Abrocytynib

Inhibitor kinazy janusowej 1 (JAK1); inhibitor kinazy janusowej 1. Grupa: inne produkty dermatologiczne, środki przeciw zapaleniu skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów; kod ATC D11AH08. Kinazy JAK: wewnątrzkomórkowe enzymy przekazujące sygnały cytokin i receptorów czynników wzrostu z błony komórkowej, wpływające na hematopoezę i funkcje komórek odpornościowych. Fosforylują i aktywują białka STAT (przetworniki sygnału i aktywatory transkrypcji) modulujące aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Hamowanie JAK1 moduluje szlaki sygnałowe przez zapobieganie fosforylacji i aktywacji STAT. Selektywność: w testach biochemicznych wykazuje selektywność wobec JAK1 względem 3 pozostałych izoform – JAK2 (28-krotnie), JAK3 (>340-krotnie) i TYK2 (43-krotnie). W procesach komórkowych preferencyjnie hamuje indukowaną cytokinami fosforylację STAT przez pary sygnałowe z udziałem JAK1, oszczędzając przekazywanie sygnałów przez pary JAK2/JAK2 lub JAK2/TYK2. Kliniczne znaczenie selektywnego hamowania poszczególnych enzymów JAK nie jest obecnie znane. Efekty farmakodynamiczne: w atopowym zapaleniu skóry zależna od dawki redukcja biomarkerów zapalnych w surowicy (IL-31, IL-22, liczba eozynofili, TARC) i (lub) sygnalizacji JAK1 (liczba komórek NK, IP-10), niekiedy obu zmian (hsCRP). Zmiany odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Zależne od dawki zwiększenie liczby limfocytów B i zmniejszenie liczby komórek NK – o nieznanym znaczeniu klinicznym.

Atopowe zapalenie skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych oraz młodzieży od 12. roku życia, kwalifikujących się do leczenia ogólnoustrojowego.

Podanie doustne. Zalecana dawka początkowa to 100 mg lub 200 mg raz na dobę w zależności od indywidualnej charakterystyki pacjenta. U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE) oraz nowotworu złośliwego zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę. Przy niewystarczającej odpowiedzi na dawkę 100 mg raz na dobę dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. Dawka 200 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów nienależących do grupy podwyższonego ryzyka ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego, u których stwierdzono nasilenie choroby lub wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na dawkę 100 mg raz na dobę. Po złagodzeniu objawów dawkę zmniejsza się do 100 mg raz na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki złagodzenie objawów nie utrzymuje się, można rozważyć ponowne zwiększenie do 200 mg raz na dobę. Modyfikacja przy interakcjach: u pacjentów otrzymujących leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (leki zobojętniające, inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2) należy rozważyć podanie dawki równej 200 mg raz na dobę. Sposób podania: doustnie raz na dobę, wraz z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. U pacjentów z nudnościami przyjmowanie tabletek wraz z posiłkiem może je złagodzić. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą; nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ tych sposobów podawania nie badano w badaniach klinicznych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - aktywne ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe, w tym gruźlica - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciąża i karmienie piersią Ostrożnie: - wiek 65 lat i starszy – stosowanie tylko przy braku odpowiednich alternatyw - miażdżyca układu sercowo-naczyniowego lub inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym palenie tytoniu obecnie lub długotrwale w przeszłości – stosowanie tylko przy braku odpowiednich alternatyw - czynniki ryzyka nowotworu złośliwego, w tym nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie – stosowanie tylko przy braku odpowiednich alternatyw - cukrzyca, ze względu na większą częstość zakażeń - przewlekłe lub nawracające zakażenie, narażenie na gruźlicę, ciężkie lub oportunistyczne zakażenie w wywiadzie, pobyt lub podróże na obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic, choroby współistniejące predysponujące do zakażenia - nowo rozpoznana lub wcześniej nieleczona utajona gruźlica – wymaga terapii zapobiegawczej przed rozpoczęciem leczenia - półpasiec w wywiadzie, ze względu na większe ryzyko reaktywacji - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej inne niż sercowo-naczyniowe lub nowotworowe: przebyta ŻChZZ, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia - zwiększone ryzyko nowotworu skóry – zalecane okresowe badania skóry - hiperlipidemia, ze względu na ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych - szczepionki żywe atenuowane w trakcie leczenia lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem - jednoczesne stosowanie immunomodulatorów biologicznych, silnych leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyny) lub innych inhibitorów kinaz janusowych – nie zalecane ze względu na ryzyko nadmiernej immunosupresji

