Acytretyna

Retynoid – syntetyczny, aromatyczny analog kwasu retynowego; metabolit etretynatu. Należy do leków przeciwłuszczycowych do stosowania ogólnego z grupy retynoidów. Działa wyłącznie objawowo, mechanizm jej działania jak dotąd jest niejasny. W przypadku łuszczycy i zaburzeń rogowacenia prowadzi do normalizacji namnażania komórek nabłonkowych oraz procesów ich różnicowania i rogowacenia, natomiast działania niepożądane były na ogół tolerowane. W badaniach przedklinicznych dotyczących tolerancji nie stwierdzono istotnego działania mutagennego lub rakotwórczego i nie było oznak bezpośredniej hepatotoksyczności. W badaniach na zwierzętach wykazano, że acytretyna jest wysoce teratogenna.

Ciężkie postacie łuszczycy, w tym erytrodermiczna oraz krostkowa uogólniona lub miejscowa. Objawowe leczenie wyjątkowo ciężkich zaburzeń rogowacenia skóry niepoddających się standardowemu leczeniu, w tym łuszczyca zwykła, zwłaszcza postać erytrodermiczna i krostkowa; rogowacenie dłoni i podeszew; łuszczyca krostkowa dłoni i podeszew; liszaj płaski skóry i błon śluzowych. Ciężkie zaburzenia rogowacenia skóry, m.in. wrodzona rybia łuska; łupież czerwony mieszkowy; choroba Dariera oraz inne zaburzenia rogowacenia skóry, które nie poddają się innym metodom leczenia.

Dawkowanie ustalane indywidualnie ze względu na osobnicze różnice wchłaniania i szybkości metabolizmu acytretyny. Dawkowanie zależy od objawów klinicznych choroby oraz tolerancji pacjenta; dawka musi być ustalana indywidualnie przez lekarza prowadzącego. Podanie doustne. Kapsułki przyjmowane w całości w trakcie posiłku, najlepiej popijane mlekiem. Dorośli: dawka początkowa 25 mg lub 30 mg na dobę przez 2 do 4 tygodni może już zapewnić zadowalające wyniki terapeutyczne. Dawka podtrzymująca oparta na skuteczności klinicznej i tolerancji; zwykle 25–50 mg na dobę przez kolejne 6 do 8 tygodni pozwala osiągnąć optymalny efekt. Niekiedy konieczne zwiększenie do maksymalnie 75 mg na dobę; nie wolno przekraczać dawki maksymalnej. Łuszczyca: leczenie można na ogół zakończyć po wystarczającej poprawie zmian chorobowych; długotrwałe leczenie niezalecane; nawroty leczy się w taki sam sposób. Zaburzenia rogowacenia: zazwyczaj wymagana dawka podtrzymująca możliwie najmniejsza (nawet poniżej 20 mg na dobę); nie wolno przekraczać 50 mg na dobę. Dostępne dane doświadczalne obejmują okres leczenia trwający do 2 lat. Dzieci i młodzież: ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych podczas długotrwałego stosowania należy starannie rozważyć korzyści wobec ryzyka; stosować tylko wtedy, gdy inne opcje terapeutyczne okazały się niewystarczające. Dawkowanie na podstawie masy ciała; dawka dobowa około 0,5 mg/kg mc.; niekiedy przez ograniczony czas do 1 mg/kg mc. na dobę; nie przekraczać 35 mg na dobę. Dawka podtrzymująca utrzymywana na jak najniższym poziomie ze względu na możliwość długotrwałych działań niepożądanych. Leczenie skojarzone: w skojarzeniu z innymi metodami leczenia może być konieczne zmniejszenie dobowej dawki acytretyny, zależnie od indywidualnej reakcji pacjenta. Standardowe leczenie miejscowe może być kontynuowane i nie wpływa na leczenie acytretyną.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne retynoidy - ciąża, ze względu na silne działanie teratogenne u ludzi, powodujące ciężkie i zagrażające życiu wady rozwojowe u nienarodzonego dziecka - kobiety w wieku rozrodczym niespełniające wszystkich warunków Programu Zapobiegania Ciąży - karmienie piersią - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek - przewlekle podwyższone stężenie lipidów we krwi - jednoczesne stosowanie z tetracyklinami, ze względu na ryzyko wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego - jednoczesne stosowanie z metotreksatem, z uwagi na zwiększone ryzyko zapalenia wątroby wykazane przy skojarzeniu metotreksatu z etretynatem - jednoczesne stosowanie z witaminą A lub innymi retynoidami, ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A - zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - depresja w wywiadzie, z uwagi na zgłaszaną u pacjentów leczonych retynoidami o działaniu ogólnym depresję, nasilenie depresji, lęk, wahania nastroju i zaburzenia psychiczne - konieczność monitorowania czynności wątroby przed leczeniem, co 1-2 tygodnie w pierwszych 2 miesiącach, następnie co 3 miesiące, z kontrolą co tydzień przy nieprawidłowych wynikach i przerwaniem leczenia przy braku poprawy - konieczność monitorowania cholesterolu i trójglicerydów na czczo, z przerwaniem leczenia przy niekontrolowanej hipertriglicerydemii lub objawach zapalenia trzustki - czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, w tym nadciśnienie tętnicze, wymagające regularnej kontroli - pogorszenie widzenia nocnego z ostrzeżeniem przed prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn w nocy - rzadkie przypadki łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego z ciężkim bólem głowy, nudnościami, wymiotami i zaburzeniami widzenia, wymagające przerwania stosowania - długotrwałe leczenie u dorosłych, zwłaszcza w podeszłym wieku, z ryzykiem zaburzeń kostnienia - długotrwałe leczenie u dzieci, z ryzykiem zmian kostnych, przedwczesnego zarastania nasad, hiperostozy i zwapnień pozakostnych, wymagające ścisłego monitorowania wzrostu i rozwoju kości - ekspozycja na intensywne promieniowanie słoneczne i lampy UV, gdyż retynoidy nasilają działanie promieniowania UV - spożywanie alkoholu przez kobiety w wieku rozrodczym w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po nim, gdyż jednoczesne przyjmowanie z etanolem może powodować powstawanie wysoce teratogennego etretynatu - oddawanie krwi w trakcie leczenia i przez 3 lata po jego zakończeniu, z powodu zagrożenia dla płodu u pacjentki w ciąży otrzymującej transfuzję - cukrzyca, gdyż retynoidy mogą poprawiać lub pogarszać tolerancję glukozy, co wymaga częstszych kontroli glikemii w początkowej fazie leczenia - uzależnienie od alkoholu, otyłość i zaburzenia metabolizmu lipidów, wymagające częstszej kontroli lipidów, glikemii i ciśnienia tętniczego - bardzo rzadkie przypadki zespołu przesiąkania włośniczek/zespołu kwasu retynowego - bardzo rzadkie przypadki złuszczającego zapalenia skóry

