Aflibercept

Grupa farmakoterapeutyczna: leki oftalmologiczne, środki antyneowaskularyzacyjne; kod ATC S01LA05. Naczyniowo-śródbłonkowe czynniki wzrostu A i B (VEGF-A, VEGF-B) oraz łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) należą do rodziny VEGF czynników naczyniotwórczych, mogących działać jako silne czynniki mitogenne, chemotaktyczne oraz wpływające na przepuszczalność naczyń krwionośnych na poziomie komórek śródbłonka. VEGF działa za pośrednictwem dwóch receptorów kinaz tyrozynowych, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF i VEGF-B wiążą się tylko z VEGFR-1, który obecny jest też na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych. Budowa: rekombinowane białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Dimer glikoproteinowy o masie cząsteczkowej części białkowej wynoszącej 97 kilodaltonów (kDa), zawierający grupę glikozylową stanowiącą dodatkowo 15% całkowitej masy cząsteczkowej, co daje całkowitą masę cząsteczkową wynoszącą 115 kDa. Produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Znany także jako VEGF TRAP. Mechanizm działania: działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF. Cechuje się większym powinowactwem niż natywne receptory, wiążąc również ligandy PlGF i VEGF-B. Działając jako pułapka ligandów, zapobiega wiązaniu endogennych ligandów do ich pokrewnych receptorów i dzięki temu blokuje sygnalizację poprzez receptory. Wiąże się z ludzkim VEGF-A (stała dysocjacji w stanie równowagi KD wynosi 0,5 pM dla VEGF-A165 i 0,36 pM dla VEGF-A121), ludzkim PlGF (KD 39 pM dla PlGF-2) oraz ludzkim VEGF-B (KD 1,92 pM), tworząc stabilne obojętne kompleksy bez wykrywalnej aktywności biologicznej. We wskazaniu onkologicznym: blokuje aktywację receptorów VEGF i proliferację komórek śródbłonka, hamując wzrost nowych naczyń krwionośnych dostarczających guzowi tlen i składniki odżywcze. Podawanie afliberceptu u myszy z wszczepionym guzem ksenogenicznym lub allogenicznym skutkowało zahamowaniem wzrostu różnych typów nowotworu.

Dorośli: neowaskularna (wysiękowa) postać zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD); zaburzenia widzenia spowodowane obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (gałęzi BRVO lub żyły środkowej CRVO); zaburzenia widzenia spowodowane cukrzycowym obrzękiem plamki (DME); zaburzenia widzenia spowodowane neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV) wtórną do krótkowzroczności. Wcześniaki: retinopatia wcześniaków (ROP) w strefie I (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), w strefie II (stadium 2+ lub 3+) oraz agresywna tylna postać ROP (AP-ROP). Rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami (MCRC): w skojarzeniu ze schematem chemioterapii FOLFIRI (irynotekan/5-fluorouracyl/kwas folinowy) u dorosłych, w przypadku oporności lub progresji choroby po uprzednim zastosowaniu schematu zawierającego oksaliplatynę.

