Acenokumarol

Doustny antykoagulant z grupy pochodnych kumaryny, antagonista witaminy K. Hamuje krzepnięcie poprzez zmniejszenie aktywności reduktazy epoksydowej witaminy K, co ogranicza γ-karboksylację reszt kwasu glutaminowego zlokalizowanych w pobliżu końcowych fragmentów czynników krzepnięcia II (protrombiny), VII, IX i X oraz białka C i jego kofaktora białka S. γ-Karboksylacja warunkuje interakcję tych czynników z jonami wapnia, a bez tej reakcji proces krzepnięcia krwi nie może się rozpocząć. W następstwie w osoczu krążą nieaktywne postacie tych białek. Nie rozpuszcza uformowanego zakrzepu; celem leczenia jest zapobieganie jego narastaniu oraz powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. Podawany jako mieszanina racemiczna; izomer R jest silniejszy. Stereoizomery różnią się farmakokinetyką – metabolizm izomeru S przebiega głównie przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450, wykazujący polimorfizm genetyczny; w metabolizmie izomeru R uczestniczą również inne izoenzymy. Efekt farmakodynamiczny: zależnie od wielkości dawki początkowej przedłuża czas protrombinowy (PT/INR) w ciągu 36–72 godzin. Pełna skuteczność występuje po 3–5 dniach leczenia, gdyż przez pewien czas krążą jeszcze wcześniej wytworzone aktywne czynniki zespołu protrombiny. Po odstawieniu PT/INR powraca do normy po kilku dniach.

Leczenie oraz zapobieganie chorobom zakrzepowo-zatorowym.

Podanie doustne, raz na dobę, zawsze o tej samej porze; tabletki połyka się w całości, popijając wodą. Zasada nadrzędna: wrażliwość na leki przeciwzakrzepowe jest różna u poszczególnych pacjentów i może się zmieniać w trakcie leczenia, dlatego konieczne jest regularne oznaczanie czasu protrombinowego PT/INR i na tej podstawie ustalanie dawkowania. Gdy monitorowanie nie jest możliwe, nie należy go stosować. Dawkowanie zawsze ustalane indywidualnie. Dawka początkowa: przy prawidłowym wyjściowym PT/INR zazwyczaj 2–4 mg/dobę, bez dawki wysycającej. Alternatywnie z dawką wysycającą – zwykle 6 mg pierwszego dnia i 4 mg drugiego dnia. Jeśli wyjściowy PT/INR jest nieprawidłowy, leczenie wprowadzać ostrożnie. Monitorowanie na starcie: codzienne oznaczanie PT/INR począwszy od drugiej lub trzeciej dawki, aż do ustabilizowania parametrów krzepnięcia w zakresie docelowym; później odstępy między badaniami można wydłużać zależnie od stabilności PT/INR, a próbki krwi zaleca się pobierać zawsze o tej samej porze dnia. Dawka podtrzymująca: ustalana indywidualnie na podstawie regularnych badań PT/INR, prowadzonych przynajmniej raz w miesiącu, tak aby dawkowanie pozostawało w zakresie terapeutycznym. Zależnie od pacjenta, choroby, wskazania i pożądanego działania przeciwzakrzepowego mieści się zwykle w przedziale 1–8 mg/dobę. Docelowy INR: zwykle 2,0–3,5 zależnie od obrazu klinicznego lub wskazania; jedynie indywidualne przypadki wymagają ustalenia INR na poziomie 4,5. Wg wskazań: profilaktyka i leczenie zakrzepicy żylnej (w tym zatory płucne) 2,0–3,0; migotanie przedsionków 2,0–3,0; stan po zawale mięśnia sercowego ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych 2,0–3,0; biologiczne zastawki serca 2,0–3,0; wtórna profilaktyka w zespole antyfosfolipidowym 2,0–3,0; zespół antyfosfolipidowy z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową leczony antagonistami witaminy K 2,0–3,5; sztuczne zastawki serca 2,0–3,5. Populacje szczególne: pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat), z chorobami wątroby lub ciężką niewydolnością serca i przekrwieniem wątroby oraz niedożywieni mogą wymagać mniejszych dawek początkowych i podtrzymujących. U osób w podeszłym wieku zaleca się ostrożność i częstszą kontrolę PT/INR. U dzieci doświadczenie