Alfuzosyna

Antagonista receptorów α-adrenergicznych; racemiczna, czynna po podaniu doustnym pochodna chinazoliny, wybiórczo blokująca postsynaptyczne receptory α1-adrenergiczne. Badania in vitro wykazały wybiórcze działanie na receptory alfa-1-adrenergiczne w trójkącie pęcherza moczowego, cewce moczowej oraz gruczole krokowym. Patofizjologia: w łagodnym rozroście gruczołu krokowego, poza wielkością gruczołu krokowego, istotną rolę w rozwoju objawów odgrywa układ współczulny. Histologicznie dominuje rozrost części zrębowej; zrąb stanowi około 30% tkanki mięśni gładkich, a czynnościowa składowa przeszkody podpęcherzowej wiąże się z napięciem mięśni gładkich gruczołu krokowego regulowanym przez receptory alfa-1 adrenergiczne. Pobudzenie receptorów alfa-adrenergicznych zwiększa napięcie mięśni gładkich trójkąta pęcherza moczowego, cewki moczowej i gruczołu krokowego, prowadząc do wzrostu oporu podczas przepływu moczu. Efekt: blokada prowadzi do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich, w wyniku czego następuje poprawa przepływu moczu. Poprawia parametry oddawania moczu przez zmniejszenie napięcia cewki moczowej i zmniejszenie oporu wypływu z pęcherza, co sprzyja jego opróżnianiu. W badaniach in vivo u zwierząt wykazano, że alfuzosyna obniża ciśnienie wewnątrz cewki moczowej, przez co zmniejsza opór podczas mikcji, oraz że cechuje się wybiórczym wpływem na drogi moczowe pod względem czynnościowym. Efekty urodynamiczne: zmniejsza przeszkodę podpęcherzową – zwiększa przepływ moczu z jednoczesnym zmniejszeniem ciśnienia w pęcherzu moczowym. Znacząco zwiększa maksymalny przepływ moczu (Qmax) u pacjentów z Qmax <15 ml/s średnio o 30%, z poprawą już po pierwszej dawce; znacząco zmniejsza napięcie mięśnia wypieracza i zwiększa objętość moczu wywołującą silną potrzebę mikcji; znacząco zmniejsza objętość moczu zalegającego. Wpływ na natężenie maksymalnego przepływu moczu utrzymuje się do 24 godzin po podaniu. Działanie hemodynamiczne: może wykazywać umiarkowane działanie przeciwnadciśnieniowe.

Umiarkowane do ciężkich czynnościowe objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Leczenie wspomagające ostrego zatrzymania moczu (AUR) związanego z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, w skojarzeniu z założeniem cewnika.