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z metotreksatem, tetracyklinami oraz witaminą A i innymi retynoidami. Jednoczesne stosowanie metotreksatu, tetracyklin, witaminy A lub innych retynoidów (np. tretynoina i izotretynoina) z acytretyną jest przeciwwskazane. Tetracyklin należy unikać, gdyż ich stosowanie z retynoidem wiązano z rozwojem łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego. Skojarzenia z witaminą A należy unikać ze względu na sumowanie się działań toksycznych. Antykoncepcja hormonalna: skuteczność tabletek antykoncepcyjnych zawierających małe dawki progesteronu może być zmniejszona wskutek interakcji z acytretyną, dlatego preparaty zawierające wyłącznie małe dawki progesteronu (tzw. minipigułki) nie powinny być stosowane jako środki antykoncepcyjne. Natomiast nie obserwowano interakcji ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen i progesteron. Alkohol: przeciwwskazany – w badaniach u zdrowych ochotników jednoczesne przyjmowanie pojedynczej dawki acytretyny z alkoholem prowadziło do powstania etretynatu, który jest silnie teratogenny. Nie można jednak wykluczyć, że etretynat powstaje także bez jednoczesnego spożywania napojów alkoholowych. Z tego powodu kobietom w wieku rozrodczym nie wolno spożywać alkoholu (zawartego w napojach, żywności lub produktach leczniczych) w trakcie leczenia acytretyną i przez 2 miesiące po jego zakończeniu. Fenytoina: acytretyna częściowo wypiera fenytoinę z miejsc wiązania z białkami, jednak znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Brak stwierdzonych interakcji: dotychczas nie obserwowano interakcji acytretyny z innymi substancjami, np. cymetydyną i digoksyną. Badania dotyczące wpływu acytretyny na wiązanie z białkami leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (warfaryna) nie wykazały żadnych interakcji.

