Alirokumab

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki modyfikujące stężenie lipidów; kod ATC C10AX14. W pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1; wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z proproteinową konwertazą subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9). Mechanizm: PCSK9 wiąże się z receptorami LDL (LDLR) na powierzchni hepatocytów, stymulując ich degradację w wątrobie; ponieważ LDLR jest podstawowym receptorem usuwającym krążący LDL-C, zmniejszenie liczby LDLR przez PCSK9 zwiększa stężenie LDL-C we krwi. Przez zahamowanie wiązania PCSK9 z LDLR zwiększa liczbę dostępnych receptorów usuwających LDL, obniżając stężenie LDL-C. Efekty na inne lipoproteiny: receptory LDLR wiążą również bogate w triglicerydy lipoproteiny resztkowe VLDL i lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL), w związku z czym leczenie może zmniejszać stężenie tych lipoprotein resztkowych, co wykazano poprzez obniżenie apolipoproteiny B (Apo B), cholesterolu frakcji nie-HDL (nie-HDL-C) i triglicerydów (TG). Prowadzi także do zmniejszenia stężenia lipoproteiny (a) [Lp(a)], będącej formą LDL związaną z apolipoproteiną (a); receptory LDLR wykazują jednak małe powinowactwo do Lp(a), zatem dokładny mechanizm obniżania Lp(a) nie został w pełni wyjaśniony. Działanie farmakodynamiczne: in vitro nie indukuje zależnej od regionu Fc aktywności funkcji efektorowych (zależnej od przeciwciał toksyczności komórkowej i cytotoksyczności zależnej od dopełniacza) w obecności lub przy braku PCSK9. Nie obserwowano powstawania rozpuszczalnych kompleksów immunologicznych zdolnych do wiązania białek dopełniacza po związaniu z PCSK9.

Hipercholesterolemia pierwotna (rodzinna heterozygotyczna i nierodzinna) oraz dyslipidemia mieszana – u dorosłych, jako uzupełnienie diety; w skojarzeniu ze statyną lub ze statyną stosowaną razem z innymi lekami hipolipemizującymi, u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny, lub w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów z nietolerancją statyn, lub u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HeFH) – u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych, jako uzupełnienie diety. Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego – u dorosłych, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie skorygowania innych czynników ryzyka: w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką statyny, z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów lub bez nich, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów z nietolerancją statyn, lub dla których stosowanie statyn jest przeciwwskazane.

Droga podania: podskórnie, w udo, brzuch lub ramię, z rotacją miejsc wstrzyknięcia. Podanie podskórne – alirokumab wstrzykuje się podskórnie w udo, brzuch lub ramię. Dorośli: 75 mg co 2 tygodnie, 150 mg co 2 tygodnie lub 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie). Każdą z dawek można zastosować na początku leczenia. Dawkę dobiera się indywidualnie, zależnie od profilu pacjenta, m.in. początkowego stężenia LDL-C, celu leczenia i odpowiedzi na leczenie. Stężenia lipidów można ocenić po 4–8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub zmiany dawki i wówczas ją skorygować (zwiększyć lub zmniejszyć). Największą redukcję LDL-C uzyskuje się przy dawce 150 mg co 2 tygodnie i 300 mg co 4 tygodnie (miesięcznie), przy czym dawką maksymalną jest 150 mg co 2 tygodnie. Dzieci i młodzież (HeFH, ≥8 lat), dawkowanie zależne od masy ciała: poniżej 50 kg – 150 mg co 4 tygodnie, a jeśli konieczna jest dodatkowa redukcja LDL-C – 75 mg co 2 tygodnie; 50 kg lub więcej – 300 mg co 4 tygodnie, a przy potrzebie dodatkowej redukcji LDL-C – 150 mg co 2 tygodnie; stężenie lipidów można ocenić 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki i odpowiednio dostosować. Przed rozpoczęciem leczenia: wykluczyć wtórne przyczyny hiperlipidemii lub mieszanej dyslipidemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy). Pominięta dawka: podać jak najszybciej, następnie kontynuować według pierwotnego schematu. Sposób podania dawki 300 mg: w pojedynczym wstrzyknięciu 300 mg lub w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 150 mg w dwa różne miejsca. Nie wstrzykiwać w okolice zajęte przez aktywne choroby lub urazy skóry, takie jak oparzenia słoneczne, wysypki, zapalenia lub zakażenia skórne. Nie wstrzykiwać w to samo miejsce razem z innymi produktami do wstrzykiwań. Szczególne grupy: podeszły wiek – bez dostosowania dawki. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – bez dostosowania dawki; brak danych w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki; ograniczone dane w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Masa ciała – bez dostosowania dawki. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 8 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wystąpienie objawów ciężkiej reakcji alergicznej wymaga zaprzestania stosowania Ostrożnie: - skłonność do reakcji alergicznych, w tym pokrzywki, wyprysku pieniążkowatego, alergicznego zapalenia naczyń oraz obrzęku naczynioruchowego - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) - ograniczone dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Jako biologiczny produkt leczniczy alirokumab nie powinien wywierać wpływu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych i na enzymy cytochromu P450. Wpływ innych leków na alirokumab: statyny i inne leki modyfikujące stężenia lipidów powodują zwiększanie produkcji PCSK9, białka stanowiącego punkt uchwytu alirokumabu. Prowadzi to do zwiększenia klirensu alirokumabu w wyniku związania się go z punktem uchwytu i zmniejszenia narażenia na alirokumab. W porównaniu z monoterapią narażenie na alirokumab jest mniejsze o około 40%, 15% i 35% w przypadku jednoczesnego stosowania odpowiednio ze statynami, ezetymibem i fenofibratem. Mimo to gdy alirokumab jest podawany co dwa tygodnie, zmniejszenie stężenia LDL-C utrzymuje się w okresie przerwy między kolejnymi dawkami.