Dorośli: 10 mg raz na dobę. W BPH dawka to jedna tabletka 10 mg przyjmowana po wieczornym posiłku, raz na dobę. W ostrym zatrzymaniu moczu (AUR): 10 mg na dobę po posiłku, stosowana od pierwszego dnia cewnikowania oraz po usunięciu cewnika, chyba że nastąpi nawrót AUR lub progresja choroby. Sposób podania: doustnie; tabletkę połyka się w całości, popijając odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody). Tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie należy kruszyć, żuć ani dzielić. Przyjmowana bezpośrednio po posiłku, zawsze o tej samej porze każdego dnia. Pierwszą dawkę należy przyjmować przed snem. Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): na podstawie danych farmakokinetycznych i klinicznych o bezpieczeństwie można leczyć zwykłą dawką. Nie ma potrzeby zmniejszenia dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) można stosować zwykłą dawkę. Nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), ze względu na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby: dawka 10 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież: nie wykazano skuteczności u dzieci w wieku od 2 do 16 lat, dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne chinazoliny, np. terazosynę, doksazosynę lub prazosynę - stany związane z niedociśnieniem ortostatycznym - niewydolność wątroby - leczenie skojarzone z innymi lekami alfa-1-adrenolitycznymi - jednoczesne stosowanie rytonawiru samodzielnie lub w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem, lopinawirem lub nirmatrelwirem Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), z uwagi na brak danych klinicznych o bezpieczeństwie w tej grupie - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon), którego należy unikać - ciężkie niedociśnienie w reakcji na inne leki alfa-1-adrenolityczne w wywiadzie - jednoczesne przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych lub azotanów, z kontrolą ciśnienia po rozpoczęciu leczenia - współistniejące choroby serca i (lub) jednoczesne leczenie lekami obniżającymi ciśnienie, jako czynniki ryzyka znacznego spadku ciśnienia - podeszły wiek, zwłaszcza powyżej 75 lat, oraz przyjmowanie leków z powodu chorób sercowo-naczyniowych, jako największe ryzyko niedociśnienia ortostatycznego wymagające monitorowania ciśnienia - choroba niedokrwienna serca, z koniecznością przerwania leczenia w razie nawrotu dławicy piersiowej - ostra niewydolność serca - wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie oraz przyjmowanie leków wydłużających QTc - jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 wydłużających QTc, np. itrakonazolu i klarytromycyny - planowana operacja zaćmy, z ryzykiem śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki typowego dla całej klasy leków - ryzyko priapizmu mogącego prowadzić do trwałego uszkodzenia tkanek, w tym martwicy i (lub) zgorzeli oraz impotencji - jednoczesne stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil), z ryzykiem objawowego niedociśnienia tętniczego - nadwrażliwość na inne leki blokujące receptory α1, z koniecznością stopniowego rozpoczynania leczenia

Skojarzenia przeciwwskazane: jednoczesne stosowanie z innymi alfa-1-adrenolitykami; rytonawir stosowany samodzielnie lub w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem, lopinawirem lub nirmatrelwirem. Skojarzenia niezalecane: silne inhibitory CYP3A4 – itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy (boceprewir, nelfinawir, rytonawir, telaprewir), klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna, kobicystat, nefazodon – mogą zwiększać stężenie alfuzosyny we krwi. W badaniach farmakokinetycznych ketokonazol 200 mg/d przez 7 dni zwiększał Cmax (2,1-krotnie) i AUClast (2,46-krotnie) alfuzosyny podanej po posiłku, a 400 mg/d przez 8 dni zwiększało Cmax 2,3-krotnie oraz AUClast i AUC odpowiednio 3,2- i 3,0-krotnie. Zgodnie z farmakologią klasy silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, takie jak ketokonazol, itrakonazol i rytonawir, mogą zwiększać stężenie alfuzosyny we krwi. Skojarzenia wymagające ostrożności: przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil) pacjent leczony alfuzosyną musi być hemodynamicznie stabilny. Skojarzenia do rozważenia: leki przeciwnadciśnieniowe oraz azotany – ich łączne stosowanie z alfuzosyną zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego. Ponadto dapoksetyna – z powodu nasilenia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy lub omdlenia. Znieczulenie ogólne: zastosowanie środka do znieczulenia ogólnego u pacjenta leczonego alfuzosyną może wywołać nasilone niedociśnienie tętnicze; zaleca się przerwanie leczenia na 24 godziny przed zabiegiem chirurgicznym. Brak interakcji: u zdrowych ochotników nie obserwowano interakcji farmakodynamicznych ani farmakokinetycznych między alfuzosyną a warfaryną, digoksyną, hydrochlorotiazydem i atenololem.