ze stosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych jest ograniczone – zaleca się ostrożność i częstsze monitorowanie PT/INR. Zaburzenia narządowe: przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności nerek ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku, a przy małych i umiarkowanych zaburzeniach nerek – ostrożność. Przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku, a przy małych i umiarkowanych zaburzeniach wątroby – ostrożność. Rozpoczynanie i przejście z heparyny: gdy konieczne jest szybkie zmniejszenie krzepliwości, podaje się heparynę, gdyż działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu jest opóźnione; wprowadzenie acenokumarolu może być jednoczesne z heparyną lub opóźnione zależnie od sytuacji klinicznej. W żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej wg jednej charakterystyki doustny antagonista witaminy K włączany równocześnie z heparynami lub fondaparynuksem, a leczenie heparynami lub fondaparynuksem kontynuowane przynajmniej przez 5 dni, do uzyskania INR ≥2 przez 2 kolejne dni. Wg innej charakterystyki pełną dawkę heparyny kontynuuje się przez co najmniej 4 dni od rozpoczęcia acenokumarolu oraz aż INR w dwóch kolejnych dniach osiągnie zakres docelowy; w tym czasie konieczne szczególne monitorowanie krzepnięcia. Przerwanie leczenia: może odbyć się bez stopniowego zmniejszania dawki. Jednak w krańcowo rzadkich przypadkach u niektórych pacjentów obciążonych dużym ryzykiem (np. po zawale mięśnia sercowego) może wystąpić „nadkrzepliwość z odbicia” – u takich pacjentów przerwanie leczenia powinno być stopniowe. Pominięcie dawki: działanie przeciwzakrzepowe utrzymuje się ponad 24 godziny. Pominiętą dawkę przyjmuje się tego samego dnia możliwie najszybciej; nie podwaja się kolejnej dawki. Zabiegi stomatologiczne i operacje: pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym lub innym inwazyjnym wymagają szczególnego monitorowania parametrów krzepliwości. W szczególnych warunkach, gdy obszar zabiegu jest ograniczony i łatwo dostępny, umożliwiając miejscową hemostazę, mniejsze zabiegi chirurgiczne i stomatologiczne można wykonać bez przerywania terapii i bez nadmiernego ryzyka krwotoku. Krótkotrwałe zastąpienie acenokumarolu innym lekiem przeciwzakrzepowym (np. heparyną) powinno opierać się na ocenie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwawienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - pacjenci niekontrolowani i niezdolni do współpracy, w tym niekontrolowani pacjenci w podeszłym wieku, alkoholicy oraz osoby z zaburzeniami psychicznymi - stany, w których ryzyko krwotoku przewyższa oczekiwaną korzyść kliniczną - skazy krwotoczne i dyskrazja - krótko przed lub po zabiegach chirurgicznych ośrodkowego układu nerwowego, operacjach oczu oraz rozległych operacjach - choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy oraz krwawienia z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego lub oddechowego - krwawienie mózgowe - ostre zapalenie osierdzia i wysięk osierdziowy - zapalenie wsierdzia wywołane czynnikami zakaźnymi - ciężkie nadciśnienie tętnicze - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek - zwiększona aktywność fibrynolityczna występująca po operacjach płuc, gruczołu krokowego lub macicy Ostrożnie: - małe i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, z uwagi na możliwość upośledzenia syntezy czynników krzepnięcia oraz zaburzeń czynności płytek - małe i umiarkowane zaburzenia czynności nerek, ze względu na ryzyko kumulacji metabolitów - zaburzona integralność kłębuszków nerkowych lub choroby nerek w wywiadzie, z ryzykiem ostrego uszkodzenia nerek - ciężka niewydolność serca, wymagająca