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia – rumień lub zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk, ból i (lub) tkliwość; objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnych dróg oddechowych oraz świąd, przy czym objawy ze strony górnych dróg oddechowych obejmują przede wszystkim ból w części ustnej gardła, katar, kichanie. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia to najczęstsza przyczyna przerwania leczenia; większość ma charakter przemijający i łagodne nasilenie. W schemacie dawkowania 300 mg co 4 tygodnie profil bezpieczeństwa był podobny do profilu opisanego dla schematu co 2 tygodnie, z wyjątkiem wyższego wskaźnika występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Ze strony układu immunologicznego – rzadkie i niekiedy ciężkie reakcje alergiczne: nadwrażliwość, wyprysk pieniążkowaty, pokrzywka i alergiczne zapalenie naczyń. Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne opisywano częściej niż w grupie kontrolnej, głównie ze względu na różnicę w częstości występowania świądu; obserwowany świąd miał na ogół charakter łagodny i przemijający. Ze strony skóry i tkanki podskórnej – rzadko: pokrzywka, wyprysk pieniążkowaty; z częstością nieznaną: obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia ogólne – rzadko: choroba grypopodobna. Immunogenność: u części pacjentów po rozpoczęciu leczenia wykryto przeciwciała przeciwlekowe, u większości z nich była to reakcja przemijająca; trwałe reakcje ADA obserwowano rzadko; obserwowano również wytwarzanie przeciwciał neutralizujących.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi. Alirokumab jako rekombinowane przeciwciało IgG1 prawdopodobnie przenika przez łożysko. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę oraz rozwój zarodka i płodu. U szczurów obserwowano toksyczność u matek (nie u małp) po dawkach przekraczających stosowane u ludzi, a u potomstwa małp – słabszą wtórną odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenową. Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia alirokumabem. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy alirokumab przenika do mleka kobiecego. Ludzka IgG przenika do mleka, zwłaszcza do siary – nie zaleca się stosowania u karmiących piersią w tym okresie. W dalszym okresie karmienia spodziewane narażenie na alirokumab jest niewielkie. Wobec nieznanego wpływu na karmione niemowlę należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo odstawienie alirokumabu. Płodność: w badaniach na zwierzętach bez niekorzystnego wpływu na zastępcze markery płodności; brak danych o wpływie na płodność u ludzi.

Bez istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym maksymalne stężenie w surowicy osiągane w ciągu 3–7 dni; całkowita biodostępność ok. 85%. Parametry farmakokinetyczne po pojedynczej dawce podskórnej 75 mg podobne niezależnie od miejsca wstrzyknięcia (brzuch, ramię, udo). Miesięczna ekspozycja przy dawce 300 mg co 4 tygodnie porównywalna z dawką 150 mg co 2 tygodnie, przy czym wahania między C max a Cmin większe przy schemacie co 4 tygodnie. Stan stacjonarny po 2–3 dawkach, wskaźnik kumulacji do ok. 2. Dystrybucja: objętość dystrybucji po podaniu dożylnym ok. 0,04–0,05 l/kg, co wskazuje na dystrybucję głównie w układzie krążenia. Metabolizm: jako białko nie oceniany w odrębnych badaniach; ulega rozkładowi na małe białka i pojedyncze aminokwasy. Eliminacja: dwufazowa – w małych stężeniach głównie poprzez ulegające wysyceniu wiązanie z PCSK9, w większych stężeniach głównie nieulegającym wysyceniu szlakiem proteolitycznym. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym: 17–20 dni w monoterapii podskórnej (75 lub 150 mg co 2 tygodnie), a 12 dni przy jednoczesnym stosowaniu ze statyną. Liniowość: zwiększanie stężenia nieco większe niż proporcjonalne do dawki – po podwojeniu dawki z 75 do 150 mg co 2 tygodnie stężenie całkowite rosło 2,1–2,7-krotnie. Nerki: czynność nerek nie powinna wpływać na farmakokinetykę, gdyż przeciwciała monoklonalne nie są eliminowane drogą nerkową. Jednak narażenie (AUC 0-14d) w stanie stacjonarnym zwiększone o 22–35% oraz 49–50% odpowiednio przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek. Różnice prawdopodobnie wynikały z odmiennej masy ciała i wieku w tych grupach. Dane w ciężkich zaburzeniach czynności nerek ograniczone – całkowite narażenie ok. dwukrotnie większe niż przy prawidłowej czynności nerek. Wątroba: przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby parametry farmakokinetyczne podobne jak przy prawidłowej czynności. Brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Masa ciała: jedyna istotna współzmienna wpływająca na farmakokinetykę. Narażenie (AUC0-14d) zmniejszone o 29% i 36% (dawki 75 i 150 mg co 2 tygodnie) u osób o masie ciała powyżej 100 kg względem 50–100 kg, bez istotnej klinicznie różnicy w redukcji LDL-C. Inne grupy: wiek nieznacznie wpływa na narażenie w stanie stacjonarnym, bez wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo; płeć i rasa bez wpływu na farmakokinetykę. Zależność PK/PD: działanie zmniejszające LDL-C jest pośrednie i zależne od wiązania z PCSK9; po wysyceniu tego wiązania dalsze zwiększanie stężenia nie pogłębia redukcji LDL-C, lecz wydłuża czas jej trwania.