Większość działań to objawy hiperwitaminozy A, zależne od dawki; zwykle ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu, a na początku leczenia bywa przejściowe zaostrzenie łuszczycy. Do najczęstszych należy suchość ust, którą łagodzi tłusta maść. Zakażenia: zakażenie sromu i pochwy wywołane przez Candida albicans (częstość nieznana). Zaburzenia immunologiczne: nadwrażliwość typu I (częstość nieznana). Zaburzenia psychiczne: zmiany nastroju i zaburzenia psychiczne (częstość nieznana). Układ nerwowy: często ból głowy; niezbyt często senność (wg innej charakterystyki zawroty głowy); rzadko neuropatia obwodowa; bardzo rzadko łagodne nadciśnienie śródczaszkowe. Narząd wzroku: bardzo często suchość lub zapalenie błon śluzowych oka (zapalenie spojówek, kseroftalmia) i związana z tym nietolerancja soczewek kontaktowych; niezbyt często niewyraźne widzenie; bardzo rzadko ślepota nocna oraz owrzodzenia rogówki. Ucho: zaburzenia słuchu, szumy uszne (częstość nieznana). Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca, zespół przesiąkania włośniczek/zespół kwasu retynowego (częstość nieznana). Układ oddechowy: bardzo często suchość i zapalenie błon śluzowych (krwawienie z nosa, zapalenie błony śluzowej nosa); dysfonia (częstość nieznana). Przewód pokarmowy: bardzo często suchość ust i nasilone pragnienie; często zapalenie żołądka oraz zaburzenia przewodu pokarmowego (ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty); niezbyt często zapalenie dziąseł; częstość nieznana – zaburzenia smaku, krwawienie z odbytnicy. Wątroba: niezbyt często zapalenie wątroby; bardzo rzadko żółtaczka. Skóra i tkanka podskórna: bardzo często zapalenie czerwieni warg, świąd, łysienie, łuszczenie się skóry (na całym ciele, zwłaszcza dłonie i stopy); często łamliwość skóry, lepkość skóry, zapalenie skóry, nieprawidłowa struktura włosa, osłabienie paznokci, zanokcica, rumień; niezbyt często nadżerki w kącikach ust, pęcherzowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło; częstość nieznana – ziarniniak ropotwórczy, madaroza (wypadanie rzęs), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, ścieńczenie skóry, złuszczające zapalenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często bóle mięśni i stawów; bardzo rzadko ból kości, egzostoza/narośl kostna – leczenie podtrzymujące może powodować progresję hiperostozy kręgosłupa oraz nowe zmiany hiperostotyczne i zwapnienia pozaszkieletowe, jak podczas długotrwałego leczenia retynoidami. Zaburzenia ogólne: często obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: bardzo często nieprawidłowości aktywności enzymów wątrobowych (przemijające, zwykle odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy zasadowej) oraz zaburzenia lipidów – przy dużych dawkach odwracalne zwiększenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami wysokiego ryzyka i przy leczeniu długotrwałym; przy utrzymywaniu się tych zaburzeń nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka miażdżycy. Dzieci: możliwe zmiany kostne (przedwczesne zamknięcie nasad kości długich, hiperostoza szkieletu, zwapnienia pozaszkieletowe), jak po długotrwałym leczeniu etretynatem – konieczne monitorowanie parametrów wzrostu i rozwoju kości. Dotyczące metabolizmu glukozy: retynoidy mogą poprawić lub pogorszyć tolerancję glukozy. Dodatkowo, w związku z farmakologią klasy retynoidów opisano: rzadkie przypadki agranulocytozy związanej z acytretyną oraz udar zakrzepowy u kobiety leczonej z powodu łuszczycy; makulopatię po roku leczenia acytretyną w łuszczycy oraz nadciśnienie śródczaszkowe z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego, niewyraźnym widzeniem i bólem głowy; odwracalną miopatię z bólem i osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej. Rzadko opisywano zespół przesiąkania włośniczek – z uogólnionym obrzękiem i przyrostem masy ciała, zmianami krwotocznymi i cechami rabdomiolizy, a w innym przypadku z dusznością, naciekami płucnymi, wysiękiem opłucnowym, hipotensją i skąpomoczem.

