Alektynib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych; kod ATC L01ED03. Wysoce selektywny, silny inhibitor kinaz tyrozynowych ALK oraz RET. Hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej ALK prowadzi do blokady zstępujących szlaków sygnałowych, w tym STAT3 oraz PI3K/AKT, oraz do indukcji apoptozy komórek nowotworowych. Aktywny in vitro i in vivo wobec form ALK zawierających mutacje, w tym mutacje warunkujące oporność na kryzotynib. Główny metabolit (M4) wykazuje in vitro zbliżoną siłę działania i aktywność wobec ALK. Nie jest substratem P-gp ani BCRP – nośników wypływu w barierze krew–mózg – dzięki czemu może przenikać do OUN i w nim pozostawać.

Inhibitor kinazy ALK stosowany w monoterapii u dorosłych. Leczenie adjuwantowe po całkowitej resekcji guza u pacjentów z ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z dużym ryzykiem wznowy. Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP. Leczenie zaawansowanego ALK-dodatniego NDRP u pacjentów wcześniej leczonych kryzotynibem.

Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Do wyselekcjonowania pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest zastosowanie zatwierdzonego testu do oznaczania statusu kinazy ALK, a status ALK-dodatni należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia. Droga podania: doustnie; kapsułki twarde należy połykać w całości, bez otwierania ani rozpuszczania zawartości, podczas posiłku. Dorośli: dawka wynosi 600 mg (cztery kapsułki 150 mg) dwa razy na dobę podczas posiłku, tj. całkowita dawka dobowa 1200 mg. Czas trwania – leczenie adjuwantowe po resekcji NDRP: do czasu nawrotu choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub przez 2 lata. Zaawansowany NDRP: do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie/wymioty: pominiętą dawkę można przyjąć, o ile do kolejnej pozostało więcej niż 6 godzin, nie przyjmując dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej. W razie wymiotów po dawce kolejną przyjmuje się o zaplanowanej porze. Modyfikacja dawki: działania niepożądane mogą wymagać obniżenia dawki, tymczasowego przerwania lub zakończenia leczenia. Dawkę obniża się stopniowo po 150 mg w zależności od tolerancji, a leczenie trwale kończy się, gdy pacjent nie toleruje 300 mg dwa razy na dobę. Schemat redukcji: pierwsze zmniejszenie do 450 mg dwa razy na dobę, drugie do 300 mg dwa razy na dobę. Modyfikacje przy określonych działaniach niepożądanych: - ILD/zapalenie płuc dowolnego stopnia: natychmiast przerwać i trwale zakończyć leczenie, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn ILD/zapalenia płuc. - AlAT lub AspAT >5-krotność GGN przy bilirubinie całkowitej ≤2-krotności GGN: tymczasowo wstrzymać do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub zmniejszenia nasilenia do ≤3-krotności GGN, następnie wznowić w zmniejszonej dawce. - AlAT lub AspAT >3-krotność GGN z bilirubiną całkowitą >2-krotności GGN, bez cholestazy i hemolizy: trwale zakończyć leczenie. - Bradykardia stopnia 2. lub 3. (objawowa, może być ciężka i istotna medycznie): tymczasowo wstrzymać do zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1 (bezobjawowa) lub uzyskania częstości ≥60/min; ocenić równocześnie przyjmowane produkty o znanym wpływie na bradykardię oraz o działaniu przeciwnadciśnieniowym. Jeśli zidentyfikowano współpodawany lek wywołujący bradykardię i przerwano lub dostosowano jego dawkę – wznowić w dotychczasowej dawce; w przeciwnym razie wznowić w zmniejszonej dawce, do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia ≤1 lub uzyskania częstości ≥60/min. - Bradykardia stopnia 4. (powikłania zagrażające życiu): trwale zakończyć leczenie, jeśli nie zidentyfikowano odpowiedzialnego współpodawanego leku; przy jego identyfikacji i odstawieniu/dostosowaniu wznowić w obniżonej dawce z częstym monitorowaniem, a w razie nawrotu objawów trwale zakończyć leczenie. - CK >5-krotność GGN: tymczasowo wstrzymać do uzyskania wartości wyjściowych, następnie wznowić w tej samej dawce. - CK >10-krotność GGN lub drugi epizod >5-krotności GGN: tymczasowo wstrzymać do uzyskania wartości wyjściowych, następnie wznowić w zmniejszonej dawce. - Niedokrwistość hemolityczna: wstrzymać do ustąpienia objawów, następnie wznowić w zmniejszonej dawce. Szczególne grupy: - Zaburzenia czynności wątroby: nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej w łagodnym (Child-Pugh A) i umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniu. W ciężkim zaburzeniu (Child-Pugh C) dawka początkowa 450 mg dwa razy na dobę (900 mg/dobę). U wszystkich pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zaleca się odpowiednie monitorowanie parametrów czynności wątroby. - Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu. Nie prowadzono badań w ciężkim zaburzeniu, jednak z uwagi na znikomą eliminację nerkową alektynibu dostosowanie dawki nie jest wymagane także w tej grupie. - Podeszły wiek (≥65 lat): dostosowanie dawki nie jest wymagane. Brak danych dla pacjentów w wieku powyżej 80 lat. - Dzieci i młodzież <18 lat: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; brak dostępnych danych. - Skrajnie duża masa ciała (>130 kg): alektynib ulega intensywnej dystrybucji, a w badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci o masie 36,9–123 kg; brak danych dla masy powyżej 130 kg.