Alemtuzumab

Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne; kod ATC L04AG06. Humanizowane przeciwciało monoklonalne wytwarzane metodą rekombinacji DNA, skierowane przeciw glikoproteinie błonowej CD52 o masie 21–28 kD; klasa IgG1 kappa, z regionami zmiennymi i stałymi ludzkiego przeciwciała oraz regionami determinującymi dopasowanie pochodzenia szczurzego. Masa cząsteczkowa ok. 150 kD. Wiązanie z antygenem: CD52 występuje w dużych ilościach na powierzchni limfocytów T (CD3+) i B (CD19+), a w mniejszych ilościach na komórkach NK, monocytach i makrofagach. Ekspresja CD52 na neutrofilach, komórkach plazmatycznych i komórkach macierzystych szpiku jest niewielka lub niewykrywalna. Efekt komórkowy: po związaniu z powierzchnią limfocytów T i B działa poprzez cytolizę komórkową zależną od przeciwciał oraz lizę zależną od układu dopełniacza. W stwardnieniu rozsianym: mechanizm działania terapeutycznego nie został w pełni wyjaśniony. Badania wskazują na działanie immunomodulacyjne poprzez zmniejszenie liczebności i odtworzenie populacji limfocytów, w tym zmianę liczebności, odsetka i właściwości niektórych podgrup, zwiększenie udziału limfocytów T regulatorowych oraz limfocytów T i B pamięci, a także przejściowy wpływ na składniki odporności wrodzonej (neutrofile, makrofagi, komórki NK). Zmniejszenie liczby krążących limfocytów T i B oraz następcze odtworzenie ich populacji może zmniejszać ryzyko nawrotu choroby, opóźniając ostatecznie jej progresję.

Wysoce aktywna, rzutowo-ustępująca postać stwardnienia rozsianego (RRMS) u dorosłych – w monoterapii, do modyfikacji przebiegu choroby. Kwalifikacja obejmuje dwie grupy: pacjentów z wysoce aktywną chorobą mimo pełnego i odpowiedniego cyklu leczenia co najmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby; oraz pacjentów z szybko rozwijającą się, ciężką postacią rzutowo-ustępującą, definiowaną jako ≥2 rzuty powodujące niesprawność w ciągu roku oraz ≥1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po gadolinie w rezonansie magnetycznym mózgu lub znaczący wzrost liczby zmian w obrazach T2-zależnych względem poprzedniego, niedawno wykonanego badania rezonansem magnetycznym.

Podanie dożylne we wlewie. Zalecana dawka to 12 mg/dobę we wlewie dożylnym w 2 początkowych cyklach leczenia, z możliwością dodania dwóch kolejnych cykli w razie potrzeby. Cykle początkowe: pierwszy cykl – 12 mg/dobę przez 5 kolejnych dni (dawka całkowita 60 mg); drugi cykl – 12 mg/dobę przez 3 kolejne dni (dawka całkowita 36 mg), 12 miesięcy po pierwszym cyklu. Cykle dodatkowe: w razie potrzeby do dwóch dodatkowych cykli – trzeci lub czwarty cykl 12 mg/dobę przez 3 kolejne dni (dawka całkowita 36 mg), podawane najwcześniej 12 miesięcy po wcześniejszym cyklu. Pominiętej dawki nie podaje się w tym samym dniu co dawka planowa. Sposób podania: przed wlewem wymaga rozcieńczenia; rozcieńczony roztwór podaje się we wlewie dożylnym trwającym około 4 godziny. Monitorowanie: okres monitorowania bezpieczeństwa od rozpoczęcia pierwszego cyklu przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu drugiego cyklu; przy zastosowaniu dodatkowego trzeciego i czwartego cyklu monitorowanie kontynuuje się przez co najmniej 48 miesięcy od ostatniego wlewu. Premedykacja: przez pierwsze 3 dni każdego cyklu, bezpośrednio przed podaniem, stosuje się premedykację kortykosteroidami. W badaniach klinicznych podawano 1000 mg metyloprednizolonu przez pierwsze 3 dni każdego cyklu. Można rozważyć premedykację lekami przeciwhistaminowymi i (lub) przeciwgorączkowymi. Profilaktyka zakażeń: od pierwszego dnia każdego cyklu wprowadza się doustną profilaktykę zakażenia wirusem herpes, kontynuowaną przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. W badaniach klinicznych stosowano acyklowir 200 mg dwa razy na dobę lub produkt równoważny. Szczególne grupy: nie uwzględniono pacjentów powyżej 61. roku życia i nie ustalono, czy ich odpowiedź na leczenie różni się od odpowiedzi u młodszych pacjentów. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku 0–18 lat w stwardnieniu rozsianym; nie należy stosować u dzieci od urodzenia do 10 roku życia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zakażenie wirusem HIV - ciężkie, czynne zakażenie do czasu jego całkowitego ustąpienia - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - przebyte rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej - przebyty udar mózgu - przebyta dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego - koagulopatia podczas leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego - współistniejące choroby autoimmunologiczne inne niż stwardnienie rozsiane Ostrożnie: - nosicielstwo wirusa WZW B i (lub) WZW C ze względu na ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia wątroby wskutek reaktywacji - wcześniejszy i (lub) aktywny nowotwór złośliwy - choroby tarczycy w wywiadzie - ciąża, ze względu na szczególne zagrożenie chorobą tarczycy - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne, zwłaszcza terapie SM związane z ryzykiem PML - jednoczesne stosowanie leków przeciwnowotworowych i immunosupresyjnych ze względu na zwiększone ryzyko immunosupresji - niedawne szczepienie żywymi szczepionkami u chorych na stwardnienie rozsiane - nieaktywna postać choroby lub stabilny przebieg podczas dotychczasowego leczenia

