Aksytynib

Inhibitor kinazy tyrozynowej z grupy leków przeciwnowotworowych. Silny i selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Receptory te uczestniczą w patologicznej angiogenezie, wzroście guza i powstawaniu przerzutów. Silnie hamuje zależną od VEGF proliferację i przeżycie komórek śródbłonka. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza hamuje fosforylację VEGFR-2 ulegającego ekspresji w miejscu docelowym in vivo oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, jego regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach nowotworów.

Zaawansowany rak nerkowokomórkowy (RCC) u dorosłych, po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

Leczenie prowadzone przez lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej. Droga podania doustna. Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Tabletki przyjmuje się dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia, połykane w całości, popijane szklanką wody. Czas leczenia: kontynuacja tak długo, jak długo obserwowana jest korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi lekami lub poprzez dostosowanie dawki. Pominięcie/wymioty: nie należy przyjmować dodatkowej dawki, a następną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki: zwiększanie lub zmniejszanie dawki na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Zwiększanie – u pacjentów tolerujących początkową dawkę 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (bez ciężkich działań niepożądanych wg CTCAE wersja 3.0), można zwiększyć dawkę do 7 mg dwa razy na dobę, z wyjątkiem pacjentów z ciśnieniem tętniczym > 150/90 mmHg lub otrzymujących leczenie obniżające ciśnienie. Następnie, wg tych samych kryteriów, u tolerujących 7 mg dwa razy na dobę można zwiększyć dawkę do maksymalnej 10 mg dwa razy na dobę. Zmniejszanie – leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki; można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5: do leczenia skojarzonego zaleca się lek bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki o około połowę – początkową dawkę zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę. Po odstawieniu inhibitora należy rozważyć powrót do dawki stosowanej przed jego włączeniem. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5: zaleca się lek bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki. Przy zwiększeniu dawki należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Po odstawieniu induktora należy jak najszybciej powrócić do dawki stosowanej przed jego włączeniem. Szczególne populacje: nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci ani masy ciała. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) – nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek – nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - udokumentowane nieleczone przerzuty do mózgu - świeże krwawienie z przewodu pokarmowego - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C Childa-Pugha) Ostrożnie: - ryzyko epizodów niewydolności serca wymagające okresowego monitorowania - nadciśnienie tętnicze, które przed rozpoczęciem leczenia powinno być właściwie kontrolowane - zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) - zaburzenia czynności tarczycy wymagające monitorowania - ryzyko lub wywiad tętniczych epizodów zatorowo-zakrzepowych, przy braku danych o wystąpieniu takiego epizodu w ciągu poprzedzających 12 miesięcy - ryzyko lub wywiad żylnych epizodów zatorowo-zakrzepowych, przy braku danych o wystąpieniu takiego epizodu w ciągu poprzedzających 6 miesięcy - zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, zwiększające ryzyko zdarzeń zatorowo-zakrzepowych - czynniki ryzyka tętniaka i rozwarstwienia tętnicy, zwłaszcza nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego i powstawania przetoki - powikłania gojenia ran, z koniecznością przerwania leczenia co najmniej 24 h przed planowanym zabiegiem chirurgicznym - białkomocz, z odstawieniem leczenia w razie zespołu nerczycowego - reakcje niepożądane dotyczące wątroby, wymagające monitorowania czynności wątroby - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B Childa-Pugha) wymagające zmniejszenia dawki

Metabolizm głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu CYP1A2, CYP2C19 oraz UGT1A1. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Ketokonazol 400 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększał AUC 2-krotnie, a Cmax 1,5-krotnie po pojedynczej dawce 5 mg. Grejpfrut również może zwiększać stężenia w osoczu. Przy takim skojarzeniu zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu, gdy konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5. Odwrotny kierunek dla induktorów: jednoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP3A4/5 (ryfampicyna, deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital oraz dziurawiec zwyczajny) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu. Ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 9 dni zmniejszała AUC o 79%, a Cmax o 71% po pojedynczej dawce 5 mg. Przy konieczności podania silnego induktora CYP3A4/5 zaleca się dostosowanie dawki. Wpływ aksytynibu na inne leki: może potencjalnie hamować CYP1A2, przez co jednoczesne podawanie z substratami CYP1A2 może zwiększać ich stężenia w osoczu (np. teofiliny). Może też potencjalnie hamować CYP2C8, jednak skojarzenie z paklitakselem (substrat CYP2C8) nie zwiększa jego stężeń w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8. Przy stężeniach terapeutycznych nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ani UGT1A1. Nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 ani CYP3A4/5, dlatego nie oczekuje się zmniejszania stężeń jednocześnie podawanych substratów tych izoenzymów. Hamuje glikoproteinę-P in vitro, jednak nie przy stężeniach terapeutycznych, dlatego nie oczekuje się zwiększania stężeń digoksyny ani innych substratów glikoproteiny-P.