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc – konieczne monitorowanie objawów, natychmiastowe wstrzymanie po rozpoznaniu i trwałe przerwanie przy braku innej przyczyny - hepatotoksyczność z wzrostem AlAT i AspAT powyżej 5-krotności GGN oraz bilirubiny ponad 3-krotnie GGN, głównie w pierwszych 3 miesiącach, z ryzykiem polekowego uszkodzenia wątroby - ból mięśni i mięśniowo-szkieletowy o dużym nasileniu oraz wzrost aktywności kinazy fosfokreatynowej - objawowa bradykardia – konieczne monitorowanie częstości akcji serca i ciśnienia oraz ocena leków wpływających na rytm i działających przeciwnadciśnieniowo - niedokrwistość hemolityczna – wstrzymanie przy stężeniu hemoglobiny poniżej 10 g/dl i podejrzeniu hemolizy - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, przerzutami do przewodu pokarmowego lub jednoczesnym stosowaniem leków zwiększających to ryzyko - nadwrażliwość na światło słoneczne – unikanie długotrwałej ekspozycji w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu - toksyczne działanie na zarodek i płód z ryzykiem uszkodzenia płodu, wymagające skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym przez co najmniej 5 tygodni oraz u mężczyzn przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce - rzadkie dziedziczne zaburzenia tolerancji galaktozy, wrodzony niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm zależny od CYP3A4: CYP3A4 jest głównym enzymem metabolizującym alektynib i jego czynny metabolit M4, odpowiadając za 40–50% całkowitego metabolizmu wątrobowego. Wpływ induktorów i inhibitorów CYP3A: silny induktor ryfampicyna zmniejszał Cmax i AUCinf alektynibu odpowiednio o 51% i 73% oraz zwiększał Cmax i AUCinf M4 odpowiednio 2,20 i 1,79 razy. Silny inhibitor posakonazol zwiększał ekspozycję na alektynib (Cmax i AUCinf o 1,18 i 1,75 razy) oraz zmniejszał Cmax i AUCinf M4 odpowiednio o 71% i 25%. W obu przypadkach wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i M4 był niewielki, wobec czego dostosowanie dawki nie jest konieczne podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A. Analogicznie nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A. Zalecane jest jednak odpowiednie monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów CYP3A, m.in. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca (Hypericum perforatum), a także przy silnych inhibitorach CYP3A, m.in. rytonawirze, sakwinawirze, telitromycynie, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu, nefazodonie, grejpfrutach lub gorzkich pomarańczach. Leki zwiększające pH żołądka: wielokrotne dawki esomeprazolu (inhibitor pompy protonowej) nie wpływały klinicznie istotnie na łączną ekspozycję na alektynib i M4, dlatego jednoczesne podawanie z inhibitorami pompy protonowej oraz innymi lekami zwiększającymi pH treści żołądkowej (np. antagonistami receptora H2 lub lekami zobojętniającymi) nie wymaga dostosowania dawki. Wpływ na substraty CYP: wielokrotne dawki 600 mg alektynibu nie wpływały na ekspozycję na midazolam (czuły substrat CYP3A), dlatego dla równocześnie podawanych substratów CYP3A nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie można jednak całkowicie wykluczyć indukcji innych enzymów regulowanych przez CYP2B6 i PXR, poza wpływem na CYP3A4. W konsekwencji skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych środków antykoncepcyjnych może być ograniczona. Wpływ na białka transportujące: alektynib i M4 są inhibitorami nośnika wypływu P-gp i mogą zwiększać stężenie w osoczu równocześnie podawanych substratów P-gp, dlatego zaleca się monitorowanie podczas jednoczesnego stosowania z substratami P-gp (np. digoksyną, eteksylanem dabigatranu, topotekanem, syrolimusem, ewerolimusem, nilotynibem i lapatynibem). Podobnie alektynib i M4 są inhibitorami nośnika wypływu BCRP i mogą zwiększać stężenie w osoczu równocześnie podawanych substratów BCRP, stąd zalecane monitorowanie przy substratach BCRP (np. metotreksacie, mitoksantronie, topotekanie i lapatynibie). Metabolit M4 jest substratem P-gp, jednak z uwagi na hamowanie P-gp przez alektynib nie oczekuje się istotnego wpływu inhibitorów P-gp na ekspozycję na M4.