Metabolizm głównie przez CYP2C19 i CYP2C9, w mniejszym stopniu CYP3A4 i CYP2B6; aktywne metabolity wydalane nerkowo jako substraty OAT3 – na ekspozycję na abrocytynib i jego aktywne metabolity mogą wpływać leki hamujące lub indukujące te enzymy oraz transporter. Wpływ innych leków na abrocytynib: - Inhibitory CYP2C19/CYP2C9: jednoczesne podanie 100 mg z fluwoksaminą (silny inhibitor CYP2C19, umiarkowany CYP3A) lub flukonazolem (silny inhibitor CYP2C19, umiarkowany CYP2C9 i CYP3A) zwiększało ekspozycję na aktywną część cząsteczki odpowiednio o 91% i 155%. - Induktory CYP: skojarzenie 200 mg z ryfampicyną (silny induktor CYP) zmniejszało ekspozycję na aktywną część cząsteczki o około 56%. - Inhibitory OAT3: probenecyd w skojarzeniu z 200 mg zwiększał ekspozycję o około 66%, co jednak nie jest istotne klinicznie i nie wymaga modyfikacji dawki. - Leki zwiększające pH żołądka: famotydyna (antagonista receptora H2) w dawce 40 mg z 200 mg zmniejszała ekspozycję na aktywną część cząsteczki o około 35%. Wpływu leków zobojętniających i inhibitorów pompy protonowej (omeprazolu) nie badano, lecz może być podobny do obserwowanego dla famotydyny; przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających pH żołądka należy rozważyć dawkę dobową 200 mg, gdyż mogą one zmniejszać skuteczność abrocytynibu. Wpływ abrocytynibu na inne leki: - Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na doustne środki antykoncepcyjne (etynyloestradiol, lewonorgestrel). - Inhibicja P-gp: in vitro abrocytynib hamuje glikoproteinę P; 200 mg z eteksylanem dabigatranu (substrat P-gp) zwiększało AUCinf i Cmax dabigatranu o około 53% i 40% – wymagana ostrożność. Wpływu na inne substraty P-gp nie oceniano, jednak stężenie substratów o wąskim indeksie terapeutycznym, np. digoksyny, może wzrosnąć – zalecana ostrożność. - Inhibicja CYP2C19: in vitro hamuje CYP2C19; 200 mg raz na dobę z 10 mg omeprazolu zwiększało AUCinf i Cmax omeprazolu o około 189% i 134%, co wskazuje na umiarkowaną inhibicję CYP2C19. Ostrożność z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanymi głównie przez CYP2C19 (S-mefenytoina, klopidogrel); może być konieczne dostosowanie dawki leków metabolizowanych przez CYP2C19 (citalopram, klobazam, escitalopram, selumetynib). - Inhibicja CYP1A2: 200 mg raz na dobę z 100 mg kofeiny zwiększało AUCinf kofeiny o 40% bez wpływu na Cmax, co sugeruje łagodną inhibicję CYP1A2; nie można zalecić ogólnej modyfikacji dawki.

