Acemetacyna

Niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), pochodna kwasu indolooctowego. Ester glikolowy indometacyny; aktywność farmakologiczna wynika zarówno z samej acemetacyny, jak i z jej głównego metabolitu – indometacyny. Działa przeciwzapalnie, przeciwbólowo i przeciwgorączkowo oraz, podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, hamuje agregację płytek krwi. Oddziałuje na różnych etapach procesu zapalnego: hamuje syntezę prostaglandyn i uwalnianie histaminy oraz działa jako antagonista bradykininy i serotoniny. Hamuje ponadto aktywność dopełniacza i uwalnianie hialuronidazy. Stabilizując błonę komórkową, zapobiega uwalnianiu enzymów proteolitycznych, co ogranicza wysięk i proliferacyjne procesy zapalne.

Leczenie przeciwbólowe i przeciwzapalne. Choroba zwyrodnieniowa stawów; reumatoidalne zapalenie stawów; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; bóle okolicy lędźwiowo-krzyżowej; ból pooperacyjny; ostre napady dny moczanowej.

Dorośli: dawkowanie ustalane indywidualnie zależnie od rodzaju i ciężkości schorzenia. Zwykle 60 mg 1–3 razy na dobę; w postaci o przedłużonym uwalnianiu 90 mg 1–2 razy na dobę. Ostry napad dny moczanowej: zwykle do ustąpienia objawów 180 mg na dobę. Jeśli ból nie ustępuje, u pacjentów bez objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego dawkę można przejściowo zwiększyć do 300 mg na dobę w początkowym okresie leczenia, dostosowując dawkę dobową do nasilenia objawów: dawka początkowa 120 mg, następnie 60 mg lub 120 mg co 8 godzin. Ten sam schemat można w razie potrzeby powtórzyć następnego dnia; dawkę zmniejsza się w miarę ustępowania objawów. W wyjątkowo silnym bólu dopuszczalne przejściowe zwiększenie do 600 mg na dobę – jest to dawka maksymalna. Dawka maksymalna zależna od postaci: dla postaci o przedłużonym uwalnianiu maksymalna dawka dobowa wynosi 270 mg. Czas leczenia: zależny od obrazu klinicznego, jednak dawek powyżej 180 mg na dobę nie należy stosować dłużej niż 7 dni. Stosowanie przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych. Sposób podania: doustnie podczas posiłku; kapsułki połykać w całości, popijając dużą ilością płynu. Osoby w podeszłym wieku: wskazana obserwacja lekarska ze względu na możliwość działań niepożądanych. Dzieci i młodzież: niezalecana ze względu na brak doświadczeń stosowania w tych grupach wiekowych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na indometacynę - zaburzenia krwiotworzenia o niewyjaśnionej etiologii - przebyte krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego związane z wcześniejszym stosowaniem NLPZ - czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy bądź krwawienie (co najmniej dwa odrębne epizody potwierdzonego owrzodzenia lub krwawienia) - wystąpienie skurczu oskrzeli, napadu astmy, pokrzywki lub zapalenia błony śluzowej nosa po kwasie acetylosalicylowym lub innym NLPZ - ciężka niewydolność serca - trzeci trymestr ciąży - dzieci i młodzież Ostrożnie: - osoby w podeszłym wieku, u których częściej występują działania niepożądane NLPZ, zwłaszcza krwawienie i perforacja przewodu pokarmowego, wymagające szczególnego nadzoru medycznego - choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy (także w wywiadzie), tylko po ocenie stosunku korzyści do ryzyka - choroby zapalne jelit w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna) - nadciśnienie tętnicze w wywiadzie oraz łagodna do umiarkowanej zastoinowa niewydolność serca z zatrzymaniem płynów i obrzękami - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych lub choroba naczyń mózgowych - czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego przed długotrwałym leczeniem (hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) - zakażenie wirusem Varicella zoster, ze względu na ryzyko nasilenia ciężkich reakcji skórnych - pierwszy i drugi trymestr ciąży, tylko po ocenie stosunku korzyści do ryzyka - zaburzenia czynności nerek lub wątroby, tylko pod ścisłym nadzorem medycznym - wcześniejsze reakcje nadwrażliwości na NLPZ (napad astmy, reakcje skórne, ostre zapalenie błony śluzowej nosa) - astma oskrzelowa, katar sienny, obrzęk błony śluzowej nosa lub przewlekłe schorzenia dróg oddechowych, z uwagi na większą podatność na reakcje nadwrażliwości - padaczka, choroba Parkinsona lub zaburzenia psychiczne, których objawy mogą ulec nasileniu - zaburzenia krzepnięcia, z uwagi na hamowanie agregacji płytek i ryzyko nasilonego krwawienia - zwiększone parametry biochemiczne czynności wątroby i nerek - toczeń rumieniowaty układowy i (lub) mieszana choroba tkanki łącznej - jednoczesne stosowanie diuretyków oszczędzających potas, z uwagi na ryzyko hiperkaliemii - okres bezpośrednio przed zabiegami operacyjnymi i po nich - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Nasila działanie leków hamujących krzepliwość krwi, m.in. warfaryny i acenokumarolu; przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się monitorowanie stanu krzepliwości krwi. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego rośnie także przy równoczesnym podawaniu leków przeciwpłytkowych oraz selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Ponadto NLPZ mogą zmniejszać działanie SSRI. Może zwiększać stężenie w surowicy podawanych jednocześnie digoksyny, fenytoiny oraz litu. Skojarzenie z innymi NLPZ: jednoczesne stosowanie kilku NLPZ, wskutek działania synergistycznego, zwiększa ryzyko krwawienia lub choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, dlatego należy go unikać. Podobnie glikokortykosteroidy mogą zwiększać ryzyko owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawień. Osłabia działanie leków moczopędnych i leków zmniejszających ciśnienie tętnicze krwi. U chorych z zaburzeniami czynności nerek (odwodnionych lub w podeszłym wieku) skojarzenie inhibitora ACE i (lub) antagonisty receptora angiotensyny II z inhibitorem cyklooksygenazy może dalej pogarszać czynność nerek, aż do ciężkiej niewydolności nerek, zwykle odwracalnej; wymaga to ostrożności, szczególnie u osób w podeszłym wieku. W połączeniu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może dojść do hiperkaliemii, dlatego wskazana jest okresowa kontrola stężenia potasu w surowicy. Wpływ na eliminację i wchłanianie: probenecyd może spowalniać wydalanie acemetacyny; acemetacyna może opóźniać eliminację penicylin; leki zobojętniające mogą zmniejszać jej wchłanianie. Nie odnotowano interakcji z innymi substancjami czynnymi silnie wiążącymi się z białkami osocza.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na ciążę i (lub) rozwój zarodka. Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży zwiększa ryzyko poronienia oraz wad rozwojowych serca i wytrzewień wrodzonych; całkowite ryzyko wrodzonych wad sercowo-naczyniowych wzrasta z mniej niż 1% do około 1,5%. Ryzyko rośnie wraz z dawką i długością terapii. Badania na zwierzętach: u zwierząt po podaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn obserwowano zwiększone ryzyko obumarcia zapłodnionego jaja w okresie przed- i poimplantacyjnym oraz obumarcia zarodka; dodatkowo u zwierząt po podaniu w okresie organogenezy donoszono o zwiększonej częstości różnych wad rozwojowych, w tym sercowo-naczyniowych. I i II trymestr: nie należy stosować, chyba że występuje wyraźna konieczność; u kobiet planujących ciążę oraz w pierwszym i drugim trymestrze zastosowana dawka powinna być jak najmniejsza, a czas leczenia jak najkrótszy. Od 20. tygodnia ciąży może powodować małowodzie wynikające z zaburzonej czynności nerek płodu; działanie to może wystąpić szybko po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po odstawieniu. Po stosowaniu w drugim trymestrze zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego, w większości ustępujące po zaprzestaniu leczenia. W razie ekspozycji płodu przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży wskazane przedporodowe monitorowanie pod kątem małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego, a w razie ich stwierdzenia – przerwanie leczenia. III trymestr: przeciwwskazany – stosowanie przeciwwskazane. Wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na działania toksyczne w obrębie układu krążenia i oddechowego (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego, nadciśnienie płucne) oraz zaburzenia czynności nerek, a matkę i noworodka w końcowym okresie ciąży – na wydłużenie czasu krwawienia i działanie antyagregacyjne (nawet po małych dawkach) oraz zahamowanie czynności skurczowej macicy z opóźnieniem lub przedłużeniem porodu. Laktacja: ograniczone – niewielkie ilości acemetacyny i jej metabolitów mogą przenikać do mleka, dlatego w okresie karmienia piersią należy unikać stosowania, gdy tylko to możliwe. Płodność: może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest zalecana u planujących zajście w ciążę; u kobiet z trudnościami z zajściem w ciążę lub diagnozowanych z powodu niepłodności należy rozważyć zakończenie stosowania.