bardzo ostrożnego dawkowania z powodu upośledzonej γ-karboksylacji czynników krzepnięcia przy przekrwieniu wątroby - stwierdzony lub podejrzewany niedobór białka C lub białka S - dzieci oraz pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat), z zaleceniem częstszej kontroli PT/INR - podeszły wiek z zaawansowaną miażdżycą, wymagający mniejszych dawek - stany zmniejszające wiązanie z białkami, np. nadczynność tarczycy, nowotwory, choroby nerek, zakażenia i stany zapalne - zaburzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym, mogące zmieniać działanie przeciwzakrzepowe - kalcyfilaksja, głównie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek dializowanych lub z niedoborem białka C lub S, hiperfosfatemią, hiperkalcemią bądź hipoalbuminemią - zwiększone ryzyko krwotoku przy wysokiej intensywności leczenia (INR >4,0), zmiennych wartościach INR, krwawieniu z przewodu pokarmowego w wywiadzie, nadciśnieniu tętniczym, chorobie mózgowo-naczyniowej, ciężkiej chorobie serca, niedokrwistości, nowotworze złośliwym, urazie, niewydolności nerek oraz długotrwałym leczeniu - konieczność skrócenia czasu protrombinowego przy zabiegach diagnostycznych lub leczniczych, np. angiografii, nakłuciu lędźwiowym, małym zabiegu chirurgicznym, ekstrakcji zęba

Podłoże interakcji: pochodne kumaryny wchodzą w liczne interakcje, a mechanizmy obejmują zaburzenia wchłaniania, działanie hamujące lub indukujące układ enzymów (głównie CYP2C9) i zmniejszenie dostępności witaminy K1, niezbędnej do procesu γ-karboksylacji czynników krzepnięcia. Niektóre leki mogą działać synergistycznie w kilku różnych mechanizmach. Metabolizm zależny od CYP2C9 leży u podstaw wielu z nich – metabolizm S-izomeru jest mediowany głównie przez izoenzym cytochromu P450 CYP2C9, wykazujący polimorfizm genetyczny, a w metabolizmie R-izomeru uczestniczą także inne izoenzymy. Przy wprowadzaniu lub odstawianiu leku towarzyszącego wskazane jest zachowanie ostrożności oraz częste przeprowadzanie badań laboratoryjnych krzepnięcia krwi (np. dwa razy w tygodniu). Niezalecane jednocześnie (nasilają działanie przeciwzakrzepowe, ryzyko krwotoku): fenylobutazon lub inne pochodne pirazolonu (sulfinpirazon); heparyna (z wyjątkiem sytuacji wymagających natychmiastowego zastosowania leku przeciwzakrzepowego); antybiotyki (np. klindamycyna); leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak kwas acetylosalicylowy i jego pochodne, kwas p-aminosalicylowy, klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel, tykagrelor, niesteroidowe leki przeciwzapalne (także inhibitory COX-2, np. celekoksyb). Do leków wpływających na hemostazę zalicza się także heparyny drobnocząsteczkowe, dipirydamol, oraz diflunisal. W razie konieczności ich łącznego stosowania należy częściej wykonywać badania układu krzepnięcia krwi. Mimo to w uzasadnionych sytuacjach klinicznych, np. u pacjentów z migotaniem przedsionków z ostrym zespołem wieńcowym czy poddanych angioplastyce z wszczepieniem stentu, zalecane jest łączenie doustnych leków przeciwzakrzepowych z podwójną, a potem jednolekową terapią antyagregacyjną. Nasilają efekt przeciwzakrzepowy: allopurynol; androgeny; aktywatory plazminogenu (urokinaza, streptokinaza, alteplaza); cymetydyna; disulfiram; fibraty (np. kwas fenofibrowy); glukagon; hormony tarczycy (w tym dekstrotyroksyna); inhibitory CYP2C9 (np. kwas walproinowy); inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol); inhibitory trombiny (np. argatroban); kortykosteroidy (metyloprednizolon, prednizon); kwas etakrynowy; leki antyarytmiczne (amiodaron, chinidyna); leki prokinetyczne (cyzapryd); leki przeciwbakteryjne (amoksycylina, cefalosporyny II i III