Bardzo często: biegunka (55,4%), nadciśnienie tętnicze (51,2%) – to ostatnie obejmuje także nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi i przełom nadciśnieniowy. Dalej: zmęczenie (45,1%), zmniejszenie apetytu (39,0%), nudności (33,0%), dysfonia (32,7%), erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa) (32,1%), zmniejszenie masy ciała (32,7%). Ponadto bardzo często: krwotok (25,7%), wymioty (23,7%), białkomocz (21,1%), kaszel (20,4%), zaparcia (20,2%), duszność (17,1%), ból stawów (17,7%), ból głowy (16,2%), zapalenie jamy ustnej (15,5%), ból brzucha (14,7%), wysypka (14,3%), ból w kończynie (14,1%), astenia (13,8%), zapalenie błon śluzowych (13,7%), zaburzenia smaku (11,5%), dyspepsja (11,2%), niedoczynność tarczycy (24,6%), suchość skóry (10,1%). Często: niedokrwistość (6,3%), małopłytkowość (1,6%), policytemia (1,5%); nadczynność tarczycy (1,6%); odwodnienie (6,7%), hiperkaliemia (2,7%), hiperkalcemia (2,2%); zawroty głowy (9,1%), szumy uszne (3,1%). Ze strony serca – epizody niewydolności serca (1,8%), obejmujące niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucną, zmniejszenie frakcji wyrzutowej oraz dysfunkcję lewej i prawej komory. Ze strony naczyń często: żylne oraz tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (po 2,8%). Ze strony przewodu pokarmowego często: ból w nadbrzuszu (9,4%), wzdęcie (4,5%), guzki krwawnicze (3,3%), ból języka (2,8%), perforacja przewodu pokarmowego i przetoka (1,9%); ból jamy ustnej i gardła (7,4%). Ze strony wątroby często: hiperbilirubinemia (1,3%), zapalenie pęcherzyka żółciowego (1,0%). Skórne często: świąd (6,0%), łysienie (5,7%), rumień (3,7%). Ból mięśni (8,2%); niewydolność nerek (1,6%). W badaniach diagnostycznych często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (6,5%) i asparaginowej (6,1%), fosfatazy zasadowej (4,8%), lipazy (3,7%), amylazy (3,4%), stężenia kreatyniny (5,7%) i TSH (7,9%). Niezbyt często: neutropenia (0,3%), leukopenia (0,4%); zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (0,3%), w tym leukoencefalopatia. Częstość nieznana: tętniak i rozwarstwienie tętnicy. Krwotoki obejmowały m.in. krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe obejmowały zawał mięśnia sercowego, przemijający napad niedokrwienny i udar naczyniowy mózgu, natomiast żylne – zatorowość płucną, zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki oraz zakrzepicę żył głębokich. Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5.) w przebiegu niewydolności serca, nadciśnienia, krwotoku oraz żylnych i tętniczych epizodów zatorowo-zakrzepowych.

Brak danych klinicznych o stosowaniu w ciąży; ze względu na właściwości farmakologiczne możliwe działanie uszkadzające płód, a w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym powstawanie wad rozwojowych płodu. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga takiego leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 1 tygodnia po jego zakończeniu. Laktacja: nieznane jest przenikanie do mleka kobiecego, nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka; stosowanie podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność: na podstawie badań nieklinicznych możliwe upośledzenie funkcji rozrodczych i płodności u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy i zmęczenie w trakcie leczenia.

Biodostępność po podaniu doustnym: średnia bezwzględna biodostępność 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania w osoczu 2,5–6,1 godziny. Przy dawkowaniu 5 mg dwa razy na dobę kumulacja mniejsza niż dwukrotna w porównaniu z dawką pojedynczą, a stan stacjonarny osiągany w ciągu 2–3 dni od dawki początkowej. Wchłanianie: szczytowe stężenia w osoczu generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, mediana Tmax 2,5–4,1 godziny. Posiłek o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podanie na czczo; posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podanie na czczo. Można podawać z posiłkiem lub bez posiłku. Cmax i AUC zwiększają się proporcjonalnie po dawkach większych niż 5 do 10 mg. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro > 99%, preferencyjnie z albuminami, umiarkowanie z kwaśną α1-glikoproteiną. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym 38 l/h, objętość dystrybucji 160 l. Metabolizm: metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Eliminacja: po doustnym podaniu 5 mg dawki radioaktywnej 30–60% radioaktywności w kale, 23% w moczu. Aksytynib w formie niezmienionej (12% dawki) był głównym składnikiem wykrytym w kale. W moczu nie wykryto aksytynibu w formie niezmienionej; większość radioaktywności w moczu przypadała na metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku. W osoczu głównym składnikiem radioaktywnym jest metabolit N-glukuronidowy (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% każdy. Metabolity: sulfotlenek i N-glukuronid wykazują in vitro odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc wobec VEGFR-2 w porównaniu z aksytynibem. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja układowa po pojedynczej dawce podobna przy łagodnych zaburzeniach (klasa A Childa-Pugha) i około dwukrotnie wyższa przy umiarkowanych zaburzeniach (klasa B Childa-Pugha). Nie badano przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C Childa-Pugha) i nie należy stosować w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek: nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek; z badań klinicznych w raku nerkowokomórkowym wyłączano pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; dostosowanie dawki nie jest konieczne. Populacje szczególne: wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19 nie wywierają klinicznie istotnego wpływu.