Nie prowadzono formalnych badań interakcji.Zaleca się, aby nie podawać w ciągu 3 tygodni od innych leków chemioterapeutycznych, a szczepionek zawierających żywe wirusy nie stosować przez co najmniej 12 miesięcy po podaniu. We wskazaniu stwardnienia rozsianego: w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych wcześniej interferonem beta lub octanem glatirameru wymagane było odstawienie tych leków na 28 dni przed rozpoczęciem terapii.

Najpoważniejsze reakcje mają charakter autoimmunologiczny: immunologiczna plamica małopłytkowa, choroby tarczycy, nefropatie, cytopenie; obok nich dominują reakcje związane z wlewem oraz zakażenia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusem opryszczki. Często: zakażenie wirusem półpaśca, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, kandydoza jamy ustnej, kandydoza sromu i pochwy, grypa, zapalenie ucha, zapalenie płuc, zakażenie pochwy, zakażenie w obrębie zębów. Niezbyt często: grzybica paznokci, zapalenie dziąseł, grzybicze infekcje skóry, zapalenie migdałków, ostre zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, gruźlica, zakażenie wirusem cytomegalii. Rzadko: listerioza (zapalenie opon mózgowych wywołane przez bakterie z rodzaju Listeria), zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV) (w tym reaktywacja). Krew i układ chłonny. Bardzo często: limfopenia, leukopenia, w tym neutropenia. Często: limfadenopatia, immunologiczna plamica małopłytkowa, małopłytkowość, niedokrwistość, obniżony hematokryt, leukocytoza. Niezbyt często: pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, nabyta hemofilia A. Rzadko: limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH), zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP). Zgłaszano przypadki ciężkiej (w tym śmiertelnej) neutropenii w ciągu 2 miesięcy od podania we wlewie. Układ immunologiczny. Często: zespół uwolnienia cytokin, nadwrażliwość, w tym reakcje anafilaktyczne. Niezbyt często: sarkoidoza. Zaburzenia endokrynologiczne. Bardzo często: choroba Gravesa-Basedowa, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy. Często: autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, w tym podostre zapalenie tarczycy, wole, dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwtarczycowych. Metabolizm i odżywianie. Niezbyt często: zmniejszone łaknienie. Zaburzenia psychiczne. Często: bezsenność, lęk, depresja. Układ nerwowy. Bardzo często: ból głowy. Często: nawrót stwardnienia rozsianego, zawroty głowy, niedoczulica, parestezja, drżenie, zaburzenia smaku, migrena. Niezbyt często: zaburzenia czucia, przeczulica, napięciowy ból głowy, autoimmunologiczne zapalenie mózgu. Rzadko: udar krwotoczny, rozwarstwienie tętnicy szyjnej i (lub) kręgowej. Zaburzenia oka. Często: zapalenie spojówek, orbitopatia tarczycowa, niewyraźne widzenie. Niezbyt często: podwójne widzenie. Ucho i błędnik. Często: zawroty głowy. Niezbyt często: ból ucha. Zaburzenia serca. Bardzo często: tachykardia. Często: bradykardia, kołatanie serca. Niezbyt często: migotanie przedsionków. Rzadko: niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe. Bardzo często: zaczerwienienie. Często: niedociśnienie, nadciśnienie. Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersie. Często: duszność, kaszel, krwawienie z nosa, czkawka, ból jamy ustnej i gardła, astma. Niezbyt często: ucisk w gardle, podrażnienie gardła, zapalenie płuc. Rzadko: krwawienie do światła pęcherzyków płucnych. Żołądek i jelita. Bardzo często: nudności. Często: ból brzucha, wymioty, biegunka, niestrawność, zapalenie jamy ustnej. Niezbyt często: zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, krwawienie z dziąseł, uczucie suchości w ustach, dysfagia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, hematochezja. Wątroba i drogi żółciowe. Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Niezbyt często: zapalenie pęcherzyka żółciowego, w tym niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego i ostre niekamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego. Rzadko: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby (związane z zakażeniem EBV). Skóra i tkanka podskórna. Bardzo często: pokrzywka, wysypka, świąd, uogólniona wysypka. Często: rumień, wybroczyny, łysienie, nadmierna potliwość, trądzik, zmiany skórne, zapalenie skóry. Niezbyt często: pęcherze, nocne poty, obrzęk twarzy, egzema, bielactwo nabyte, łysienie plackowate. Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna. Często: ból mięśni, osłabienie mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kończyn, skurcze mięśni, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy. Niezbyt często: sztywność mięśniowo-szkieletowa, dyskomfort w obrębie kończyn. Rzadko: choroba Stilla u dorosłych. Nerki i drogi moczowe. Często: białkomocz, krwiomocz. Niezbyt często: kamica nerkowa, ketonuria, nefropatie, w tym zespół Goodpasture'a. Układ rozrodczy i piersi. Często: obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe. Niezbyt często: dysplazja szyjki macicy, brak miesiączki. Nowotwory. Często: brodawczak skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: gorączka, zmęczenie, dreszcze. Często: dyskomfort w klatce piersiowej, ból, obrzęk obwodowy, astenia, choroba grypopodobna, złe samopoczucie, ból w miejscu wlewu. Badania diagnostyczne. Często: podwyższony poziom kreatyniny we krwi. Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, zmniejszona liczba czerwonych krwinek, dodatni wynik testów bakteryjnych, podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższony wskaźnik MCV. Urazy i powikłania po zabiegach. Często: stłuczenia, reakcje związane z wlewem. Reakcje związane z wlewem występowały częściej w 1. cyklu leczenia niż w kolejnych cyklach. Wskaźnik działań niepożądanych związanych z tarczycą był najwyższy w 3. roku, a w późniejszym okresie malał.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone; dopuszczalny tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Ludzka IgG przenika przez łożysko, alemtuzumab również może przenikać przez łożysko i stwarzać zagrożenie dla płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie ustalono, czy podawany w ciąży wpływa na płodność kobiet oraz czy prowadzi do uszkodzeń płodu. Choroby tarczycy: szczególne zagrożenie u kobiet w ciąży. Nieleczona niedoczynność tarczycy w ciąży zwiększa ryzyko poronienia oraz negatywnego wpływu na płód – opóźnienia umysłowego i karłowatości. W chorobie Gravesa-Basedowa matczyne przeciwciała przeciw tyreotropinie mogą przenikać do płodu, wywołując przejściową noworodkową postać choroby Gravesa-Basedowa. Antykoncepcja: stężenia w surowicy niskie lub niewykrywalne po około 30 dniach od zakończenia każdego cyklu; z tego względu kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas każdego cyklu leczenia i do 4 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – u samic myszy w okresie laktacji alemtuzumab obecny w mleku oraz w organizmie potomstwa. Nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas trwania każdego cyklu leczenia oraz na 4 miesiące po ostatnim wlewie w danym cyklu. Korzyści z odporności nabywanej z mlekiem matki mogą jednak przeważać nad ryzykiem ekspozycji na alemtuzumab. Płodność: brak odpowiednich klinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa wpływu na płodność. W badaniu cząstkowym u 13 mężczyzn leczonych dawką 12 mg lub 24 mg nie stwierdzono aspermii, azoospermii, trwale obniżonej liczby plemników, zaburzeń motoryki ani zwiększenia nieprawidłowości morfologicznych plemników. Antygen CD52 występuje na komórkach układu rozrodczego ludzi i gryzoni; badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność u humanizowanych myszy, jednak potencjalny wpływ na płodność u ludzi w czasie ekspozycji nie jest znany.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. U większości leczonych reakcje związane z wlewem pojawiają się w trakcie podawania lub w ciągu 24 godzin po podaniu. Część z nich, np. zawroty głowy, może przejściowo upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn – do czasu ich ustąpienia wskazana ostrożność.

