Aliskiren

Bezpośredni inhibitor reniny; czynny po podaniu doustnym, niepeptydowy, silny i wybiórczy inhibitor ludzkiej reniny. Hamując aktywność reniny, blokuje układ renina-angiotensyna-aldosteron w punkcie aktywacji – przekształcenie angiotensynogenu w angiotensynę I – zmniejszając stężenie angiotensyny I i angiotensyny II. W efekcie hamuje wytwarzanie angiotensyny II oraz aldosteronu. W odróżnieniu od inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, które wywołują kompensacyjny wzrost aktywności reninowej osocza, aliskiren zmniejsza aktywność reninową osocza u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o około 50 do 80%.

Samoistne nadciśnienie tętnicze u dorosłych.

Doustnie. Dawka zalecana wynosi 150 mg raz na dobę. Przy niedostatecznej kontroli ciśnienia dawkę można zwiększyć do 300 mg raz na dobę. Efekt przeciwnadciśnieniowy w większości (85–90%) ujawnia się w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia dawką 150 mg raz na dobę. Stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi; wyjątek stanowi skojarzenie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny (ARB) u chorych z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek nie zaleca się stosowania. Sposób podania: tabletki w całości, popijając niewielką ilością wody. Raz na dobę, konsekwentnie zawsze z pokarmem albo zawsze bez pokarmu, najlepiej o stałej porze dnia. Należy zachować stałe odstępy czasowe między przyjęciem dawki a spożyciem posiłku. Unikać jednoczesnego przyjmowania z sokiem owocowym i (lub) napojami zawierającymi wyciągi roślinne (w tym herbatami ziołowymi).

Bezwzględne przeciwwskazania: - obrzęk naczynioruchowy po aliskirenie w wywiadzie - dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy - II i III trymestr ciąży - jednoczesne stosowanie z cyklosporyną, itrakonazolem lub innymi silnie działającymi inhibitorami glikoproteiny P, np. chinidyną - skojarzenie z inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) - dzieci w wieku od urodzenia do poniżej 2 lat Ostrożnie: - ciężka zastoinowa niewydolność serca (klasy III lub IV wg NYHA) - niewydolność serca leczona furosemidem lub torasemidem - znaczne zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej lub niedobór sodu, m.in. przy dużych dawkach leków moczopędnych, oraz równoczesne stosowanie z innymi środkami działającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron (ryzyko objawowego niedociśnienia) - jedno- lub obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy jedynej nerki (zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek) - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego, konieczne uważne monitorowanie) - predyspozycja do nadwrażliwości - dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat (niezalecany) - ciężka i uporczywa biegunka (należy przerwać leczenie) - podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron przez skojarzenie z inhibitorem ACE lub ARB (niezalecana; ryzyko niedociśnienia, omdlenia, udaru, hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek)