W większych dawkach, poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, może powodować działania niepożądane, takie jak zmęczenie i zawroty głowy. W pojedynczych przypadkach może to wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza początkowego etapu leczenia, zwiększania dawki, zmiany na inny produkt oraz jednoczesnego spożywania alkoholu.

Po podaniu doustnym acemetacyna wchłania się szybko i całkowicie. Gromadzi się w miejscach objętych procesem zapalnym. Po sześciu dniach leczenia (acemetacyna 3 × 60 mg/dobę lub indometacyna 3 × 50 mg/dobę), w sześć godzin po ostatniej dawce, stężenia w płynie maziowym, błonie maziowej i mięśniach – a w grupie acemetacyny także w ścięgnach – były znacząco większe niż stężenia we krwi. We wszystkich badanych tkankach, z wyjątkiem płynu maziowego i tkanki tłuszczowej, stężenia były większe po podaniu acemetacyny niż indometacyny. Silnie wiąże się z białkami osocza – w stopniu nieco mniejszym niż indometacyna. Okres półtrwania wynosi ok. 4,5 godziny. Po podaniu w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu maksymalne stężenie we krwi osiągane jest znacznie później. Metabolizm: głównym metabolitem jest indometacyna, która po podaniu wielokrotnym występuje w stężeniach wyższych niż acemetacyna; aktywność farmakologiczna wynika zarówno z acemetacyny, jak i z jej głównego metabolitu – indometacyny. Wg jednej z charakterystyk po podaniu pojedynczym i wielokrotnym acemetacyna i indometacyna występowały we krwi w stosunku 1:1. Brak dowodów na indukcję enzymów rozkładających acemetacynę. Główne szlaki: hydroliza wiązania estrowego, następnie rozpad wiązania eterowego (grupa metoksylowa w pozycji 5) i deacetylacja, prowadzące do powstania związku nieaktywnego farmakologicznie. Eliminacja: wydalana z moczem oraz z żółcią. Po podaniu doustnym wydala się głównie przez nerki (40%), w mniejszym stopniu z kałem. Wydalanie nerkowe zachodzi w postaci niezmienionej, w postaci związanej z kwasem glukuronowym lub jako indometacyna (wolna lub związana). Farmakokinetyka nie zmienia się przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek lub wątroby oraz wydaje się niezmieniona u osób w podeszłym wieku.