Aceklofenak

Niesteroidowy lek przeciwzapalny i przeciwbólowy; pochodna kwasu fenylooctowego, spokrewniona z diklofenakiem. Mechanizm działania opiera się głównie na hamowaniu syntezy prostaglandyn; silny inhibitor cyklooksygenazy – enzymu uczestniczącego w powstawaniu prostaglandyn. Farmakologicznie: niewielka część dawki ulega przemianie do diklofenaku; sugeruje się, że małe stężenia diklofenaku – metabolitu mniejszościowego – mogą odpowiadać za część działania aceklofenaku.

Objawowe leczenie bólu i stanu zapalnego u dorosłych w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

Dorośli: maksymalna zalecana dawka dobowa 200 mg w dwóch dawkach podzielonych po 100 mg – rano i wieczorem. Podeszły wiek: zwykle nie jest wymagane zmniejszenie dawki; farmakokinetyka aceklofenaku nie ulega zmianie u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki ani częstości podawania. u pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występują zaburzenia czynności nerek, układu sercowo-naczyniowego lub wątroby i którzy przyjmują jednocześnie inne leki, występuje zwiększone ryzyko poważnych działań niepożądanych – jeśli zastosowanie NLPZ jest konieczne, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas; w czasie terapii wskazane regularne monitorowanie pod kątem krwawienia z przewodu pokarmowego. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; brak danych klinicznych, dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie wiekowej. Niewydolność wątroby: w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć; zalecana dawka początkowa 100 mg na dobę. Niewydolność nerek: w łagodnych zaburzeniach czynności nerek brak danych o konieczności zmiany dawkowania, zaleca się jednak zachowanie ostrożności. Zasada ogólna: działania niepożądane można ograniczyć, stosując najmniejszą skuteczną dawkę i nie dłużej niż konieczne do kontrolowania objawów. Sposób podania: doustnie. tabletki przyjmować, popijając co najmniej połową szklanki płynu; postać w saszetkach – zawartość saszetki rozpuścić w 40–60 ml wody i natychmiast wypić. najlepiej przyjmować w czasie posiłku lub po posiłku; przy podaniu na czczo i po posiłku stopień wchłaniania nie zmienia się, zmienia się jedynie szybkość wchłaniania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość krzyżowa na kwas acetylosalicylowy lub inne NLPZ objawiająca się napadem astmy, skurczem oskrzeli, ostrym zapaleniem błony śluzowej nosa lub pokrzywką - przebyte reakcje nadwrażliwości (astma, nieżyt nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka) po ibuprofenie, aspirynie lub innych NLPZ - czynne krwawienie lub zaburzenia krzepnięcia krwi - skaza krwotoczna - przebyte krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego związane z wcześniejszym leczeniem NLPZ - czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) krwawienie w wywiadzie (dwa lub więcej odrębnych epizodów) - zastoinowa niewydolność serca klasy II–IV wg NYHA - choroba niedokrwienna serca - choroba naczyń obwodowych - choroba naczyń mózgowych - ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek - ostatnie trzy miesiące ciąży Ostrożnie: - wcześniejsze ciężkie zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego - schorzenia górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna - toczeń rumieniowaty układowy i mieszana choroba tkanki łącznej (zwiększone ryzyko aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) - porfiria oraz zaburzenia układu krwiotwórczego - porfiria wątrobowa (możliwość wywołania ataku) - niedokrwistość, agranulocytoza lub małopłytkowość rozwinięta po NLPZ bądź metamizolu - nadciśnienie tętnicze i (lub) łagodna do umiarkowanej zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie - zastoinowa niewydolność serca klasy I wg NYHA oraz istotne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) - krwawienie w obrębie naczyń mózgowych w wywiadzie - łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek - stosowanie diuretyków lub inne stany zagrażające hipowolemią - choroby predysponujące do zatrzymania płynów - łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby - czynna lub przebyta astma oskrzelowa - ospa wietrzna - podeszły wiek - jednoczesne stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych, leków przeciwzakrzepowych (warfaryna), SSRI lub leków przeciwpłytkowych (kwas acetylosalicylowy) - kobiety planujące ciążę lub diagnozowane z powodu niepłodności