Podanie doszklistkowe (2 mg afliberceptu = 0,05 ml); zabieg wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego, przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Postać dożylna (koncentrat) – z uwagi na hiperosmolalność (1000 mOsmol/kg) koncentratu nie wolno podawać w postaci nierozcieńczonego koncentratu jako pojedynczej dawki ani w bolusie dożylnym, a koncentratu nie wolno wstrzykiwać do ciała szklistego. Wysiękowa postać AMD: dawka 2 mg (0,05 ml); rozpoczęcie od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach, następnie odstęp wydłuża się do dwóch miesięcy. Odstęp może pozostać dwumiesięczny lub zostać bardziej wydłużony wg zasady „treat-and-extend", w której odstępy między dawkami wydłuża się o 2 lub 4 tygodnie, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. W razie pogorszenia parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych odstęp należy odpowiednio skrócić. Nie badano odstępów dłuższych niż cztery miesiące ani krótszych niż 4 tygodnie. Obrzęk plamki wtórny do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (BRVO lub CRVO): dawka 2 mg (0,05 ml); po pierwszej iniekcji kolejne co miesiąc, odstęp nie krótszy niż 1 miesiąc. Wstrzyknięcia comiesięczne kontynuuje się do uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i/lub ustąpienia wszystkich objawów aktywności choroby; może być potrzebne trzy lub więcej kolejnych comiesięcznych iniekcji. Następnie leczenie można kontynuować wg schematu „treat-and-extend", stopniowo wydłużając odstępy przy utrzymującej się odpowiedzi, choć brak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów; w razie pogorszenia parametrów odstęp należy odpowiednio skrócić. Jeśli ocena wskazuje na brak korzyści z kontynuacji leczenia, należy je odstawić. Cukrzycowy obrzęk plamki: dawka 2 mg (0,05 ml); rozpoczęcie od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w pięciu kolejnych dawkach, a następnie jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące. Odstęp może pozostać dwumiesięczny lub podlegać indywidualizacji, np. wg schematu „treat-and-extend", w którym odstępy zwiększa się zazwyczaj o 2 tygodnie. Ograniczone dane dla odstępów dłuższych niż 4 miesiące; w razie pogorszenia parametrów odstęp należy skrócić; nie badano odstępów krótszych niż 4 tygodnie. Neowaskularyzacja naczyniówkowa (podsiatkówkowa) wtórna do krótkowzroczności: pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego, dawka 2 mg (0,05 ml). Przy utrzymywaniu się choroby można podać dodatkowe dawki; nawroty traktuje się jako nowy przejaw choroby. Odstęp między dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc. Retinopatia wcześniaków (ROP): dawka 0,4 mg afliberceptu w pojedynczym wstrzyknięciu do ciała szklistego, co odpowiada 0,01 ml. Leczenie rozpoczyna się od pojedynczego wstrzyknięcia do każdego oka, możliwego tego samego dnia do obu oczu; łącznie do każdego oka można podać do 2 wstrzyknięć w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w przypadku oznak czynnej choroby, przy odstępie między 2 dawkami do tego samego oka wynoszącym co najmniej 4 tygodnie. Rak jelita grubego z przerzutami (postać dożylna): dawka 4 mg/kg mc. w infuzji dożylnej przez 1 godzinę, po czym stosuje się schemat FOLFIRI – całość stanowi jeden cykl leczenia. Schemat FOLFIRI: irynotekan 180 mg/m² w infuzji przez 90 minut i równocześnie kwas folinowy (roztwór racemiczny) 400 mg/m² w infuzji przez 2 godziny w dniu 1. przy użyciu wenflonu typu Y, po czym 5-fluorouracyl 400 mg/m² w bolusie, a następnie 5-FU 2400 mg/m² w ciągłej infuzji przez 46 godzin. Cykl powtarza się co 2 tygodnie; leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie należy czasowo wstrzymać co najmniej 4 tygodnie przed planowymi zabiegami chirurgicznymi. Modyfikacje dawki (postać dożylna): przy neutropenii lub trombocytopenii podawanie wg schematu ZALTRAP/FOLFIRI należy odłożyć do czasu, gdy liczba neutrofilów będzie wynosić ≥1,5 x 109/l lub liczba płytek krwi ≥75 x 109/l. Przy gorączce lub posocznicy neutropenicznej dawkę irynotekanu zmniejsza się o 15–20%, a w razie nawrotu dodatkowo bolus i infuzję 5-FU o 20%; przy kolejnym nawrocie rozważa się zmniejszenie dawki afliberceptu do 2 mg/kg mc. oraz zastosowanie G-CSF. W nadciśnieniu tętniczym podawanie wstrzymuje się do uzyskania kontroli, a przy nawrocie istotnego lub ciężkiego nadciśnienia mimo optymalnego leczenia dawkę w kolejnych cyklach zmniejsza się do 2 mg/kg mc. Przy białkomoczu ≥2 g/24 h podawanie wstrzymuje się, a w razie nawrotu dawkę zmniejsza się do 2 mg/kg mc. Przy ciężkim zapaleniu jamy ustnej i erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej zmniejsza się dawkę bolusu i infuzji 5-FU o 20%; przy ciężkiej biegunce zmniejsza się dawkę irynotekanu o 15–20%. Szczególne grupy: nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby i/lub nerek; dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowania dawki w tej grupie. U osób w podeszłym wieku brak specjalnych wymagań; ograniczone doświadczenie u pacjentów z DME w wieku powyżej 75 lat. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż ROP; stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności. Sposób podania (postać doszklistkowa): należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo bakteriobójcze środki o szerokim spektrum (np. powidon jodowany na skórę okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej); zalecana chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz jałowe rękawiczki, obłożenie i rozwórka powiek. Bezpośrednio po wstrzyknięciu należy monitorować wzrost ciśnienia śródgałkowego (kontrola ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub pomiar ciśnienia); w razie potrzeby dostępny sterylny sprzęt do paracentezy. Każdą ampułkostrzykawkę stosuje się do leczenia tylko jednego oka; pobieranie wielu dawek może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia i zakażenia. Ampułkostrzykawka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg (0,05 ml); ekstrahowalna objętość wynosi co najmniej 0,09 ml, a nadmiar musi zostać usunięty przed iniekcją. Dla postaci w fiolce ekstrahowalna objętość wynosi co najmniej 0,1 ml. Podanie całej objętości może doprowadzić do przedawkowania. U dorosłych igłę wprowadza się do ciała szklistego 3,5–4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki; podaje się 0,05 ml, a kolejne wstrzyknięcie w inne miejsce twardówki. U wcześniaków stosuje się pediatryczne urządzenie dozujące w połączeniu z ampułkostrzykawką do podania pojedynczej dawki 0,4 mg (0,01 ml), a igłę wprowadza się 1,0–2,0 mm od rąbka rogówki, kierując ją w stronę nerwu wzrokowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne lub podejrzewane zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy - czynne, ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej - podanie do oka lub do ciała szklistego z uwagi na właściwości hiperosmotyczne roztworu - ciężkie krwawienia - zastoinowa niewydolność krążenia klasy III lub IV NYHA Ostrożnie: - niedostatecznie kontrolowana jaskra oraz ciśnienie śródgałkowe ≥30 mmHg (nie wstrzykiwać) - udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy - czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki, w tym rozległe lub zaawansowane jego odwarstwienie - przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory plamki w stadium 3 lub 4 (odstąpić od leczenia) - pęknięcie siatkówki (wstrzymać podanie do wygojenia) - operacje śródgałkowe planowane lub przebyte (wstrzymanie w okresie 28 dni) - okres ciąży, jeśli korzyści nie przewyższają ryzyka dla płodu - nieodwracalna utrata wzroku spowodowana niedokrwienną postacią CRVO lub BRVO (leczenie niezalecane) - cukrzyca typu I, HbA1c powyżej 12% lub proliferacyjna retinopatia cukrzycowa - niewyrównane nadciśnienie tętnicze u chorych na cukrzycę - małopłytkowość (opóźnić do liczby płytek ≥75 x 109/l) - perforacja przewodu pokarmowego (przerwać leczenie) - powstanie