Adalimumab

Lek immunosupresyjny, inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α); rekombinowane, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciw TNF. Pod względem budowy jest to immunoglobulina G1. Mechanizm działania: wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, wartość IC50 wynosi 0,1-0,2 nM). Podstawy patofizjologiczne: podwyższone stężenia TNF stwierdzano w zajętych tkankach i płynach ustrojowych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą plackowatą oraz chorobą Leśniowskiego-Crohna. Działanie farmakodynamiczne: w reumatoidalnym zapaleniu stawów obserwowano szybkie obniżenie poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (CRP i OB) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy; zmniejszeniu ulegają także stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3) odpowiedzialnych za przebudowę tkanek prowadzącą do zniszczenia chrząstki. W chorobie Leśniowskiego-Crohna stwierdzono zmniejszenie liczby komórek wykazujących ekspresję wskaźników stanu zapalnego w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α, a badania endoskopowe wykazały gojenie się śluzówki jelit.

Reumatoidalne zapalenie stawów: w skojarzeniu z metotreksatem w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca; a także w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. W skojarzeniu z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów: w skojarzeniu z metotreksatem w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (DMARDs) okazała się niewystarczająca; możliwa monoterapia, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych: czynna postać u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK): u dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, gdy odpowiedź na standardowe leczenie jest niezadowalająca. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK: u dorosłych z ciężką postacią, ale z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia w postaci zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego lub potwierdzonymi badaniem metodą rezonansu magnetycznego, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub ich nie tolerują. Łuszczycowe zapalenie stawów: czynne i postępujące u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki modyfikujące przebieg choroby okazała się niewystarczająca; zmniejsza szybkość postępu obwodowego uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie u pacjentów z wielostawowymi symetrycznymi podtypami choroby oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczyca: umiarkowana do ciężkiej przewlekła postać łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. U dzieci i młodzieży: ciężka przewlekła postać łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapię lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa): czynna postać o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe leczenie układowe HS. Choroba Leśniowskiego-Crohna: umiarkowana do ciężkiej, czynna postać u dorosłych, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym, nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. U dzieci i młodzieży: umiarkowana do ciężkiej, czynna postać w wieku od 6 lat, przy niewystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub przy nietolerancji bądź przeciwwskazaniach do takich rodzajów leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: umiarkowane do ciężkiego czynne u dorosłych, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub nie tolerują takiego leczenia bądź jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. U dzieci i młodzieży: umiarkowane do ciężkiego czynne w wieku od 6 lat, przy niewystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie obejmujące kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub przy nietolerancji bądź przeciwwskazaniach. Zapalenie błony naczyniowej oka: nieinfekcyjne zapalenie części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie nimi jest niewłaściwe. U dzieci i młodzieży: przewlekłe nieinfekcyjne zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat, przy niewystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie, jego nietolerancji lub gdy leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna gruźlica oraz inne ciężkie zakażenia, w tym posocznica i zakażenia oportunistyczne - umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) Ostrożnie: - zaburzenia czynności płuc, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń - nawracające zakażenia w wywiadzie lub stany zwiększające skłonność do zakażeń - przewlekłe nosicielstwo HBV z ryzykiem reaktywacji zapalenia wątroby typu B - wcześniej lub niedawno ujawnione zaburzenia demielinizacyjne ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, w tym stwardnienie rozsiane i zespół Guillaina-Barrégo - łuszczyca leczona wcześniej metodą PUVA (ryzyko raka skóry niebędącego czerniakiem) - przewlekła obturacyjna choroba płuc oraz nałogowe palenie tytoniu (zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych) - wrzodziejące zapalenie jelita grubego ze zwiększonym ryzykiem dysplazji lub raka jelita grubego, w tym pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych - nowotwór złośliwy w wywiadzie - istotne zaburzenia hematologiczne, w tym pancytopenia, trombocytopenia i leukopenia - łagodna niewydolność serca (klasa I/II wg NYHA) - pacjenci w podeszłym wieku powyżej 65 lat (większa częstość ciężkich zakażeń) - jednoczesne stosowanie azatiopryny lub 6-merkaptopuryny (ryzyko chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego) - jednoczesne stosowanie anakinry, abataceptu lub innych antagonistów TNF

Metotreksat zmniejsza klirens adalimumabu (opisywano redukcję nawet do 44%), jednak dostosowanie dawki żadnego z leków nie wydaje się konieczne. Tworzenie przeciwciał przeciwko adalimumabowi było mniejsze przy jego podawaniu z metotreksatem w porównaniu z monoterapią; podawanie bez metotreksatu prowadziło do nasilenia powstawania przeciwciał, zwiększenia klirensu i zmniejszenia skuteczności adalimumabu. Nie zaleca się kojarzenia z anakinrą. Nie zaleca się również kojarzenia z abataceptem.