Bardzo często: nudności. Często: opryszczka zwykła (w tym opryszczka jamy ustnej, opryszczka oczna, opryszczka narządów płciowych i opryszczkowe zapalenie skóry), półpasiec (w tym półpasiec oczny); ból głowy, zawroty głowy; wymioty, ból w nadbrzuszu; trądzik; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej > 5 × GGN. Niezbyt często: zapalenie płuc; małopłytkowość, limfopenia, neutropenia (obejmuje zmniejszenie liczby neutrofili i granulocytopenię); hiperlipidemia (w tym dyslipidemia i hipercholesterolemia); żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich). Zakażenia: najczęstsze ciężkie działania niepożądane stanowią zakażenia; większość zakażeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Opryszczkę zwykłą obserwowano częściej u pacjentów, którzy cierpieli w przeszłości na opryszczkę zwykłą lub wyprysk opryszczkowy. Większość przypadków półpaśca obejmowała pojedynczy dermatom i nie miała ciężkiego nasilenia. Większość zakażeń oportunistycznych stanowiły przypadki półpaśca, przeważnie zakażenia skórne zlokalizowane w obrębie wielu dermatomów o nasileniu innym niż ciężkie. Częstość występowania półpaśca przy dawce 200 mg była większa niż przy dawce 100 mg. Ryzyko półpaśca zwiększały też: wiek 65 lat i starszy, półpasiec w wywiadzie oraz ciężkie atopowe zapalenie skóry na początku badania. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej: w większości przypadków przejściowe i nigdy nie prowadziło do przerwania leczenia. Nudności: u większości chorych (63,5%) rozpoczynały się w pierwszym tygodniu leczenia; mediana czasu trwania wyniosła 15 dni; większość przypadków miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Z powodu nudności leczenie przerwano u 0,4% pacjentów. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa obserwowany u młodzieży był podobny do tego w populacji dorosłych.

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak ich całkowicie. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość. W modelach zwierzęcych powodował śmiertelność zarodków i płodów u ciężarnych szczurów i królików, zmiany w układzie kostnym płodów u szczurów i królików oraz wpływał na przebieg porodu i rozwój około- i poporodowy u szczurów. Przeciwwskazany w ciąży. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, wpływie na karmione niemowlę oraz na wytwarzanie mleka. U karmiących samic szczura substancja przenikała do mleka. Ze względu na niedające się wykluczyć ryzyko dla noworodków i niemowląt – przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Płodność: badania na szczurach sugerują, że podanie doustne może powodować przemijające zmniejszenie płodności u samic, odwracalne miesiąc po zaprzestaniu podawania.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym wchłanianie szybkie i niemal całkowite – stopień wchłaniania >91%, bezwzględna biodostępność ok. 60%. Cmax osiągane w ciągu godziny; stan stacjonarny w ciągu 48 h przy podawaniu raz na dobę. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki do 200 mg; posiłek wysokotłuszczowy bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (wzrost AUC ~26%, Cmax ~29%, wydłużenie Tmax o 2 h). Dystrybucja: objętość dystrybucji po podaniu dożylnym ok. 100 l; z białkami osocza wiąże się ~64% abrocytynibu oraz ~37% i ~29% jego aktywnych metabolitów M1 i M2. Równomierny rozdział między krwinki czerwone a osocze. Metabolizm: metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP – CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) i CYP2B6 (~6%). Główne metabolity to trzy monohydroksylowe pochodne polarne: M1 (3-hydroksypropyl), M2 (2-hydroksypropyl) i M4 (pochodna pirolidonowa pirymidyny). W stanie stacjonarnym dominują M2 i M4, M1 mniej znaczący. Aktywne metabolity: M1 i M2 hamują JAK w stopniu zbliżonym do cząsteczki macierzystej, M4 nieaktywny farmakologicznie. Za aktywność odpowiada ekspozycja na niezwiązany abrocytynib (~60%) oraz M1 (~10%) i M2 (~30%). Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 5 h. Eliminowany głównie drogą metaboliczną; w postaci niezmienionej z moczem <1% dawki. Metabolity M1, M2 i M4 wydalane głównie z moczem, są substratami transportera OAT3. Populacje szczególne: masa ciała, płeć, genotyp CYP2C19 i CYP2C9, rasa oraz wiek bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klasa A i B wg Childa-Pugha) zmiany AUC aktywnej części cząsteczki (zmniejszenie o ~4% i zwiększenie o ~15%) nieistotne klinicznie – bez potrzeby dostosowania dawki. Nie oceniano stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) ani u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby typu B lub C.