Silne działanie teratogenne u ludzi. Retynoidy mogą powodować ciężkie wady rozwojowe u człowieka: czaszkowo-twarzowe, ośrodkowego układu nerwowego, układu krążenia, układu kostnego oraz wrodzone wady grasicy. W badaniach na różnych gatunkach zwierząt acytretyna wywoływała deformacje płodu nawet w małych dawkach zalecanych u człowieka. Bezwzględnie przeciwwskazana w ciąży. Ryzyko urodzenia zdeformowanego dziecka jest wyjątkowo wysokie, jeśli acytretyna była stosowana przed ciążą lub w jej trakcie, niezależnie od czasu przyjmowania i dawki. W razie zajścia w ciążę pomimo środków ostrożności istnieje wysokie ryzyko poważnych wad rozwojowych płodu (twarzoczaszki, serca i naczyń, ośrodkowego układu nerwowego, układu kostnego, grasicy), a częstość poronień samoistnych jest zwiększona. Ryzyko to dotyczy szczególnie okresu leczenia i 2 miesięcy po jego zakończeniu; przez 3 lata po zakończeniu terapii jest mniejsze (zwłaszcza u kobiet niespożywających alkoholu), lecz nie można go całkowicie wykluczyć ze względu na możliwość powstawania etretynatu. Kobiety w wieku rozrodczym: stosowanie przeciwwskazane u kobiet mogących zajść w ciążę podczas leczenia lub w ciągu 3 lat po jego zakończeniu, chyba że spełnione są wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży. Konieczne ciągłe stosowanie skutecznej antykoncepcji (najlepiej dwóch komplementarnych metod) od 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia i przez 3 lata po jego zakończeniu. Leczenie rozpoczyna się dopiero w drugim lub trzecim dniu następnej, prawidłowej menstruacji. Przed pierwszą dawką wymagany negatywny wynik testu ciążowego (minimalna czułość 25 mIU/ml), wykonanego do 3 dni przed jej podaniem. W trakcie leczenia testy ciążowe co 28 dni; przepisanie na wizytach kontrolnych wymaga negatywnego wyniku testu wykonanego nie wcześniej niż 3 dni przed wizytą. Po zakończeniu leczenia testy ciążowe co 1–3 miesiące przez 3 lata od ostatniej dawki. Antykoncepcja: preferowane złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, wewnątrzmaciczna wkładka lub implant antykoncepcyjny, dodatkowo zaleca się prezerwatywę lub diafragmę. Nie zaleca się preparatów zawierających wyłącznie progesteron w małej dawce (minipigułki) ze względu na doniesienia o możliwym osłabieniu ich działania. Alkohol: przeciwwskazany – kobietom w wieku rozrodczym nie wolno spożywać alkoholu (w napojach, pokarmie lub produktach leczniczych) podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni: u mężczyzn leczonych acytretyną ryzyko działania teratogennego jest niewielkie, jeśli w ogóle istnieje, w zależności od stopnia ekspozycji ciężarnej na acytretynę zawartą w nasieniu lub płynie nasiennym. Laktacja: przeciwwskazany – nie wolno podawać w okresie karmienia piersią.

Może upośledzać widzenie nocne; w trakcie terapii obserwowano pogorszenie widzenia w nocy, dlatego konieczne jest ostrzeżenie o możliwych zaburzeniach widzenia oraz o ryzyku podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn po zmroku. Zaburzenia wzroku wymagają uważnego monitorowania.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie w osoczu średnio po 1–4 h od podania doustnego. Średnia całkowita biodostępność ok. 60% z dużymi wahaniami międzyosobniczymi (36–95%); znacznie większa przy przyjmowaniu z posiłkiem, najlepiej z mlekiem. Po dawce 50 mg doustnie stężenie w fazie stacjonarnej ok. 22 ng/ml, osiągane po ok. 7 dniach codziennego podawania. Silnie lipofilna, łatwo przenika do tkanek; wiązanie z białkami osocza ok. 99,9%. W badaniach na zwierzętach przenika przez barierę łożyska w ilościach mogących powodować uszkodzenie płodu; ze względu na właściwości lipofilne zakłada się przenikanie do mleka kobiecego w znaczących ilościach. Metabolizm: izomeryzacja do izomeru cis (13-cis-acytretyny) oraz glukuronidacja i odłączenie części łańcucha bocznego; metabolity o skróconym łańcuchu bocznym wydalane drogami moczowymi. Główny metabolit – cis-acytretyna – również wykazuje działanie teratogenne. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 50 h dla acytretyny i ok. 60 h dla cis-acytretyny; najdłuższe obserwowane okresy półtrwania: 96 h dla acytretyny i 123 h dla cis-acytretyny, przy założeniu liniowej farmakokinetyki ponad 99% substancji wydalane w ciągu 36 dni po zakończeniu długotrwałej terapii. Stężenia w osoczu spadają poniżej progu czułości oznaczenia (<6 ng/ml) w ciągu 36 dni od zakończenia leczenia. Wydalana wyłącznie w postaci metabolitów, w przybliżeniu w równych ilościach przez nerki i z żółcią. Powstawanie etretynatu: obserwacje kliniczne pokazują, że etretynat może powstawać podczas stosowania acytretyny przy równoczesnym spożywaniu alkoholu. Etretynat jest silnie teratogenny, a jego okres połowicznego rozpadu (ok. 120 dni) jest dłuższy niż dla acytretyny, dlatego antykoncepcję trzeba stosować przez trzy lata po zakończeniu leczenia. Tworzenie etretynatu wykazano u zdrowych osób po jednoczesnym przyjęciu pojedynczej dawki acytretyny z alkoholem, wcześniej obserwowano je in vitro, a w nowszych badaniach także u pacjentów leczonych acytretyną. W przewlekłej niewydolności nerek farmakokinetyka acytretyny jest zmieniona, jednak ani acytretyna, ani jej metabolit 13-cis nie są usuwane podczas hemodializy.