Najczęstsze objawy: zakażenia (zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), odczyny w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), bóle głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia zwykle łagodne – większość reakcji jest łagodna i nie prowadzi do odstawienia leku. Farmakologicznie związane z hamowaniem TNF: antagoniści TNF działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. Do ciężkich zdarzeń należą powodujące zgon i zagrażające życiu zakażenia (w tym posocznica, zakażenia oportunistyczne i gruźlica), reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz rozmaite nowotwory złośliwe (białaczka, chłoniak i chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy). Ponadto ciężkie zaburzenia hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne – rzadkie doniesienia o pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeniach demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa-Johnsona. Wg klasyfikacji układowo-narządowej: Zakażenia – bardzo często: zakażenia dróg oddechowych (dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie części nosowej gardła, zapalenie płuc wywołane przez wirusa opryszczki); często: zakażenia układowe (posocznica, drożdżyca i grypa), zakażenia jelitowe (wirusowe zapalenie żołądka i jelit), zakażenia skóry i tkanek miękkich (zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi, półpasiec), zakażenia ucha, zakażenia w obrębie jamy ustnej (opryszczka wargowa), zakażenia dróg rodnych, zakażenia dróg moczowych (odmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażenia grzybicze, zakażenia stawów; niezbyt często: zakażenia układu nerwowego (wirusowe zapalenie opon mózgowych), zakażenia oportunistyczne i gruźlica (kokcydioidomykoza, histoplazmoza, zakażenie Mycobacterium avium complex), zakażenia bakteryjne, zakażenia oka, zapalenie uchyłków. Nowotwory – często: rak skóry z wyjątkiem czerniaka (rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy), nowotwór łagodny; niezbyt często: chłoniak, nowotwór narządów litych (rak piersi, rak płuc, rak gruczołu tarczowego), czerniak; rzadko: białaczka; częstość nieznana: chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy, rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry), mięsak Kaposiego. Krew i układ chłonny – bardzo często: leukopenia (neutropenia i agranulocytoza), niedokrwistość; często: leukocytoza, małopłytkowość; niezbyt często: samoistna plamica małopłytkowa; rzadko: pancytopenia. Układ immunologiczny – często: nadwrażliwość, alergie (w tym alergia sezonowa); niezbyt często: sarkoidoza, zapalenie naczyń; rzadko: anafilaksja. Metabolizm – bardzo często: zwiększenie stężenia lipidów; często: hipokaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia, hiperglikemia, hipofosfatemia, odwodnienie. Zaburzenia psychiczne – często: zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój, bezsenność. Układ nerwowy – bardzo często: bóle głowy; często: parestezje (w tym niedoczulica), migrena, ucisk korzenia nerwowego; niezbyt często: udar mózgu, drżenie mięśniowe, neuropatia; rzadko: stwardnienie rozsiane, zaburzenia demielinizacyjne (zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina-Barrégo). Zaburzenia oka – często: pogorszenie widzenia, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, obrzęk oka; niezbyt często: podwójne widzenie. Ucho i błędnik – często: zawroty głowy; niezbyt często: głuchota, szumy uszne. Serce – często: tachykardia; niezbyt często: zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca; rzadko: zatrzymanie akcji serca. Naczynia – często: nadciśnienie, zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, krwiak; niezbyt często: tętniak aorty, niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył. Układ oddechowy – często: astma, duszność, kaszel; niezbyt często: zator tętnicy płucnej, śródmiąższowa choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy; rzadko: zwłóknienie płuc. Żołądek i jelita – bardzo często: bóle brzucha, nudności i wymioty; często: krwotok z przewodu pokarmowego, dyspepsja, choroba refluksowa przełyku, zespół suchości (zespół Sjögrena); niezbyt często: zapalenie trzustki, utrudnienie połykania, obrzęk twarzy; rzadko: perforacja jelita. Wątroba i drogi żółciowe – bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; niezbyt często: zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa, stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny; rzadko: zapalenie wątroby, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, autoimmunologiczne zapalenie wątroby; częstość nieznana: niewydolność wątroby. Skóra i tkanka podskórna – bardzo często: wysypka (w tym złuszczająca się wysypka); często: pogorszenie się lub wystąpienie łuszczycy (w tym łuszczyca krostkowa dłoni i stóp), pokrzywka, siniaczenie (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci, nadmierne pocenie się, łysienie, świąd; niezbyt często: poty nocne, blizna; rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń skóry, liszajowate zmiany skórne; częstość nieznana: nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego. Układ mięśniowo-szkieletowy – bardzo często: bóle mięśniowo-szkieletowe; często: skurcze mięśni (w tym zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi); niezbyt często: rabdomioliza, toczeń rumieniowaty układowy; rzadko: zespół toczniopodobny. Nerki i drogi moczowe – często: zaburzenia czynności nerek, krwiomocz; niezbyt często: oddawanie moczu w nocy. Układ rozrodczy – niezbyt często: zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania – bardzo często: odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia); często: bóle w klatce piersiowej, obrzęki, gorączka; niezbyt często: zapalenie. Badania diagnostyczne – często: zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji), dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciw dwuniciowemu DNA), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi; częstość nieznana: zwiększenie masy ciała. W długotrwałych badaniach przedłużonych obserwowano zwiększenie masy ciała o 5–6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego; mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem substancji. Urazy i powikłania po zabiegach – często: zaburzenia gojenia. Dane szczegółowe: odczyny w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 12,9% leczonych wobec 7,2% otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. Zakażenia stanowiły głównie zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok, a częstość ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok wobec 0,03 u grup kontrolnych. Zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym prowadzące do zgonu (rzadko), gruźlicę (prosówkową i pozapłucną) oraz inwazyjne zakażenia oportunistyczne (histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, zakażenie Pneumocystis, kandydoza, aspergiloza, listerioza); większość przypadków gruźlicy pojawiła się w ciągu pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. Autoprzeciwciała: dodatnie miana przeciwciał przeciwjądrowych w 24. tygodniu stwierdzono u 11,9% leczonych wobec 8,1% w grupach kontrolnych, a u dwóch pacjentów spośród 3 441 pojawiły się objawy zespołu toczniopodobnego, ustępujące po odstawieniu leczenia; nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek ani objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Wzrost aktywności AlAT ≥3× GGN był zwykle bezobjawowy i przemijający – ustępował podczas kontynuacji leczenia, jednak po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej poważnych zaburzeń wątroby (zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne), które mogą ją poprzedzać. Zwiększenie AlAT obserwowano najczęściej podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. Leczenie skojarzone: w badaniach choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych obserwowano większą częstość nowotworów złośliwych i ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami przy skojarzeniu z azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu z monoterapią. Odnotowano również powstawanie autoprzeciwciał przeciw adalimumabowi.