Silne inhibitory P-gp: przeciwwskazane – cyklosporyna (200 mg i 600 mg) zwiększa Cmax aliskirenu ok. 2,5-krotnie, a AUC ok. 5-krotnie, przy czym efekt może być większy dla wyższych dawek; itrakonazol 100 mg zwiększa AUC i Cmax aliskirenu (150 mg) odpowiednio 6,5- i 5,8-krotnie. Umiarkowane inhibitory P-gp: ketokonazol (200 mg) i werapamil (240 mg) zwiększają AUC aliskirenu odpowiednio o 76% i 97%, co odpowiada w przybliżeniu podwojeniu dawki. Ostrożnie z ketokonazolem, werapamilem oraz innymi umiarkowanymi inhibitorami P-gp – klarytromycyną, telitromycyną, erytromycyną, amiodaronem. Inhibitory CYP3A4 często wpływają na P-gp, dlatego można się spodziewać zwiększenia ekspozycji na aliskiren przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4, które hamują również P-gp. Induktory P-gp: ryfampicyna (induktor glikoproteiny P) zmniejsza dostępność biologiczną aliskirenu o ok. 50%; ziele dziurawca zwyczajnego może zmniejszać dostępność biologiczną aliskirenu. Podwójna blokada RAAS: jednoczesne stosowanie aliskirenu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensynowego (ARB) zwiększa częstość niedociśnienia, udaru mózgu, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących aliskiren z inhibitorami ACE należy monitorować czynność nerek i elektrolity ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii i uszkodzenia nerek. Leki zwiększające stężenie potasu: inne leki wpływające na RAAS, NLPZ oraz produkty zwiększające kaliemię (leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, substytuty soli zawierające potas, heparyna) mogą podnosić stężenie potasu w surowicy – zaleca się kontrolę kaliemii. NLPZ: mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe aliskirenu; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (odwodnionych, w podeszłym wieku) skojarzenie może pogłębiać niewydolność nerek, w tym ciężką, zwykle odwracalną. Leki moczopędne pętlowe: doustny furosemid podawany z aliskirenem nie zmienia farmakokinetyki aliskirenu, ale ekspozycja na furosemid maleje o 20–30%; u chorych z niewydolnością serca skojarzenie zmniejszało wydalanie sodu z moczem i objętość moczu w pierwszych 4 h odpowiednio o 31% i 24%. Aliskiren, będąc substratem OATP1A2, może zmniejszać ekspozycję na torasemid poprzez zaburzenie jego wchłaniania. Zaleca się monitorowanie działania furosemidu i torasemidu przy rozpoczynaniu leczenia i dostosowywaniu dawek. Leki hamujące OATP: aliskiren może być substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne, stąd możliwe interakcje z lekami hamującymi OATP. Sok owocowy: sok grejpfrutowy zmniejsza AUC aliskirenu o 61% (dawka 150 mg) i o 38% (dawka 300 mg), a sok pomarańczowy i jabłkowy odpowiednio o 62% i 63% – ze względu na ryzyko niepowodzenia terapeutycznego nie należy pić soku owocowego w trakcie leczenia. Nie należy również podawać napojów zawierających wyciągi roślinne, w tym herbaty ziołowe. Pokarm: wchłanianie aliskirenu jest zmniejszone przy przyjmowaniu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Inne leki hipotensyjne: stosowanie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi lub wywołującymi hipotensję może działać addytywnie. Interakcje bez znaczenia klinicznego: atorwastatyna zwiększa AUC i Cmax aliskirenu w stanie stacjonarnym o 50%, ale bez konieczności modyfikacji dawki; metformina, amlodypina i cymetydyna powodują zmiany Cmax lub AUC rzędu 20–30%. Aliskiren może nieznacznie zmniejszać dostępność biologiczną digoksyny i werapamilu. Nie stwierdzono interakcji z acenokumarolem, atenololem, celekoksybem, pioglitazonem, allopurynolem, 5-monoazotanem izosorbidu ani hydrochlorotiazydem. Metabolizm: aliskiren nie hamuje izoenzymów CYP450 ani nie indukuje CYP3A4, jest metabolizowany w niewielkim stopniu, stąd nie należy spodziewać się interakcji wynikających z hamowania lub indukcji CYP450.

