Acetylocysteina

Mukolityk (grupa: leki stosowane w kaszlu i przeziębieniu; leki mukolityczne). Zmniejsza lepkość wydzielin, prawdopodobnie przez rozrywanie mostków disiarczkowych w mukoproteinach. Wolna grupa sulfhydrylowa (-SH) w cząsteczce rozszczepia wiązania disiarczkowe odpowiedzialne za nagromadzenie mukoprotein i dużą lepkość śluzu; aktywność wobec składnika ropnego wydzieliny wynika ze zdolności depolimeryzacji kwasów nukleinowych. Działanie największe przy pH 7–9. Poprawia klirens śluzowo-rzęskowy. Działanie antyoksydacyjne: wolna nukleofilowa grupa tiolowa (-SH) bezpośrednio oddziałuje z grupami elektrofilowymi wolnych rodników. Chroni α1-antytrypsynę (inhibitor elastazy) przed inaktywacją przez kwas podchlorawy (HClO), silny utleniacz powstający pod wpływem mieloperoksydazy wytwarzanej przez aktywowane fagocyty. Prekursor glutationu: dzięki małej masie cząsteczkowej łatwo przenika przez błony komórkowe do wnętrza komórek, gdzie ulega deacetylacji, uwalniając L-cysteinę – substrat niezbędny do syntezy glutationu. Glutation jest peptydem o bardzo dużej reaktywności, powszechnie występującym w tkankach, niezbędnym do podtrzymania czynności życiowych komórki; wychwytuje reaktywne czynniki elektrofilowe, chroniąc komórki przed uszkodzeniem przez toksyny. Rola w zatruciu paracetamolem: po wyczerpaniu zapasów endogennego glutationu związki takie działają cytotoksycznie, prowadząc do uszkodzenia wątroby, encefalopatii i zgonu (np. w zatruciu paracetamolem). Odpowiednio szybkie podanie zwiększa stężenie glutationu, który wiąże hepatotoksyczny metabolit paracetamolu – N-acetylo-para-aminobenzochinon.

Mukolityk stosowany krótkotrwale w celu upłynnienia gęstej wydzieliny dróg oddechowych i ułatwienia jej odkrztuszania w przebiegu infekcji w obrębie górnych dróg oddechowych. Ponadto w zatruciu paracetamolem.

Choroby układu oddechowego – podanie doustne: Dawkowanie zależne od wieku. Dzieci 3–6 lat: 100 mg 2–3 razy na dobę. Dzieci 7–14 lat: 2 x 100 mg 2 razy na dobę lub 100 mg 4 razy na dobę. Dorośli i dzieci powyżej 14 lat: 2 x 100 mg 2–3 razy na dobę. Czas trwania: w stanach ostrych leczenie nie powinno przekraczać 5 dni. W stanach przewlekłych może być kontynuowane przez 3–6 miesięcy. Sposób podania doustnego: w trakcie leczenia zaleca się przyjmowanie zwiększonej ilości płynów. Ostatnią dawkę dobową podaje się najpóźniej 4 godziny przed snem. Ostre zatrucie paracetamolem – podanie dożylne: Postępowanie odtruwające rozpoczyna się jak najszybciej po przyjęciu toksycznej dawki paracetamolu; leczenie prowadzi się w warunkach szpitalnych. Podanie dożylne w ciągu 4–8 godzin od zatrucia, nie później niż w ciągu pierwszych 14 godzin. W pierwszej dobie dawka dobowa wynosi ok. 300 mg/kg mc. (ok. 20 g u osoby dorosłej). W celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych rozcieńcza się w 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu i podaje w powolnym wlewie kroplowym. Schemat 3-fazowy (dorośli), łącznie 300 mg/kg mc. w ciągu pierwszych 20 godzin: 150 mg/kg mc. w 200 ml roztworu przez 15 minut; następnie 50 mg/kg mc. w 500 ml przez 4 godziny; następnie 100 mg/kg mc. w 1000 ml przez 16 godzin. Dzieci: stosuje się takie same dawki w przeliczeniu na masę ciała i taki sam tryb postępowania jak u dorosłych. Objętość płynu podawanego dożylnie należy modyfikować w zależności od wieku i masy ciała dziecka; przeciążenie płynem stanowi potencjalne ryzyko niewydolności krążenia. Dzieci o masie ciała ≥20 kg: 150 mg/kg mc. w 100 ml przez 15 minut; następnie 50 mg/kg mc. w 250 ml przez 4 godziny; następnie 100 mg/kg mc. w 500 ml przez 16 godzin. U dzieci i pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg objętość roztworu glukozy lub chlorku sodu zmniejsza się proporcjonalnie, ale nie poniżej 50 ml. U dzieci o masie ciała <20 kg objętość wlewów (przy tych samych dawkach) ustala lekarz prowadzący. Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności: u pacjentów z większym ryzykiem hepatotoksycznego działania dużych dawek paracetamolu (np. z AIDS, niedożywionych, leczonych ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem oraz uzależnionych od alkoholu) leczenie rozpoczyna się jak najwcześniej i przy mniejszym stężeniu paracetamolu w surowicy niż u pozostałych osób.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stan astmatyczny - fenyloketonuria - dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na ryzyko niedrożności dróg oddechowych - zmniejszona zdolność odkrztuszania wydzieliny, jeśli nie zapewni się fizykoterapii oddechowej Ostrożnie: - choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków drażniących błonę śluzową żołądka - czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy albo w wywiadzie, a także żylaki przełyku - astma oskrzelowa ze względu na możliwość skurczu oskrzeli - nadreaktywność oskrzeli oraz niewydolność oddechowa - atopia lub astma w wywiadzie z uwagi na zwiększone ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznej - długotrwałe stosowanie u pacjentów z nietolerancją histaminy - masa ciała mniejsza niż 40 kg ze względu na ryzyko hiperwolemii, hiponatremii i drgawek - konieczność ścisłej kontroli parametrów krzepnięcia przy dużych dawkach jako odtrutki, zwłaszcza u pacjentów wymagających przeszczepienia wątroby