Aceklofenak jest metabolizowany przez CYP2C9 i dane z badań in vitro wskazują, że może być inhibitorem tego enzymu; stąd ryzyko interakcji farmakokinetycznej z fenytoiną, cymetydyną, tolbutamidem, fenylbutazonem, amiodaronem, mykonazolem i sulfafenazolem. Wiąże się niemal całkowicie z albuminami osocza, co stwarza możliwość interakcji wynikających z wypierania z połączeń białkowych z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami. Przeciwwskazane/do unikania: metotreksat w dużych dawkach – NLPZ hamują wydzielanie kanalikowe metotreksatu, może też wystąpić nieznaczna interakcja metaboliczna, co zmniejsza jego klirens, dlatego zawsze należy unikać stosowania NLPZ podczas dużych dawek metotreksatu. Metotreksat w małych dawkach – interakcję trzeba brać pod uwagę zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; przy koniecznym leczeniu skojarzonym należy kontrolować czynność nerek, a szczególną ostrożność zachować przy podaniu NLPZ i metotreksatu w odstępie krótszym niż 24 godziny, gdyż stężenie metotreksatu może wzrosnąć, zwiększając jego toksyczność. Lit i digoksyna – niektóre NLPZ hamują ich klirens nerkowy, zwiększając stężenie w surowicy; należy unikać jednoczesnego stosowania, chyba że możliwa jest częsta kontrola stężeń. Dodatkowo NLPZ mogą nasilać niewydolność serca, zmniejszać przesączanie kłębuszkowe i zwiększać stężenie glikozydów nasercowych w osoczu. Leki przeciwzakrzepowe – NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, dlatego pacjentów leczonych jednocześnie należy uważnie obserwować. Leki przeciwpłytkowe oraz SSRI – zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Kortykosteroidy – zwiększone ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Inne NLPZ, w tym salicylany (kwas acetylosalicylowy >3 g/dobę) – jednoczesne stosowanie może zwiększać częstość działań niepożądanych, zaleca się ostrożność. Leki hipotensyjne – NLPZ mogą osłabiać działanie leków stosowanych w nadciśnieniu tętniczym. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II ryzyko ostrej, zwykle odwracalnej niewydolności nerek może wzrastać u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (odwodnionych, w podeszłym wieku); leczenie skojarzone należy prowadzić ostrożnie, dbając o nawodnienie i monitorując czynność nerek. Leki moczopędne – aceklofenak, jak inne NLPZ, może hamować ich działanie. Diuretyki mogą zwiększać ryzyko nefrotoksyczności NLPZ. Skojarzenie z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może zwiększać stężenie potasu, które należy kontrolować. Aceklofenak nie wpływał na ciśnienie tętnicze podczas stosowania z bendrofluazydem, jednak interakcji z innymi lekami moczopędnymi nie można wykluczyć. Cyklosporyna, takrolimus – skojarzenie z NLPZ zwiększa ryzyko nefrotoksyczności wskutek zmniejszonej syntezy prostacykliny w nerkach, dlatego konieczne jest uważne monitorowanie czynności nerek. Leki przeciwcukrzycowe – diklofenak można podawać z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi bez wpływu na ich skuteczność, jednak w pojedynczych przypadkach obserwowano hipoglikemię i hiperglikemię, dlatego przy aceklofenaku należy rozważyć dostosowanie dawki leków mogących powodować hipoglikemię. Zydowudyna – jednoczesne stosowanie z NLPZ zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. Stwierdzono zwiększone ryzyko wylewów do stawów i krwiaków u pacjentów z hemofilią zakażonych HIV otrzymujących jednocześnie zydowudynę i ibuprofen. Mifepryston – NLPZ nie należy stosować przez 8–12 dni po podaniu mifeprystonu, gdyż mogą osłabiać jego działanie. Antybiotyki chinolonowe – dane z badań na zwierzętach wskazują, że NLPZ mogą zwiększać ryzyko drgawek wywoływanych przez chinolony, a u pacjentów stosujących oba leki ryzyko drgawek może być podwyższone.