Najczęstszym objawem są zawroty głowy, występujące u około 5% leczonych pacjentów. Często: zawroty głowy, ból głowy; osłabienie/astenia, omdlenia i zawroty głowy; ze strony przewodu pokarmowego ból brzucha, nudności, niestrawność. Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, senność; zaburzenia równowagi; ze strony serca omdlenie (przede wszystkim na początku leczenia, po zastosowaniu zbyt dużej dawki lub po wznowieniu leczenia po krótkiej przerwie), niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia; kołatanie serca; nagłe zaczerwienienie twarzy; zapalenie błony śluzowej nosa; ze strony przewodu pokarmowego wymioty, biegunka, suchość w ustach; skórne wysypka (pokrzywka, osutka), świąd; ogólne ból w klatce piersiowej, obrzęk, uderzenia gorąca. Bardzo rzadko: wystąpienie, pogorszenie lub nawrót dławicy piersiowej u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą niedokrwienną serca; obrzęk naczynioruchowy; hepatotoksyczność. Z częstością nieznaną: neutropenia, małopłytkowość; śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (IFIS); migotanie przedsionków; uszkodzenie komórek wątroby, cholestaza wątrobowa; priapizm.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Szczególnie na początku leczenia mogą wystąpić zaburzenia równowagi, zawroty głowy i osłabienie, co należy uwzględnić przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i obsługiwaniu urządzeń mechanicznych.

Wchłanianie i biodostępność: postać o natychmiastowym uwalnianiu (2,5 mg) – biodostępność ok. 64%; stężenie maksymalne w osoczu osiągane w ciągu 0,5–6 godzin po podaniu. Profil farmakokinetyczny cechuje się dużymi międzyosobniczymi wahaniami (do siedmiokrotnych) stężenia w osoczu. W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka liniowa. Wpływ pokarmu: dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu profil nie zmienia się przy przyjmowaniu z posiłkiem; dla postaci o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie zwiększa się po posiłku, a optymalny profil farmakokinetyki uzyskuje się przy podaniu dawki 10 mg po posiłku. Postać o przedłużonym uwalnianiu (10 mg): średnia względna biodostępność ok. 104,4% względem tabletek o natychmiastowym uwalnianiu; Cmax osiągane 9 godzin po podaniu (wobec 1 godziny dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu). Stałe stężenie utrzymuje się od 3 do 14 godzin po podaniu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 90%; objętość dystrybucji u zdrowych ochotników 2,5 l/kg. Preferencyjnym miejscem dystrybucji, w porównaniu z osoczem, jest gruczoł krokowy. Okres półtrwania: dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu ok. 5 godzin (1–10 godzin); dla postaci o przedłużonym uwalnianiu ok. 9 godzin. Metabolizm: intensywna przemiana w wątrobie (kilkoma szlakami); głównym izoenzymem wątrobowym zaangażowanym w metabolizm jest CYP3A4. Żaden z metabolitów nie jest czynny farmakologicznie. Eliminacja: metabolity wydalane przez nerki, a przypuszczalnie także z żółcią; 75–91% wydalane z kałem, w tym ok. 35% w postaci niezmienionej, reszta w postaci metabolitów, co wskazuje na pewien stopień wydalania z żółcią. Ok. 10% wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności nerek: objętość dystrybucji i klirens zwiększone, prawdopodobnie wskutek zmniejszenia stopnia wiązania z białkami, przy niezmienionym okresie półtrwania. Wartości Cmax i AUC umiarkowanie zwiększone, bez zmiany pozornego okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zmiana ta nie jest uważana za istotną klinicznie u pacjentów z klirensem kreatyniny >30 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby: w ciężkiej niewydolności wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużony; obserwowano dwukrotne zwiększenie Cmax oraz trzykrotne zwiększenie AUC, a biodostępność zwiększa się w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Pacjenci w podeszłym wieku: u osób >75 lat wchłanianie po podaniu doustnym szybsze, a AUC większe; zwiększenie stężenia w osoczu tłumaczone zmniejszeniem wydajności przemiany metabolicznej; biodostępność większa niż u młodszych, przy niezmienionym okresie półtrwania w fazie eliminacji. Niewydolność serca: przewlekła niewydolność serca nie wpływa na profil farmakokinetyki alfuzosyny.