Leki przeciwkaszlowe: jednoczesne stosowanie z acetylocysteiną może prowadzić do niebezpiecznego zalegania wydzieliny wskutek osłabienia odruchu kaszlowego; osłabienie odruchu kaszlu może powodować nagromadzenie wydzieliny w oskrzelach. Antybiotyki: doniesienia o hamowaniu działania antybiotyków dotyczą wyłącznie testów in vitro, w których substancje mieszano bezpośrednio; mimo to przy doustnym przyjmowaniu innych leków, w tym antybiotyków, zaleca się zachowanie 2-godzinnego odstępu od podania acetylocysteiny – nie dotyczy to lorakarbefu. Nasila przenikanie cefuroksymu do wydzieliny oskrzelowej. W przypadku podania pozajelitowego istotne są też niezgodności fizyczne: ze względu na ryzyko niezgodności nie należy podawać jednocześnie z roztworami zawierającymi penicylinę, ampicylinę, cefalosporyny, erytromycynę, niektóre tetracykliny, amfoterycynę B; należy unikać zwłaszcza mieszania w strzykawce lub we wlewie oraz podawania w krótkim odstępie do tej samej żyły przez to samo wkłucie. Nitrogliceryna i inne azotany: acetylocysteina nasila ich działanie rozszerzające naczynia krwionośne i hamujące agregację płytek krwi; jednoczesne podawanie z nitrogliceryną powoduje znaczące niedociśnienie i nasila rozszerzenie tętnicy skroniowej. Przy skojarzonym leczeniu należy monitorować pacjenta pod kątem ciężkiego niedociśnienia oraz poinformować o możliwości wystąpienia bólu głowy, który może wskazywać na niedociśnienie. Karbamazepina: jednoczesne stosowanie może powodować subterapeutyczne stężenia karbamazepiny. Węgiel aktywny: może osłabiać działanie acetylocysteiny. Sporządzanie roztworów: nie zaleca się rozpuszczania z innymi lekami. Wpływ na badania laboratoryjne: może zakłócać oznaczanie salicylanów w osoczu metodą kolorymetryczną oraz ketonów w osoczu i moczu metodą z nitroprusydkiem sodu.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z doustnym stosowaniem acetylocysteiny dotyczą żołądka i jelit. Niezbyt często: nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, biegunka; rzadko: niestrawność. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często reakcje alergiczne; bardzo rzadko wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często pokrzywka, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, świąd, wyprysk; bardzo rzadko ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella). W większości takich przypadków w wywołaniu zmian na skórze i błonach śluzowych najprawdopodobniej uczestniczył przynajmniej jeden inny lek; w razie pojawienia się nowych zmian na skórze i błonach śluzowych należy natychmiast przerwać stosowanie acetylocysteiny i niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. Zaburzenia układu oddechowego: rzadko skurcz oskrzeli, duszność. Zaburzenia serca: niezbyt często tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: bardzo rzadko krwotok oraz niedociśnienie tętnicze; częstość nieznana uderzenia gorąca. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często ból głowy. Zaburzenia ucha i błędnika: szum w uszach. Zaburzenia ogólne: niezbyt często gorączka; częstość nieznana obrzęk twarzy. Badania diagnostyczne: obniżenie ciśnienia krwi. W kontekście hematologicznym: w szeregu badań potwierdzono zmniejszoną agregację płytek w obecności acetylocysteiny, jednak nie jest jeszcze możliwa ocena znaczenia klinicznego tego działania. Reakcje rzekomoanafilaktyczne po dożylnym podaniu wydają się zależne od dawki. Najczęstszymi objawami reakcji rzekomoanafilaktycznych po dożylnym podaniu w leczeniu zatrucia paracetamolem są wysypka i świąd; inne objawy obejmują uderzenia gorąca, nudności lub wymioty, obrzęk naczynioruchowy, tachykardię, skurcz oskrzeli, niedociśnienie i nadciśnienie. Po przedawkowaniu objawy bywają cięższe, ze szczególnie nasilonym niedociśnieniem; opisywano też depresję oddechową, hemolizę, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i niewydolność nerek. Przy podaniu wziewnym opisywano dodatkowo krwioplucie, wyciek wodnisty z nosa oraz zapalenie jamy ustnej.