generacji, chloramfenikol, erytromycyna, fluorochinolony, neomycyna, tetracykliny); leki zobojętniające kwas solny w żołądku (wodorotlenek magnezu); paracetamol; pochodne imidazolu (metronidazol, także miejscowo stosowany mikonazol); pochodne sulfonylomocznika (tolbutamid, chlorpropamid); SSRI (cytalopram, fluoksetyna, sertralina); statyny (fluwastatyna, atorwastatyna, symwastatyna); steroidy anaboliczne. Dalej: antybiotyki makrolidowe, jak erytromycyna, klarytromycyna; a także sulfonamidy włącznie z ko-trimoksazolem (sulfametoksazol i trimetoprym); tramadol; tamoksyfen; 5-fluorouracyl i jego pochodne. Kortykosteroidy zachowują się dwukierunkowo – metyloprednizolon i prednizon mogą zwiększać lub zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe pochodnych kumaryny; przy czym duże dawki metyloprednizolonu w postaci wstrzyknięć zaliczono do leków nasilających działanie przeciwzakrzepowe. Osłabiają efekt przeciwzakrzepowy: aminoglutetymid; barbiturany (fenobarbital); doustne środki antykoncepcyjne; gryzeofulwina; inhibitory proteazy HIV (rytonawir, nelfinawir); karbamazepina; kolestyramina; leki przeciwnowotworowe (azatiopryna, 6-merkaptopuryna); ryfampicyna. Dodatkowo indynawir oraz leki moczopędne o budowie tiazydowej. Ogólnie substancje indukujące enzymy CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 mogą zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu. W odniesieniu do dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) tego rodzaju interakcję obserwowano z warfaryną i fenprokumonem i może ona nie zachodzić w przypadku acenokumarolu. Ponadto semaglutyd może zaburzać wchłanianie acenokumarolu ze względu na swoje działanie opóźniające opróżnianie żołądka. Glukozamina: dane dotyczące interakcji są ograniczone, ale odnotowano zwiększanie się wartości INR podczas jej stosowania z doustnymi antagonistami witaminy K, dlatego pacjentów należy ściśle kontrolować przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia glukozaminą. Wpływ na inne leki: podczas jednoczesnego stosowania pochodnych hydantoiny (np. fenytoina) zwiększa się stężenie tych leków w surowicy. Acenokumarol nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika, np. glibenklamidu i glimepirydu. Żywność i napoje: pokarmy bogate w witaminę K1 (warzywa kapustne, sałata, szpinak, cykoria, brzoskwinie) osłabiają działanie przeciwzakrzepowe; należy spożywać względnie stałe ilości pokarmów zawierających witaminę K1 i unikać ich spożywania w nadmiernej ilości. Sok żurawinowy: nasila działanie przeciwzakrzepowe, a u osób go pijących opisywano przypadki ciężkich krwawień. Nie wiadomo, czy inne produkty z żurawiną (kapsułki, koncentraty) wchodzą w interakcję, dlatego zaleca się ostrożność.

Profil działań niepożądanych odpowiada temu obserwowanemu dla warfaryny.

Przeciwwskazany w ciąży; przenika przez łożysko, a nawet małe dawki, dobrze tolerowane przez ciężarną, mogą wywołać wady rozwojowe oraz krwawienia u płodu. Jak inne pochodne kumaryny, może powodować wady rozwojowe zarodka. Kobiety w wieku rozrodczym oraz planujące ciążę powinny w trakcie leczenia stosować skuteczną antykoncepcję. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka, lecz w ilościach małych i nie należy oczekiwać działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia. Mimo to zaleca się ostrożność, a dziecku profilaktycznie podaje się 1 mg witaminy K1 tygodniowo. Decyzję o karmieniu podejmuje się po rozważeniu korzyści i ryzyka; w razie potrzeby wykonuje się badania laboratoryjne układu krzepnięcia oraz oznaczenie stężenia witaminy K u dziecka. Karmiące wymagają kontroli, aby nie przekroczyć prawidłowych wartości PT/INR. Płodność: brak danych o wpływie na płodność.

Nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom leczonym ambulatoryjnie zaleca się noszenie przy sobie informacji o stosowaniu leku przeciwzakrzepowego, z uwagi na możliwość odniesienia urazów.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym; co najmniej 60% podanej dawki przenika do krążenia ogólnego. Maksymalne stężenia we krwi (0,3±0,05 mg/ml) osiągane w ciągu 1–3 godz. po pojedynczej dawce 10 mg; Cmax i AUC proporcjonalne do dawki w zakresie 8–16 mg. Ze względu na duże międzyosobnicze różnice stężeń nie można ustalić korelacji między stężeniem w osoczu a określonym stężeniem protrombiny. Dystrybucja: w osoczu 98,7% związane z białkami, głównie albuminami. Pozorna objętość dystrybucji enancjomeru R(+) 0,16–0,18 l/kg, enancjomeru S(-) 0,22–0,34 l/kg. Podawany jako mieszanina racemiczna; izomer R jest silniejszy. Przenika przez barierę łożyskową. Metabolizm: wielokierunkowy; głównymi metabolitami powstającymi przede wszystkim w wyniku działania CYP2C9 na enancjomery są ich pochodne 6- i 7-hydroksylowe. W metabolizmie (R)-acenokumarolu uczestniczą także CYP1A2 i CYP2C19. Redukcja grupy karbonylowej daje dwa metabolity z grupą metylohydroksylową, a redukcja grupy nitrowej – metabolit z grupą aminową. Aktywność metabolitów: żaden z metabolitów nie ma udziału w działaniu przeciwzakrzepowym leku macierzystego u ludzi; u badanych zwierząt wszystkie te metabolity są aktywne. Odpowiedź na leczenie może być różna z powodu zmienności genetycznej CYP2C9, obserwowanej u 14% populacji. Eliminacja: głównie z moczem, przeważnie w postaci metabolitów. Okres półtrwania w osoczu 8–11 godz.; klirens osoczowy po podaniu doustnym do 3,65 l/h. Całkowity klirens enancjomeru R(+), o znamiennie większej aktywności przeciwzakrzepowej, jest znacznie mniejszy niż klirens enancjomeru S(-). W postaci niezmienionej w moczu wydalane jest tylko 0,12–0,18% dawki. Kumulacyjne wydalanie acenokumarolu i metabolitów w ciągu tygodnia wynosi w moczu do 60% dawki, a z kałem 29%. Farmakogenetyka: CYP2C9 wykazuje polimorfizm o różnej częstości populacyjnej; u osób rasy kaukaskiej CYP2C9*2 i CYP2C9*3 występują z częstością odpowiednio 12 i 8%. U pacjentów z co najmniej jednym wariantem allelu CYP2C9 klirens S-acenokumarolu jest zmniejszony. U osób rasy czarnej częstości są znacznie mniejsze (odpowiednio 1–4% i 0,5–2,3%), a w populacji japońskiej wynoszą 0,1% i 1–6%. Dawka podtrzymująca zależy od genotypu. Podeszły wiek: stężenia w osoczu zapewniające oczekiwane stężenie protrombiny były większe u pacjentów powyżej 70. rż. niż u młodszych, mimo niepowiększonych dawek. Zaburzenia czynności nerek: brak danych klinicznych o farmakokinetyce; na podstawie wydalania z moczem nie można wykluczyć kumulacji metabolitów. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek stosowanie jest przeciwwskazane, a w łagodnych i umiarkowanych należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych klinicznych; z uwagi na metabolizm i możliwe osłabienie aktywności CYP2C9, CYP1A2 i CYP3A4 klirens może być zmniejszony. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby stosowanie jest przeciwwskazane, a w łagodnych i umiarkowanych należy zachować ostrożność.