Acetazolamid

Inhibitor anhydrazy węglanowej o słabym działaniu moczopędnym. Anhydraza węglanowa katalizuje powstawanie kwasu węglowego; zahamowanie tego enzymu blokuje syntezę kwasu węglowego w cewkach proksymalnych oraz wymianę jonów Na+ na jony H+ pochodzące z kwasu węglowego. Niedobór jonów H+ zwiększa wydalanie wody i sodu, co nasila natriurezę i diurezę. Zwiększa wydalanie wodorowęglanów oraz kationów, głównie sodu i potasu, przez zahamowanie reakcji katalizowanej przez anhydrazę węglanową w cewkach nerkowych, wywołując diurezę alkaliczną. Zwiększony dopływ sodu do dystalnych części nefronu nasila wymianę Na+ na K+, prowadząc do znacznej utraty potasu i hipokaliemii. Zwiększa również wydalanie w moczu fosforanów, magnezu i wapnia. Utrata aktywności moczopędnej: ciągłe stosowanie wiąże się z kwasicą metaboliczną i towarzyszącą utratą działania moczopędnego, dlatego jako lek moczopędny został w dużej mierze wyparty przez tiazydy i furosemid. Działanie moczopędne ustaje po około 3 dniach stosowania, a kilkudniowa przerwa przywraca prawidłową aktywność enzymu i efekt moczopędny. W jaskrze: zmniejsza wytwarzanie cieczy wodnistej w oku i tym samym obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe. Hamowanie anhydrazy węglanowej w oku zmniejsza tworzenie cieczy wodnistej, co obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe. W padaczce: stosowany jako lek wspomagający; hamowanie anhydrazy węglanowej w ośrodkowym układzie nerwowym opóźnia nieprawidłowe wyładowania neuronów. Uważa się, że działa poprzez zahamowanie anhydrazy węglanowej w komórkach glejowych OUN; głównym ograniczeniem przewlekłego stosowania jest szybki rozwój tolerancji, który można opóźnić lub zapobiec mu, podając go jako uzupełnienie innych leków przeciwpadaczkowych. Cechy cząsteczki: pochodna sulfonamidowa.

Jaskra: przewlekła z otwartym kątem; wtórna; z zamkniętym kątem – krótkotrwale przedoperacyjnie w celu obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Obrzęki: w niewydolności serca oraz polekowe. Padaczka w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi – petit mal u dzieci, grand mal oraz postacie mieszane. Ostra choroba wysokościowa: skraca czas aklimatyzacji, przy niewielkim wpływie na objawy choroby wysokościowej.

Podanie doustne; niezależnie od posiłków. Jaskra (dorośli): dawkę dobiera się indywidualnie wg wysokości ciśnienia wewnątrzgałkowego. W jaskrze z otwartym kątem 250 mg 1–4 razy na dobę. Dawki powyżej 1000 mg nie zwiększają skuteczności. W jaskrze wtórnej 250 mg co 4 godziny; u części pacjentów skuteczne 250 mg 2 razy na dobę w leczeniu krótkotrwałym. W ostrym napadzie jaskry 250 mg 4 razy na dobę. Padaczka (dorośli i dzieci): zwykle 8–30 mg/kg mc./dobę w 1–4 dawkach podzielonych; dawka optymalna 375–1000 mg/dobę. W skojarzeniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi początkowo 250 mg raz na dobę, ze stopniowym zwiększaniem w razie potrzeby. U dzieci nie przekraczać 750 mg/dobę. Obrzęki w niewydolności krążenia i polekowe: początkowo 250–375 mg raz na dobę, rano. Optymalne działanie moczopędne przy stosowaniu co drugi dzień lub przez 2 kolejne dni z jednodniową przerwą. Ostra choroba wysokościowa: 500–1000 mg/dobę w dawkach podzielonych. Przy szybkim zdobywaniu wysokości (>500 m dziennie) 1000 mg/dobę w dawkach podzielonych. Rozpoczęcie na 24–48 godzin przed wejściem na znaczną wysokość, a po wystąpieniu objawów kontynuacja przez kolejne 48 godzin lub dłużej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na sulfonamidy - hiponatremia i (lub) hipokaliemia - zaburzenia czynności nerek - zaburzenia czynności wątroby, w tym marskość wątroby (ryzyko encefalopatii wątrobowej) - niewydolność nadnerczy - kwasica hiperchloremiczna - długotrwałe stosowanie w przewlekłej niewyrównanej jaskrze z zamkniętym kątem przesączania - ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) po acetazolamidzie w wywiadzie - niekardiogenny obrzęk płuc po acetazolamidzie w wywiadzie Ostrożnie: - ryzyko myśli i zachowań samobójczych, wymagające obserwacji pacjenta - upośledzona tolerancja glukozy lub cukrzyca (możliwe podwyższenie i obniżenie glikemii) - niedrożność dolnych dróg oddechowych lub rozedma płuc (ryzyko nasilenia kwasicy) - kamica nerkowa w wywiadzie (ryzyko dalszego wytrącania się kamieni) - długotrwałe leczenie, z okresową kontrolą morfologii krwi i elektrolitów - ciężkie reakcje na sulfonamidy, z ryzykiem zgonu – konieczne odstawienie przy toksycznych objawach skórnych lub gwałtownym spadku liczby krwinek - ryzyko nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką lub odwarstwienia naczyniówki