Ogólnie dobrze tolerowany; może powodować zależne od dawki dolegliwości żołądkowo-jelitowe, w tym biegunkę. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka. Często: zawroty głowy; ból stawów; hiperkaliemia; biegunka. Niezbyt często: kołatanie serca, obrzęk obwodowy; niedociśnienie; kaszel; ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i zmiany w obrębie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, świąd, pokrzywka; ostra niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Rzadko: reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości; obrzęk naczynioruchowy, rumień; zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Częstość nieznana: zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego); duszność; nudności, wymioty; hiponatremia; zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, przy czym zgłoszono po wprowadzeniu do obrotu jeden przypadek piorunującej niewydolności wątroby, dla którego nie można wykluczyć związku przyczynowego z aliskirenem. Ciężkie reakcje: reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu, mogące wystąpić rzadko (rzadziej niż u 1 na 1 000 pacjentów). Objawy obrzęku naczynioruchowego obejmują obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; występuje częściej u osób z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie lub po wcześniejszym zastosowaniu innych leków mogących go wywołać, w tym inhibitorów układu renina-angiotensyna (inhibitorów ACE lub ARB). Przypadki obrzęku naczynioruchowego lub reakcji podobnych zgłaszano także przy stosowaniu w skojarzeniu z inhibitorami ACE i (lub) ARB. Ból stawów: zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu, w niektórych przypadkach związany z reakcją nadwrażliwości. Nerki: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności nerek oraz przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z grupy ryzyka. Wpływ na parametry laboratoryjne: niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu (średnio o około 0,05 mmol/l oraz 0,16%), bez przerwania leczenia z powodu niedokrwistości. Jak w przypadku innych inhibitorów układu renina-angiotensyna, opisywano zależne od dawki zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Obserwowano zwiększenie stężenia potasu, nasilane przez równoczesne stosowanie innych leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron lub NLPZ. Dzieci i młodzież: częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci na ogół podobne jak u dorosłych z nadciśnieniem tętniczym.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach i królikach nie wykazano działania teratogennego. Inne substancje działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) powodowały u płodów poważne zaburzenia rozwojowe oraz śmierć noworodków. Podobnie jak inne leki działające na RAAS, nie powinien być stosowany w pierwszym trymestrze ani u kobiet planujących ciążę, a w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazany. W razie stwierdzenia ciąży w trakcie leczenia należy je przerwać. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Przenikał do mleka karmiących samic szczura; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność: brak danych klinicznych.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego słabe; bezwzględna dostępność biologiczna aliskirenu wynosi około 2-3%. Po podaniu doustnym maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 1-3 godzinach. Pokarm ogranicza ekspozycję: posiłki o dużej zawartości tłuszczu zmniejszają Cmax o 85% oraz AUC o 70%; w stanie stacjonarnym posiłki o małej zawartości tłuszczu zmniejszają Cmax o 76%, a AUC0-tau o 67% u pacjentów z nadciśnieniem. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 5-7 dni przy podawaniu raz na dobę, ze stężeniami ok. 2-krotnie większymi niż po dawce początkowej. Kinetyka nieliniowa: całkowity wpływ aliskirenu na organizm zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Po pojedynczej dawce w zakresie 75-600 mg 2-krotne zwiększenie dawki powoduje ~2,3-krotny wzrost AUC i ~2,6-krotny wzrost Cmax; w stanie stacjonarnym brak liniowości może być bardziej wyraźny. Transport: w badaniach przedklinicznych P-gp (MDR1/Mdr1a/1b) był głównym składnikiem układu transporterów odpowiedzialnym za wchłanianie jelitowe i wydzielanie aliskirenu przez drogi żółciowe. Dystrybucja: po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 135 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do przestrzeni pozanaczyniowej; wiązanie z białkami osocza umiarkowane (47-51%), niezależne od stężenia. Metabolizm: metabolizowane ok. 1,4% całkowitej dawki doustnej; za metabolizm odpowiada CYP3A4. Eliminacja: okres półtrwania ok. 40 h (zakres 34-41 h). Wydalanie głównie w postaci niezmienionej z kałem (78%); z moczem ok. 0,6% dawki doustnej. Po podaniu dożylnym średni klirens osoczowy ok. 9 l/h. Zaburzenia czynności nerek: wartości AUC i Cmax u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek 0,8-2-krotnie większe niż u osób zdrowych, po dawce pojedynczej i w stanie stacjonarnym, bez korelacji ze stopniem zaburzeń. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka nieistotnie zmieniona w łagodnych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej. Populacje szczególne: AUC o 50% większe u osób w podeszłym wieku (>65 lat) niż u młodych. Płeć, masa ciała i przynależność do grupy etnicznej bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Dzieci: dojrzewanie transporterów MDR1 (P-gp) zależne od wieku i rodzaju tkanki, z dużą zmiennością międzyosobniczą ekspresji mRNA (maksymalnie 600-krotność); ekspresja mRNA MDR1 w wątrobie istotnie mniejsza u płodów, noworodków i niemowląt do 23 miesiąca życia. Wieku osiągnięcia dojrzałości układu transporterów nie można określić; istnieje ryzyko nadmiernej ekspozycji na aliskiren u dzieci z niedojrzałym układem MDR1 (P-gp).