przetoki (przerwać leczenie) - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (nie rozpoczynać leczenia) - istotne klinicznie choroby układu krążenia, w tym choroba niedokrwienna serca lub zastoinowa niewydolność krążenia w wywiadzie - nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie (ryzyko tętniaka i rozwarstwienia tętnicy) - niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej (przerwać leczenie) - tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (przerwać leczenie) - żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zagrażające życiu, w tym zatorowość płucna (przerwać leczenie) - białkomocz, zespół nerczycowy i mikroangiopatia zakrzepowa (wstrzymać przy ≥2 g/24 h) - neutropenia i powikłania neutropeniczne (opóźnić do liczby neutrofilów ≥1,5 x 109/l) - ciężka biegunka - ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie - zaburzenia gojenia ran oraz planowe zabiegi chirurgiczne (wstrzymać co najmniej 4 tygodnie przed) - martwica kości szczęki, zwłaszcza przy leczeniu bisfosfonianami dożylnymi lub inwazyjnych zabiegach stomatologicznych - zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (przerwać leczenie) - podeszły wiek ≥65 lat (zwiększone ryzyko biegunek, zawrotów głowy, osłabienia, utraty masy ciała i odwodnienia) - stan sprawności ECOG ≥2 lub istotne choroby współistniejące - wcześniactwo z ROP (nieokreślony długoterminowy profil bezpieczeństwa)

Nie prowadzono odrębnych badań interakcji. Nie oceniano wspomagającego zastosowania terapii fotodynamicznej z werteporfiną łącznie z afliberceptem, wobec czego profil bezpieczeństwa takiego skojarzenia pozostaje nieustalony. Przy podaniu układowym: analizy farmakokinetyki populacyjnej oraz porównania między badaniami klinicznymi nie wykazały interakcji farmakokinetycznych między afliberceptem a lekami schematu FOLFIRI.

Substancja podawana doszklistkowo – profil oczny. Ciężkie oczne działania niepożądane w badanym oku, związane z procedurą wstrzyknięcia, występowały z częstością mniejszą niż 1 na 1900 wstrzyknięć doszklistkowych i obejmowały: ślepotę, zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, zaćmę urazową, zaćmę, krwotok do ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego oraz wzrost ciśnienia śródgałkowego. Bardzo często: krwotok spojówkowy (25%), krwotok siatkówkowy (11%), zmniejszona ostrość widzenia (11%), ból oka (10%); pozostałe najczęstsze to zaćma (8%), wzrost ciśnienia śródgałkowego (8%), odłączenie ciała szklistego (7%) oraz męty w ciele szklistym (7%). Często: przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwyrodnienie siatkówki, krwotok do ciała szklistego, zaćma (korowa, jądrowa, podtorebkowa), nadżerka i otarcie rogówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, niewyraźne widzenie, męty w ciele szklistym, odłączenie ciała szklistego, ból i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie obecności ciała obcego w oku, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, punktowate zapalenie rogówki oraz przekrwienie spojówek i gałki ocznej. Niezbyt często: zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie i przedarcie siatkówki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zmętnienia soczewki, ubytek nabłonka rogówki, podrażnienie w miejscu iniekcji, nieprzyjemne uczucie w oku, podrażnienie powieki, rozbłyski w komorze przedniej oraz obrzęk rogówki; w tej kategorii również nadwrażliwość. Rzadko: ślepota, zaćma urazowa, zapalenie ciała szklistego i ropostek. Częstość nieznana: zapalenie twardówki – na podstawie raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym wysypkę, świąd, pokrzywkę oraz pojedyncze przypadki ciężkich reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych. Uwagi kliniczne: w wysiękowej postaci AMD obserwowano zwiększoną częstość krwotoku spojówkowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe są potencjalnie związane z ogólnoustrojową inhibicją VEGF; po doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko tych powikłań, w tym udaru mózgu i zawału serca. Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności. Dzieci i młodzież (wcześniaki z ROP): działania niepożądane zgłaszane u więcej niż jednego wcześniaka to odwarstwienie siatkówki, krwotok w obrębie siatkówki, krwotok spojówkowy, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, wzrost ciśnienia śródgałkowego i obrzęk powiek. Profil po podaniu układowym (we wskazaniach onkologicznych, w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI) – inny charakter działań niepożądanych. Bardzo często: zakażenia; leukopenia, neutropenia i małopłytkowość; zmniejszenie łaknienia i masy ciała; ból głowy; nadciśnienie tętnicze i krwotok; duszność, krwawienie z nosa i zaburzenia głosu; biegunka, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha i nadbrzusza; zwiększona aktywność AspAT i AlAT; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; białkomocz i zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz stany osłabienia. Często m.in.: gorączka neutropeniczna, reakcje nadwrażliwości, odwodnienie, zakrzep i zator tętniczy oraz żylny, przetoka, krwawienie z odbytu, aftowe zapalenie jamy ustnej, guzki krwawnicze oraz nadmierna pigmentacja skóry. Niezbyt często: niewydolność serca, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), perforacja przewodu pokarmowego, zaburzenia gojenia ran, martwica kości szczęki, zespół nerczycowy oraz mikroangiopatia zakrzepowa. Rzadko: zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Częstość nieznana: tętniak i rozwarstwienie tętnicy. W kontekście układowym: zwiększone ryzyko krwawień, w tym krwotoków ciężkich i czasami śmiertelnych; w innych badaniach obserwowano ciężkie krwawienia wewnątrzczaszkowe oraz krwawienia płucne/krwioplucie, w tym zdarzenia ze skutkiem śmiertelnym. Perforacja przewodu pokarmowego występowała włącznie z przypadkami śmiertelnymi. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) występuje większe prawdopodobieństwo reakcji niepożądanych na lek.

Brak danych o stosowaniu afliberceptu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na funkcje rozrodcze. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód. Angiogeneza ma krytyczne znaczenie dla rozwoju płodu, dlatego zahamowanie angiogenezy po podaniu afliberceptu może skutkować działaniami niepożądanymi w ciąży. Przy podaniu śródgałkowym, mimo bardzo niskiej ekspozycji ogólnoustrojowej, nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu; analogicznie w stosowaniu układowym można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia układowego, należy ją poinformować o potencjalnych niebezpieczeństwach dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: przy podaniu doszklistkowym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu; przy podaniu układowym należy je poinformować o konieczności unikania zajścia w ciążę i o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz o stosowaniu skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: ograniczone – przy podaniu śródgałkowym aflibercept może nieznacznie przenikać do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach, a jako duża cząsteczka białka wchłania się przez niemowlę w minimalnym stopniu; wpływ na noworodka/niemowlę karmione piersią jest nieznany i jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia. Przy podaniu układowym nie wiadomo, czy aflibercept wydziela się do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt; decyzję o odstawieniu/wstrzymaniu leczenia należy podjąć uwzględniając korzyści z karmienia piersią oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: badania na zwierzętach z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową wskazują, że aflibercept może upośledzać płodność zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet; takich efektów nie spodziewa się po podaniu śródgałkowym z uwagi na bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową.

Wstrzyknięcie afliberceptu wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe przejściowe zaburzenia widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Podanie do ciała szklistego: aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF, natomiast tylko wolny aflibercept jest zdolny do wiązania endogennego VEGF. Maksymalne ogólnoustrojowe stężenie wolnego afliberceptu w osoczu jest niskie – średnio około 0,02 µg/ml (zakres od 0 do 0,054) w ciągu 1 do 3 dni po wstrzyknięciu 2 mg leku do ciała szklistego, a dwa tygodnie po podaniu niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów. Podawany co 4 tygodnie nie kumuluje się w osoczu. W badaniach u pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności średnie Cmax wolnego afliberceptu mieściło się w zakresie 0,03–0,05 µg/ml, a wartości indywidualne nie przekraczały 0,14 µg/ml. Zwykle w ciągu tygodnia stężenie obniżało się do wartości poniżej lub do granicy oznaczalności, a po 4 tygodniach przed kolejną dawką było nieoznaczalne u wszystkich pacjentów. Podanie dożylne (onkologia): w dawce dożylnej 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie występuje nadmiar krążącego wolnego afliberceptu w porównaniu do afliberceptu związanego z VEGF. Stężenie wolnego afliberceptu zbliża się do stanu równowagi podczas drugiego cyklu leczenia, zasadniczo bez kumulacji (wskaźnik kumulacji 1,2). Objętość dystrybucji wolnego afliberceptu w stanie równowagi wynosi ok. 8 litrów. W dawkach większych niż 2 mg/kg mc. klirens wolnego afliberceptu wynosi ok. 1,0 L/dobę przy końcowym okresie półtrwania 6 dni. W dawkach poniżej 2 mg/kg mc. wolny aflibercept wykazuje szybszy, nieliniowy klirens, co prawdopodobnie wiąże się z wysokim powinowactwem wiązania afliberceptu z endogennym VEGF, natomiast liniowy klirens w zakresie 2–9 mg/kg mc. prawdopodobnie wynika z niewysycalnych mechanizmów biologicznych eliminacji, takich jak katabolizm białek. Metabolizm i eliminacja: jako białko nie był badany pod kątem metabolizmu. Uważa się, że ulega rozkładowi do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Wolny aflibercept wiąże VEGF, tworząc stabilny, nieaktywny kompleks; zarówno wolny, jak i związany aflibercept są usuwane w drodze katabolizmu proteolitycznego. Białka o dużej masie cząsteczkowej nie są wydalane przez nerki, dlatego wydalanie nerkowe uznaje się za minimalne. Czynniki demograficzne (podanie dożylne): wiek nie wpływał na farmakokinetykę wolnego afliberceptu. Nie stwierdzono wpływu rasy. Płeć była najistotniejszą zmienną – klirens o 15,5% wyższy, a objętość dystrybucji o 20,6% większa u mężczyzn niż u kobiet, jednak różnice te nie wpływają na ekspozycję przy dawkowaniu opartym na masie ciała i nie wymagają modyfikacji dawki. Masa ciała ≥100 kg wiąże się ze wzrostem ekspozycji o 29%. Zaburzenia czynności nerek: nie prowadzono odrębnych badań, jednak w analizie u pacjentów, z których 40% miało zaburzenia nerek (24% łagodne, 15% umiarkowane, 1% ciężkie), nie wykazano różnic stężenia aktywnego leku po podaniu do ciała szklistego co 4 lub 8 tygodni. Przy podaniu dożylnym u pacjentów z łagodnymi (CLCR 50–80 ml/min) i umiarkowanymi (CLCR 30–50 ml/min) zaburzeniami nerek nie stwierdzono klinicznie znamiennych różnic w klirensie ani ekspozycji układowej (AUC) wolnego afliberceptu po dawce 4 mg/kg mc. w porównaniu z populacją ogólną. W ciężkich zaburzeniach nerek nie można wyciągnąć wniosków z uwagi na ograniczoną liczbę dostępnych danych, choć w niewielkiej grupie ekspozycja była podobna jak u osób z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: w analizie populacyjnej u pacjentów z łagodnymi (bilirubina >1,0–1,5 x GGN) i umiarkowanymi (bilirubina >1,5–3 x GGN) zaburzeniami wątroby nie zaobserwowano wpływu na klirens afliberceptu. Brak danych dla ciężkich zaburzeń wątroby (bilirubina >3 x GGN). Dzieci i młodzież: farmakokinetykę oceniano u wcześniaków z ROP po dawce 0,4 mg do jednego oka – stężenia wolnego i związanego afliberceptu były wyższe niż u dorosłych z wysiękowym AMD otrzymujących 2 mg, lecz niższe niż po dożylnym podaniu maksymalnej tolerowanej dawki 1 mg/kg mc. Średnie stężenie wolnego afliberceptu zmniejszyło się do ok. 0,13 µg/ml w 4. tygodniu i spadło poniżej lub blisko dolnej granicy oznaczalności w ciągu ok. 8 tygodni.