Alkalizując mocz, acetazolamid zmniejsza wydalanie amfetaminy i chinidyny z moczem, co może prowadzić do zwiększenia i wydłużenia czasu działania amfetaminy oraz nasilić działanie chinidyny. Analogicznie alkalizacja moczu może zmniejszać efekty metenaminy i jej związków; acetazolamid może znosić działanie antybakteryjne metenaminy na drogi moczowe. Możliwe nasilenie działania antagonistów kwasu foliowego, leków hipoglikemizujących oraz doustnych leków przeciwzakrzepowych. Kwas acetylosalicylowy/salicylany: jednoczesne podawanie acetazolamidu i kwasu acetylosalicylowego może spowodować ciężką kwasicę oraz nasilić toksyczność względem ośrodkowego układu nerwowego. Ostrożnie u pacjentów przyjmujących duże dawki kwasu acetylosalicylowego ze względu na możliwość wystąpienia anoreksji, przyspieszonego oddechu, stanu letargu, śpiączki, a nawet zgonu. Mechanistycznie salicylany wypierają acetazolamid z połączeń z białkami osocza i zmniejszają jego klirens nerkowy, prowadząc do wzrostu stężenia acetazolamidu w osoczu; ponadto wywołana przez acetazolamid kwasica może nasilać toksyczność salicylanów przez zwiększenie ich penetracji do tkanek, a ciężką kwasicę metaboliczną opisywano także u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących acetazolamid z salicylanami. W miarę możliwości należy unikać stosowania salicylanów z acetazolamidem, zwłaszcza gdy obecne są zaburzenia czynności nerek; jeśli połączenie jest stosowane, chorych należy uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności OUN, takich jak letarg, splątanie, senność, szumy uszne i anoreksja. Leki przeciwpadaczkowe: acetazolamid zmienia metabolizm fenytoiny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia w surowicy. U kilku pacjentów przyjmujących acetazolamid w połączeniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi stwierdzono ciężką postać osteomalacji. Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące obniżonego poziomu prymidonu i zwiększonego poziomu karbamazepiny w surowicy przy jednoczesnym podawaniu acetazolamidu. Glikozydy nasercowe i leki obniżające ciśnienie: modyfikacja dawki może być potrzebna, gdy acetazolamid podawany jest z glikozydami nasercowymi lub lekami obniżającymi ciśnienie krwi. Lit: acetazolamid zwiększa wydalanie litu i może powodować obniżenie stężenia litu we krwi. Cyklosporyna: acetazolamid może zwiększać stężenie cyklosporyny. Wodorowęglan sodu: jednoczesne stosowanie acetazolamidu i sodu wodorowęglanu zwiększa ryzyko tworzenia się kamieni nerkowych. Metotreksat: alkalizacja moczu przez acetazolamid zwiększa rozpuszczalność metotreksatu w moczu oraz nasila jego wydalanie. Benzodiazepiny: opisano depresję oddechową u wspinacza z ostrą chorobą wysokościową, którą wiązano z nasileniem działania triazolamu przez acetazolamid. Inne inhibitory anhydrazy węglanowej: ze względu na możliwe działanie addycyjne jednoczesne stosowanie acetazolamidu z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej jest niewskazane.