Dominują zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Leki z grupy NLPZ mogą powodować wrzody trawienne, perforacje lub krwawienie z przewodu pokarmowego, niekiedy prowadzące do śmierci, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Często: niestrawność, ból brzucha, nudności, biegunka; zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Niezbyt często: wzdęcia, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, wymioty, owrzodzenie jamy ustnej; świąd, wysypka, stany zapalne skóry, pokrzywka; zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Rzadko: niedokrwistość; reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs) i nadwrażliwość; zaburzenia widzenia; niewydolność serca; nadciśnienie tętnicze i zaostrzenie nadciśnienia tętniczego; duszność; smoliste stolce, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawe biegunki, krwawienie z przewodu pokarmowego; obrzęk naczynioruchowy. Bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego, granulocytopenia, trombocytopenia, neutropenia, niedokrwistość hemolityczna; hiperkaliemia; depresja, nietypowe sny, bezsenność; parestezje, drżenie, senność, ból głowy, zaburzenia smaku; zawroty głowy układowe pochodzenia przedsionkowego, szumy uszne; kołatanie serca; zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca, zapalenie naczyń; skurcz oskrzeli; zapalenie jamy ustnej, krwawe wymioty, owrzodzenie żołądka, perforacja jelit, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna, zapalenie trzustki; uszkodzenie wątroby (w tym zapalenie wątroby), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; plamica, wyprysk, ciężkie reakcje skórne i błony śluzowej (w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka); zespół nerczycowy, niewydolność nerek; obrzęk, zmęczenie, skurcze mięśni nóg; zwiększenie masy ciała. Ponadto rzadziej zgłaszano śródmiąższowe zapalenie nerek oraz zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Ze strony układu nerwowego i narządów zmysłów opisywano zapalenie nerwu wzrokowego oraz aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (szczególnie u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, mieszana choroba tkanki łącznej) z objawami takimi jak sztywność karku, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub dezorientacja, a także splątanie, omamy i senność. Ze strony układu krwiotwórczego agranulocytoza, anemia aplastyczna. Opisywano także nadwrażliwość na światło. Reakcje nadwrażliwości: po przyjęciu NLPZ mogą wystąpić niespecyficzne reakcje alergiczne i anafilaksja, reaktywność układu oddechowego obejmująca astmę, nasilenie astmy, skurcz oskrzeli lub duszność, bądź różne reakcje skórne, w tym wysypki różnego rodzaju, świąd, pokrzywka, plamica, obrzęk naczynioruchowy oraz rzadziej dermatozy złuszczające i pęcherzowe (w tym nekroliza naskórka i rumień wielopostaciowy). W związku ze stosowaniem NLPZ zgłaszano również obrzęki, nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca. Kontekst zakrzepowo-sercowy: budowa i metabolizm aceklofenaku są podobne do diklofenaku, dla którego dane wskazują na zwiększone ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowych (zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu, szczególnie po dużych dawkach i długotrwałym leczeniu); dane epidemiologiczne potwierdziły także zwiększone ryzyko ostrego zespołu wieńcowego i zawału mięśnia sercowego po zastosowaniu aceklofenaku. Rzadko obserwowany, wynikający z klasy: wyjątkowo zgłaszano poważne zakażenia skóry i tkanek miękkich będące powikłaniami po ospie wietrznej, związane z przyjmowaniem NLPZ. Z farmakologii związku wynika też, że niewielka ilość aceklofenaku przekształcana jest do diklofenaku, którego niskie stężenia mogą odpowiadać za część działań substancji.