Kobiety w wieku rozrodczym: zaleca się rozważenie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża: dane z znacznej liczby (ok. 2 100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem, w tym ponad 1 500 narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazują na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z RZS lub ChLC leczonych adalimumabem przynajmniej w pierwszym trymestrze oraz 120 kobiet nieleczonych. Częstość urodzeń z poważną wadą wrodzoną wynosiła 6/69 (8,7%) u leczonych adalimumabem kobiet z RZS wobec 5/74 (6,8%) nieleczonych (nieskorygowany OR 1,31; 95% CI 0,38–4,52) oraz 16/152 (10,5%) u leczonych kobiet z ChLC wobec 3/32 (9,4%) nieleczonych (nieskorygowany OR 1,14; 95% CI 0,31–4,16). Skorygowany OR łącznie dla RZS i ChLC wynosił 1,10 (95% CI 0,45–2,73). Dla drugorzędowych punktów końcowych – samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, poważnych lub oportunistycznych zakażeń – nie stwierdzono wyraźnej różnicy między leczonymi a nieleczonymi; nie zgłaszano martwych urodzeń ani nowotworów. Interpretację ogranicza mała próba i brak randomizacji. W badaniu na zwierzętach: w badaniu toksyczności rozwojowej u małp nie wykazano toksycznego działania na matkę, embriotoksyczności ani działania teratogennego. Niekliniczne dane o toksyczności pourodzeniowej nie są dostępne. Wskutek hamowania TNFα podanie w ciąży mogłoby wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną noworodka; stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Przenika przez łożysko do surowicy niemowląt matek leczonych w ciąży, co może zwiększać u nich ryzyko zakażenia. U niemowląt narażonych w okresie płodowym nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. BCG) przez 5 miesięcy od ostatniej dawki u matki. Laktacja: ograniczone dane wskazują, że przenika do mleka kobiecego w bardzo niewielkich stężeniach – 0,1–1% stężenia w surowicy matki. Doustnie podawane immunoglobuliny G ulegają wewnątrzjelitowej proteolizie i mają małą biodostępność, dlatego nie należy się spodziewać wpływu na noworodki/dzieci karmione piersią. Może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność: brak przedklinicznych danych o wpływie adalimumabu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu mogą wystąpić zawroty głowy i pogorszenie widzenia.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie zwykle stosowanych dawek. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja przebiegają wolno, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po około 5 dniach. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wynosi 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia proporcjonalne do dawki. Dystrybucja: po dawce 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens 11–15 ml/h, objętość dystrybucji (Vss) 5–6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 2 tygodnie. Stężenie w płynie maziowym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi 31–96% wartości stężenia w surowicy. Eliminacja: pozorny klirens wykazuje tendencję do zwiększania się wraz ze wzrostem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens. Stężenie wolnego adalimumabu (niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi, AAA) było niższe u pacjentów z mierzalnym stężeniem AAA. Stężenia minimalne w stanie stacjonarnym zależą od jednoczesnego stosowania metotreksatu: po 40 mg co drugi tydzień u dorosłych z RZS wynosiło ok. 5 μg/ml bez metotreksatu oraz 8–9 μg/ml przy jednoczesnym metotreksacie. Metotreksat zmniejsza klirens adalimumabu, jednak dostosowanie dawki żadnego z leków nie wydaje się konieczne. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: nie badano stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.