Do często występujących należą: złe samopoczucie, zmęczenie, depresja, pobudzenie, ból głowy, spadek masy ciała oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Senność oraz parestezje – drętwienie i mrowienie twarzy i kończyn – również częste, zwłaszcza przy dużych dawkach. Diureza może być uciążliwa, lecz zwykle ustępuje po kilku dniach ciągłego leczenia. Objawy ze strony układu nerwowego i psychiki: parestezje (szczególnie uczucie „mrowienia” w kończynach), utrata apetytu, zaburzenia smaku, wielomocz, uderzenia gorąca, pragnienie, ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, drażliwość, depresja, zmniejszenie libido, sporadycznie senność i dezorientacja. Obserwowano też krótkowzroczność, przemijającą po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania. Kwasica i zaburzenia elektrolitowe: kwasica w trakcie leczenia zwykle łagodna, jednak sporadycznie zgłaszano ciężką kwasicę metaboliczną, szczególnie u osób w podeszłym wieku, u chorych na cukrzycę oraz z zaburzeniami czynności nerek. Podczas długotrwałego leczenia może sporadycznie wystąpić kwasica metaboliczna i zaburzenia równowagi elektrolitowej, w tym hipokaliemia i hiponatremia; hipokaliemia jest najczęściej przejściowa i rzadko ma znaczenie kliniczne. Podczas długotrwałego leczenia może wystąpić hiperglikemia i hipoglikemia. Zaburzenia hematologiczne: rzadko dyskrazje krwi obejmujące niedokrwistość aplastyczną, agranulocytozę, leukopenię, małopłytkowość oraz plamicę małopłytkową. Zgłaszano ciężkie, często śmiertelne dyskrazje krwi; wśród zebranych przypadków reakcji hematologicznych ok. 36% zakończyło się zgonem, głównie z powodu niedokrwistości aplastycznej, a ponad połowa reakcji wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Zaburzenia nerek: acetazolamid może powodować krystalurię, kamicę nerkową i kolkę nerkową; opisywano też uszkodzenia nerek, prawdopodobnie na tle reakcji nadwrażliwości. Reakcje związane z pochodną sulfonamidową: jako pochodna sulfonamidowa acetazolamid może wywoływać działania charakterystyczne dla sulfonamidów – gorączkę, agranulocytozę, małopłytkowość, leukopenię, niedokrwistość aplastyczną, zahamowanie czynności szpiku kostnego, pancytopenię, wysypkę, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, plamicę małopłytkową, anafilaksję, krystalurię, kamienie nerkowe, kolkę nerkową i uszkodzenie nerek. Ciężkie reakcje skórne, takie jak rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka wiązano z sulfonamidowym charakterem cząsteczki; rzadko obserwowano też nadwrażliwość na światło. Zaburzenia wątroby: zgłaszano rzadkie przypadki piorunującej martwicy wątroby. Do rzadkich reakcji należą zapalenie wątroby lub żółtaczka cholestatyczna, porażenie wiotkie oraz drgawki. Inne, sporadyczne: pokrzywka, krew w kale, krwiomocz, cukromocz, zaburzenia słuchu i szum w uszach, zaburzenia wątroby, niewydolność nerek. Ponadto reakcje alergiczne skórne, gorączka, pragnienie, ataksja, splątanie, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby oraz zaburzenia smaku. Objawy oczne – częstość nieznana: nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, odwarstwienie naczyniówki. Objawy oddechowe – częstość nieznana: niekardiogenny obrzęk płuc. Objawy skórne – częstość nieznana: ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). Reakcje związane z drogą podania: wstrzyknięcia domięśniowe są bolesne z powodu alkaliczności roztworu. Wynaczynienie po podaniu dożylnym może prowadzić do ciężkiego owrzodzenia wymagającego chirurgicznej naprawy ubytku skóry. Endokrynologiczne: opisano hirsutyzm u dziewczynki po 16 miesiącach leczenia acetazolamidem z powodu jaskry wrodzonej, bez cech wirylizacji.

Przenika przez łożysko. W badaniach na zwierzętach (myszy, szczury, chomiki, króliki) działanie teratogenne i embriotoksyczne po dawkach doustnych lub pozajelitowych dziesięciokrotnie przewyższających zalecane u ludzi. Brak odpowiednich badań u kobiet ciężarnych. Przeciwwskazany w ciąży, zwłaszcza w I trymestrze. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia konieczna decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leczenia.

Podczas leczenia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Ograniczenie wynika z ryzyka objawów ze strony OUN: senności i (lub) zaburzeń czucia, których częstość może rosnąć wraz ze zwiększeniem dawki; rzadziej zmęczenia, zawrotów głowy i ataksji; przemijającej krótkowzroczności. Zaburzenia te zawsze ustępują po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu stosowania.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; po doustnej dawce 500 mg stężenie maksymalne (12–27 µg/ml) występuje po 1–3 h. W mniejszych stężeniach utrzymuje się we krwi do 24 h od podania. Dystrybucja: przenika do wielu tkanek, głównie erytrocytów, osocza i nerek, w mniejszym stopniu wątroby, mięśni, gałek ocznych i OUN; silnie wiąże się z anhydrazą węglanową, dlatego wysokie stężenia gromadzą się w tkankach zawierających ten enzym, zwłaszcza w erytrocytach i korze nerek. Nie kumuluje się w tkankach. Wiązanie z białkami osocza 70–90%. Przenika przez barierę łożyska; w niewielkich ilościach do mleka kobiecego. Okres półtrwania: 3–6 h (wg niektórych źródeł do 8 h). Metabolizm: nie ulega metabolizmowi. Eliminacja: wydalany przez nerki w postaci niezmienionej – ok. 90% dawki doustnej w moczu w ciągu 24 h; niewielka ilość z żółcią. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku zdolność usuwania acetazolamidu z osocza koreluje z klirensem kreatyniny i jest obniżona; dodatkowo zmniejszone wiązanie z białkami osocza sprzyja nasilonej kumulacji w erytrocytach. U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzano przekroczenie zakresu terapeutycznego (5–10 µg/ml) wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek, z hiperchloremiczną kwasicą metaboliczną, co przemawia za koniecznością zmniejszenia dawek.