Ciąża: dane kliniczne u ludzi ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy. Zalecane ostrożne podejście: ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży, a przed ewentualnym zastosowaniem należy rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do przewidywanych korzyści. W kontekście zatrucia paracetamolem: ryzyko uszkodzenia wątroby matki i płodu wskutek zatrucia paracetamolem jest prawdopodobnie znacznie większe niż potencjalne ryzyko wynikające z zastosowania acetylocysteiny. Laktacja: brak danych – nie wiadomo, czy acetylocysteina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia lub odstąpieniu od leczenia podejmuje się po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu acetylocysteiny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie na płodność po stosowaniu w zalecanych dawkach.

Nie jest znany wpływ acetylocysteiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, ze szczytowym stężeniem w osoczu po ok. 0,5–1 h po dawkach 200–600 mg; wg innych danych maksymalne stężenie po 1–3 h. Biodostępność doustna mała, średnio 4–10% zależnie od tego, czy oznacza się całkowitą acetylocysteinę czy tylko formy zredukowane; przyczyną jest prawdopodobny metabolizm w ścianie jelita oraz efekt pierwszego przejścia. Dystrybucja: objętość dystrybucji 0,33–0,47 l/kg mc.; po podaniu dożylnym całkowitej postaci 0,47 l/kg, postaci zredukowanej 0,59 l/kg. Wiązanie z białkami zmienne w czasie: po 4 h ok. 50%, zmniejsza się do 20% po 12 h. W osoczu obecna jako związek macierzysty lub jako różne utlenione metabolity (N-acetylcystyna, N,N-diacetylcystyna, cysteina), wolne lub związane z białkami nietrwałymi mostkami disiarczkowymi bądź wbudowane w łańcuchy peptydowe białek. Przenika przez barierę łożyskową u szczurów i była wykrywana w płynie owodniowym; brak danych o przenikaniu przez barierę krew-mózg u ludzi. Metabolizm: po podaniu dożylnym metabolizowana w wątrobie do cysteiny (czynny farmakologicznie metabolit), diacetylocysteiny, cystyny oraz innych mieszanych związków disiarczkowych; po podaniu doustnym ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w ścianie jelita oraz w wątrobie, a powstałą cysteinę uważa się za czynny metabolit. Eliminacja: głównie nerkowa – klirens nerkowy odpowiada za ok. 30% klirensu całkowitego; wydalana przez nerki niemal wyłącznie w postaci nieaktywnego metabolitu (nieorganicznego siarczanu, diacetylocysteiny). Okres półtrwania: po podaniu dożylnym 30–40 min, z eliminacją wg kinetyki trzyfazowej (fazy α, β i końcowa γ); średni końcowy okres półtrwania po dawce dożylnej 1,95 h dla formy zredukowanej i 5,58 h dla całkowitej, a po dawce doustnej 6,25 h dla całkowitej. Klirens osoczowy: 0,11 l/h/kg (całkowity) i 0,84 l/h/kg (zredukowany). Niewydolność wątroby: w marskości wątroby całkowity klirens wyraźnie zmniejszony, a okres półtrwania niemal dwukrotnie dłuższy niż u osób zdrowych; ponieważ część cięższych działań niepożądanych występuje przy dużych stężeniach w osoczu, wskazana jest zwiększona czujność w kierunku reakcji rzekomoanafilaktycznych i innych działań niepożądanych.