Dystrybucja głównie do płynu zewnątrzkomórkowego i osocza. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową B-komórkową alemtuzumab rozmieszcza się przede wszystkim w płynie zewnątrzkomórkowym i osoczu. W ciągu 12 tygodni klirens zmniejsza się przy wielokrotnym dawkowaniu, co prowadzi do kumulacji w osoczu, a szybkość eliminacji zbliża się do kinetyki zerowego rzędu. Stężenia w surowicy rosną wraz z każdą kolejną dawką w cyklu, a najwyższe stężenia obserwuje się po ostatnim wlewie w cyklu; dawka 12 mg/dobę daje średnie Cmax ok. 3014 ng/ml w 5. dniu początkowego cyklu oraz 2276 ng/ml w 3. dniu drugiego cyklu. Okres półtrwania. Po pierwszej dawce 30 mg wynosi ok. 8 godzin, a po ostatniej dawce 30 mg – ok. 6 dni. Okres półtrwania w fazie alfa szacowany na 4–5 dni, porównywalny między cyklami, z niskimi lub niewykrywalnymi stężeniami w surowicy po ok. 30 dniach od zakończenia każdego cyklu. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane po ok. 6 tygodniach leczenia. Metabolizm. Jako białko ulega degradacji do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów pod wpływem szeroko rozpowszechnionych enzymów proteolitycznych. Populacje szczególne. Dostępne dane nie pozwalają na wnioski dotyczące wpływu rasy ani płci na farmakokinetykę.