,1% i 14,2%) u pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. zgłoszono u 6,1% i 4,2% pacjentek. Kreatynina. Chociaż nie jest to działanie niepożądane, wykazano że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny. Wynika ono z zahamowania aktywności transporterów wydzielania kanalikowego w nerkach bez pogorszenia czynności kłębuszków nerkowych. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w pierwszym miesiącu podawania, utrzymywało się na stałym podwyższonym poziomie przez cały okres leczenia i ustępowało po zaprzestaniu leczenia, przy czym nie towarzyszyły mu zmiany markerów czynności nerek, takich jak azot mocznikowy we krwi (BUN), cystatyna C lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej wyliczony na podstawie stężenia cystatyny C.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość. Nie zaleca się stosowania w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. podwójna bariera mechaniczna) w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 tygodnie po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy abemacyklib przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią; karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia. Płodność: wpływ na płodność u ludzi nie jest znany. Mimo braku wpływu na płodność u samców szczurów, cytotoksyczne działanie na męski układ rozrodczy u myszy, szczurów i psów sugeruje możliwość zaburzeń płodności u osobników płci męskiej. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na żeński układ rozrodczy u myszy, szczurów i psów ani na płodność samic i wczesny rozwój zarodkowy u szczurów.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zalecana ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn w razie wystąpienia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Wchłanianie powolne; T max ok. 8 h, średnia bezwzględna dostępność biologiczna ok. 45%. W zakresie dawek 50–200 mg wzrost AUC i Cmax w przybliżeniu proporcjonalny do dawki. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 5 dni przy podawaniu dwa razy na dobę; średni współczynnik kumulacji 3,7 (Cmax) i 5,8 (AUC). Pokarm bez znaczenia klinicznego – posiłki bogatotłuszczowe zwiększały łączne AUC o 9% i Cmax o 26%, co nie było istotne klinicznie, dlatego może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (ok. 96–98%). Średnia objętość dystrybucji ok. 750 l, co wskazuje na dystrybucję tkankową. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym porównywalne ze stężeniami frakcji niezwiązanej w osoczu. Metabolizm: eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, do kilku metabolitów, przede wszystkim przez CYP3A4. Główny szlak to hydroksylacja do metabolitu krążącego, którego AUC stanowi 77% związku macierzystego. Ponadto krążą metabolity N-deetylowany i N-deetylohydroksylowany (AUC odpowiednio 39% i 15%), które są aktywne i mają moc zbliżoną do abemacyklibu. Eliminacja: średni klirens wątrobowy 21,8 l/h; średni okres półtrwania w fazie eliminacji 24,8 h. Po dawce doustnej znakowanej [14C] ok. 81% wydalane z kałem (głównie w postaci metabolitów), a 3,4% z moczem. Populacje szczególne: wiek, płeć i masa ciała bez wpływu na ekspozycję. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (Child-Pugh A) i umiarkowane (Child-Pugh B) bez wpływu na ekspozycję. W ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) AUC0-∞ i frakcja niezwiązana wraz z aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy zwiększają się odpowiednio 2,1- i 2,4-krotnie, a okres półtrwania wydłuża się z 24 do 55 h. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy abemacyklibu i jego metabolitów niewielki. Zaburzenia łagodne i umiarkowane bez wpływu na ekspozycję. Brak danych dla ciężkich zaburzeń czynności nerek, krańcowej niewydolności nerek oraz pacjentów dializowanych.