Agalzydaza beta

Enzym; rekombinowana postać ludzkiej α-galaktozydazy A stosowana w długoterminowej enzymatycznej terapii zastępczej choroby Fabry'ego. Endogenna α-galaktozydaza A hydrolizuje końcowe reszty α-D-galaktozy w oligosacharydach i galaktolipidach do łatwiej metabolizowanych mono- i disacharydów. Celem enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, co zapobiega, stabilizuje lub odwraca postępujące pogarszanie się czynności narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian. Choroba Fabry'ego wynika z niedoboru α-galaktozydazy; zmniejszenie lub brak jej aktywności prowadzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Dystrybucja i wychwyt tkankowy: po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i asialoglikoproteinowych.

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry'ego (niedobór α-galaktozydazy A). Dorośli, dzieci i młodzież w wieku od 8 lat.

Podawany dożylnie we wlewie. Zalecana dawka: 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. Szybkość infuzji: początkowa nie większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godz.). W razie reakcji związanych z infuzją szybkość można zmniejszyć. Po ustaleniu tolerancji szybkość zwiększa się o 0,05–0,083 mg/min (3–5 mg/godz.) przy każdej kolejnej infuzji. U pacjentów z postacią klasyczną szybkość zwiększano stopniowo aż do minimalnego czasu infuzji 2 godz., osiągniętego po 8 początkowych infuzjach z szybkością 0,25 mg/min, bez reakcji związanych z infuzją, zmiany szybkości ani przerwania. Dalsze skrócenie czasu do 1,5 godz. możliwe u pacjentów bez nowych IARs w ostatnich 10 infuzjach lub bez ciężkich działań niepożądanych w ostatnich 5 infuzjach; każdy wzrost o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) utrzymywano przez 3 kolejne infuzje, bez nowych IARs, zmiany szybkości ani przerwania przed kolejnym zwiększeniem. Infuzje domowe: można rozważyć u pacjentów dobrze je tolerujących, po ocenie i zaleceniu lekarza prowadzącego. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe. Szczególne grupy: niewydolność nerek – bez konieczności zmiany dawki. U pacjentów >65 lat nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności, nie można zalecić schematu dawkowania. U dzieci 8–16 lat dostosowanie dawki nie jest konieczne. Na podstawie dostępnych danych nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku 5–7 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zagrażająca życiu reakcja anafilaktyczna na agalzydazę beta Ostrożnie: - obecność przeciwciał przeciwko r-hαGAL z uwagi na zwiększone ryzyko reakcji związanych z infuzją, zwłaszcza przy ponownym podaniu - możliwość reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcji nadwrażliwości wczesnej (typu I) - u pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub dodatnim testem skórnym, u których ponowne podanie wymaga zmniejszonej dawki i szybkości infuzji - zaawansowana choroba nerek, gdyż wpływ leczenia na nerki może być ograniczony

Nie należy kojarzyć z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem ani gentamycyną – z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania wewnątrzkomórkowej aktywności α-galaktozydazy A. Ze względu na charakter metabolizmu agalzydazy beta nie przewiduje się jej udziału w interakcjach zależnych od cytochromu P450.

Dominują reakcje związane z infuzją; przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją wystąpiła u 67% pacjentów, a częstość ich występowania malała wraz z upływem czasu. Większość reakcji pojawia się w ciągu pierwszych 2–4 miesięcy leczenia, choć opisywano także wystąpienie po roku; objawy zwykle rozpoczynają się w trakcie infuzji lub w ciągu 1 godziny po niej. Większość tych reakcji można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (typu I). Bardzo często: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. Często – zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg, omdlenie; zaburzenia oka: zwiększone łzawienie; zaburzenia ucha: szum w uszach, zawroty głowy; zaburzenia serca: tachykardia, kołatanie serca, bradykardia; zaburzenia naczyniowe: nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca; zaburzenia oddechowe: duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie duszności; zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamy ustnej, biegunka; zaburzenia skóry: świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowa; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa; zaburzenia ogólne: zmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermia; zakażenia: zapalenie jamy nosowo-gardłowej. Niezbyt często – zaburzenia układu nerwowego: przeczulica, drżenie; zaburzenia oka: swędzenie oczu, przekrwienie oczu; zaburzenia ucha: obrzęk uszny, ból ucha; zaburzenia serca: bradykardia zatokowa; zaburzenia naczyniowe: obwodowe uczucie zimna; zaburzenia oddechowe: skurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwienie górnych dróg oddechowych; zaburzenia żołądkowo-jelitowe: dyspepsja, dysfagia; zaburzenia skóry: sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból mięśniowo-szkieletowy; zaburzenia ogólne: uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie, obrzęk; zakażenia: zapalenie błony śluzowej nosa. Częstość nieznana: reakcja anafilaktoidalna; leukocytoklastyczne zapalenie naczyń; niedotlenienie; zmniejszone nasycenie krwi tlenem. Reakcje anafilaktoidalne zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu. Reakcje związane z infuzją: w większości przypadków występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie, ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty oraz ból związany z infuzją, w tym ból kończyn, ból mięśni i ból głowy.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone; w badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zaleca się jednak, z ostrożności, unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – agalzydaza beta przenika do mleka kobiecego, a jej wpływ na noworodki i niemowlęta pozostaje nieznany. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o zaprzestaniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: nie prowadzono badań oceniających ewentualny wpływ na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu podania; mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) oraz omdlenia.

Agalzydaza beta jest białkiem i przypuszczalnie metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych. Upośledzona czynność wątroby nie wydaje się wpływać na farmakokinetykę w sposób istotny klinicznie; eliminacja nerkowa uważana za mniej znaczącą drogę usuwania. Farmakokinetyka nieliniowa: po podaniu dożylnym dorosłym w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji niezależny od dawki, w przedziale od 45 do 100 minut. Po infuzji dorosłym w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie przez ok. 300 min: średnie C max w osoczu od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, AUC inf od 370 µg⋅min/ml do 780 µg⋅min/ml. V ss od 8,3 l do 40,8 l; klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min; średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Dzieci i młodzież: przy dawce 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie początkowy klirens 77 ml/min, V ss 2,6 l, okres półtrwania 55 min. Po serokonwersji IgG klirens zmniejszał się do 35 ml/min, V ss zwiększała do 5,4 l, a okres półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max. Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa. Masa ciała nie miała wpływu na klirens. Przy schematach z mniejszymi dawkami (0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie): średnia wartość Cl odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., V ss odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, okres półtrwania w fazie eliminacji odpowiednio 88 i 107 minut.