Do najczęstszych działań (≥20%) należą zaparcia, ból mięśni, obrzęk, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności AspAT, niedokrwistość, wysypka oraz zwiększenie aktywności AlAT. Bardzo często: niedokrwistość; bradykardia; biegunka; wymioty; zaparcia; nudności; zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i fosfatazy zasadowej; zwiększenie stężenia bilirubiny; wysypka; ból mięśni; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; obrzęk; zwiększenie masy ciała. Często: niedokrwistość hemolityczna; zaburzenia smaku; zaburzenia widzenia; śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc; zapalenie jamy ustnej; nadwrażliwość na światło; ostre uszkodzenie nerek; hiperurykemia. Niezbyt często: polekowe uszkodzenie wątroby. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc: występowała u 1,7% leczonych, przy czym 0,4% przypadków miało nasilenie stopnia 3.; u 1,1% doprowadziła do zakończenia leczenia, a u 0,4% do modyfikacji dawki. Nie odnotowano przypadków zakończonych zgonem. Hepatotoksyczność: zwiększenie aktywności AspAT i AlAT obserwowano odpowiednio u 23,6% i 20,5% chorych; większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a zdarzenia stopnia ≥3. odpowiednio u 3,0% i 3,2%. Zdarzenia zwykle występowały w pierwszych 3 miesiącach leczenia, miały charakter przemijający i ustępowały po czasowym przerwaniu leczenia lub obniżeniu dawki. Zwiększenie stężenia bilirubiny obserwowano u 25,9% chorych; większość zdarzeń w stopniu 1. i 2., a stopnia ≥3. u 3,9%. U trzech pacjentów udokumentowano polekowe uszkodzenie wątroby. Bradykardia: obserwowana u 11,3% leczonych, wyłącznie w stopniu 1. i 2.; nie wystąpiły zdarzenia w stopniu ≥3. U 19,6% chorych z dostępnymi seryjnymi zapisami EKG częstość akcji serca po podaniu dawki spadła poniżej 50 uderzeń na minutę. Ból mięśni i zwiększenie aktywności CK: ból mięśni obserwowano u 35,3% chorych (ból mięśni 24,2%, ból stawów 16,3%, ból mięśniowo-szkieletowy 0,8%); większość zdarzeń w stopniu 1. i 2., a u 0,9% w stopniu 3. Zwiększenie aktywności CK wystąpiło u 56,2% chorych z dostępnymi danymi laboratoryjnymi, w stopniu ≥3. u 5,5%, z medianą czasu do wystąpienia 15 dni. Niedokrwistość hemolityczna: obserwowana u 3,1% leczonych, w stopniu 1. lub 2. (inne niż ciężkie), bez konieczności zakończenia leczenia. Zaburzenia układu pokarmowego: najczęściej zaparcia (39,6%), biegunka (18,8%), nudności (17,6%) i wymioty (12,4%); większość zdarzeń łagodna lub umiarkowana, zdarzenia stopnia 3. rzadkie. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 21 dni, a częstość zmniejszyła się po pierwszym miesiącu leczenia.

Brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Ze względu na mechanizm działania może powodować uszkodzenie płodu w razie podania kobiecie ciężarnej; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczność unikania zajścia w ciążę w trakcie leczenia. Wymagana wysoce skuteczna antykoncepcja w okresie leczenia oraz przez co najmniej 5 tygodni po ostatniej dawce. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 5 tygodni po ostatniej dawce – kontakt z lekarzem i poinformowanie o możliwości uszkodzenia płodu. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym: wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. W razie zajścia partnerki w ciążę podczas leczenia lub w ciągu 3 miesięcy po ostatniej dawce – porada lekarska ze względu na możliwość uszkodzenia płodu związanego z potencjalnym działaniem aneugenicznym. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy alektynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia – zaleca się powstrzymanie od karmienia piersią podczas leczenia. Płodność: nie przeprowadzono badań na zwierzętach oceniających wpływ na płodność; w ogólnych badaniach toksykologicznych nie obserwowano działań niepożądanych w obrębie męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zalecana ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia objawowej bradykardii (omdlenia, zawroty głowy, niedociśnienie) lub zaburzeń widzenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym w dawce 600 mg podczas posiłku alektynib ulega wchłanianiu, osiągając Tmax po około 4–6 godzinach. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 7 dni ciągłego podawania 600 mg dwa razy na dobę; współczynnik kumulacji przy dawkowaniu 600 mg dwa razy na dobę ok. 6-krotny. Proporcjonalność dawek w zakresie 300–900 mg przy podaniu w trakcie posiłku. Bezwzględna dostępność biologiczna postaci kapsułek przyjmowanej z posiłkiem wynosi 36,9%. Pokarm istotnie zwiększa wchłanianie: po pojedynczej dawce 600 mg z posiłkiem wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym ekspozycja na alektynib i metabolit M4 wzrasta ok. 3-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo. Dystrybucja: alektynib i główny metabolit M4 w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%), niezależnie od stężenia. Średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 475 L, co wskazuje na silną dystrybucję do tkanek. Alektynib nie jest substratem P-gp; alektynib i M4 nie są substratami BCRP ani OATP1B1/B3. Metabolizm: głównym izoenzymem odpowiadającym za metabolizm alektynibu i jego głównego metabolitu M4 jest CYP3A4, odpowiadający za ok. 40–50% metabolizmu alektynibu. Alektynib i M4 są głównymi krążącymi cząsteczkami w osoczu, stanowiąc 76% całkowitej radioaktywności osocza. Metabolit mniejszego znaczenia M1b i jego izomer M1a powstają prawdopodobnie przy udziale połączenia izoenzymów CYP (w tym innych niż CYP3A) oraz dehydrogenazy aldehydowej. Alektynib i M4 nie hamują CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w klinicznie istotnych stężeniach; alektynib nie hamuje OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach in vitro. Eliminacja: dominująca droga kałowa – po doustnej dawce znakowanej węglem 14C większość radioaktywności wydalana z kałem (śr. odzysk 97,8%), z minimalnym wydalaniem z moczem (0,46%). W kale 84% dawki w postaci niezmienionego alektynibu i 5,8% w postaci M4. Klirens pozorny (CL/F) alektynibu 81,9 L/godz., a średni okres półtrwania 32,5 godziny; dla metabolitu M4 odpowiednio 217 L/godz. oraz 30,7 godziny. Zaburzenia czynności nerek: z moczem w postaci niezmienionej wydalane są znikome ilości alektynibu i czynnego metabolitu M4. Zaburzenia czynności wątroby: ponieważ eliminacja zachodzi głównie na drodze metabolizmu wątrobowego, zaburzenie czynności wątroby może prowadzić do wzrostu stężenia alektynibu i (lub) M4 w osoczu. Ekspozycja na alektynib i M4 zbliżona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby. Po pojedynczej dawce doustnej 300 mg u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C) Cmax alektynibu nie zmienia się, a AUCinf zwiększa się 2,2 razy w porównaniu ze zdrowymi; Cmax i AUCinf metabolitu M4 zmniejszają się o odpowiednio 39% i 34%, a łączna ekspozycja na alektynib oraz M4 (AUCinf) zwiększa się 1,8 razy. W grupie z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh B) obserwowano nieznacznie większą ekspozycję na alektynib w porównaniu ze zdrowymi. Inne populacje: wiek, masa ciała, rasa i płeć nie mają klinicznie znaczącego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na alektynib i M4. Brak danych dla pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (>130 kg).