Brak danych klinicznych dotyczących narażenia na aceklofenak w ciąży. Zahamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka lub płodu; dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia oraz wad serca i wad przewodu pokarmowego (wytrzewień) w związku ze stosowaniem inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko wad układu sercowo-naczyniowego zwiększało się z wartości mniejszej niż 1% do około 1,5%. Ryzyko wad wrodzonych rośnie prawdopodobnie wraz ze wzrostem dawki i wydłużaniem czasu leczenia. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadziło do zwiększenia częstości utrat ciąży przed i po zagnieżdżeniu zarodka oraz zwiększenia śmiertelności zarodków i płodów, a podanie w okresie organogenezy zwiększało częstość różnych wad wrodzonych, w tym sercowo-naczyniowych. Od 20. tygodnia ciąży aceklofenak może powodować małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek u płodu; może to wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Odnotowano też przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, w większości ustępujące po zaprzestaniu leczenia. W I i II trymestrze nie należy stosować aceklofenaku, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, a u kobiet planujących ciążę oraz w pierwszym i drugim trymestrze dawki powinny być możliwie najmniejsze, a czas leczenia najkrótszy. Przy kilkudniowym narażeniu od 20. tygodnia ciąży należy rozważyć monitorowanie przedporodowe pod kątem małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego, a w razie ich stwierdzenia leczenie należy przerwać. W III trymestrze wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wywołać u płodu toksyczny wpływ na układ krążenia i oddechowy (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne) oraz zaburzenia czynności nerek, mogące prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem. Ponadto pod koniec ciąży u matki i noworodka mogą powodować wydłużenie czasu krwawienia i działanie antyagregacyjne, nawet po bardzo małych dawkach, oraz hamować kurczliwość macicy, co opóźnia lub przedłuża poród. Z tego względu stosowanie aceklofenaku w trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy aceklofenak przenika do mleka kobiecego, jednak odnotowano nieznaczne przenikanie aceklofenaku znaczonego radioaktywnie (14C) do mleka szczurów. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią albo o kontynuacji lub przerwaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: stosowanie, podobnie jak innych leków hamujących cyklooksygenazę i (lub) syntezę prostaglandyn, może niekorzystnie wpływać na płodność i nie jest zalecane u kobiet starających się zajść w ciążę. U kobiet mających trudności z zajściem w ciążę lub poddawanych diagnostyce niepłodności należy rozważyć zaprzestanie stosowania.

Podczas stosowania mogą wystąpić zawroty głowy, uczucie wirowania lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego; możliwe są także senność, zmęczenie i zaburzenia widzenia. W razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko wchłaniany, dostępność biologiczna prawie 100%. Wchłanianie w postaci niezmienionej. Stężenie maksymalne w osoczu po ok. 1,25–3 h. Pokarm wydłuża Tmax, nie zmieniając stopnia wchłaniania. Dystrybucja: wiązanie z białkami >99,7%. Przenika do płynu maziowego, osiągając stężenie ok. 60% stężenia w osoczu. Objętość dystrybucji ok. 30 l. Metabolizm: prawdopodobnie metabolizowany przez CYP2C9 do głównego metabolitu 4’-hydroksy-aceklofenaku, który prawdopodobnie nie posiada aktywności klinicznej. Wśród licznych metabolitów wykryto diklofenak i 4’-hydroksy-diklofenak. Niewielka część ulega przemianie do diklofenaku; sugerowano, że małe stężenia diklofenaku mogą odpowiadać za część działania aceklofenaku. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji 4–4,3 h. Klirens ok. 5 l/h. Ok. dwóch trzecich dawki wydalane z moczem, głównie w postaci sprzęgniętych hydroksymetabolitów. W postaci niezmienionej z moczem wydalane tylko ok. 1% dawki doustnej. Podeszły wiek: bez zmian farmakokinetyki. Zaburzenia czynności wątroby: po podaniu pojedynczej dawki mniejsza szybkość eliminacji. W badaniu z dawką wielokrotną 100 mg raz na dobę nie stwierdzono różnic parametrów farmakokinetycznych między pacjentami z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby a osobami zdrowymi. Dawkę początkową należy zredukować do 100 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach brak klinicznie znaczących różnic farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki. Należy unikać stosowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek.