Alitretynoina

Retinoid, pochodna spokrewniona z tretynoiną. W odróżnieniu od pozostałych retynoidów, będących selektywnymi agonistami receptorów RAR albo RXR, alitretynoina wiąże się z receptorami obu tych klas. Farmakologiczne działanie retynoidów wynika z ich wpływu na proliferację i różnicowanie komórek, apoptozę, angiogenezę, rogowacenie, wydzielanie łoju oraz immunomodulację. Dokładny mechanizm działania w przewlekłym wyprysku rąk pozostaje nieznany. Działanie w stanach zapalnych skóry: wykazano właściwości immunomodulacyjne i przeciwzapalne istotne w skórnych procesach zapalnych. Hamuje wytwarzanie chemokin uczestniczących w migracji leukocytów do miejsca zapalenia skóry, ogranicza ekspansję limfocytów T oraz komórek prezentujących antygen, a także hamuje różnicowanie komórek. Ogranicza aktywność ligandów CXCR3 oraz chemokiny CCL20, których ekspresja zachodzi w wypryskowych zmianach skórnych – w keratynocytach pobudzanych cytokinami oraz w komórkach śródbłonka skóry. Ponadto hamuje rozprzestrzenianie się aktywowanych cytokinami podgrup leukocytów i komórek prezentujących antygen. U ludzi wpływ na wydzielanie łoju jest jedynie minimalny.

Ciężki przewlekły wyprysk rąk u osób dorosłych, nieodpowiadający na leczenie silnymi kortykosteroidami do stosowania miejscowego. Większe prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie przy zmianach o przewadze cech hiperkeratotycznych niż w postaci potówkowej.

Dawka dobowa wynosi 10 mg lub 30 mg raz na dobę. Dawka początkowa: 30 mg raz na dobę. W razie niemożliwych do zaakceptowania reakcji niepożądanych na lek w dawce 30 mg, można rozważyć zmniejszenie dawki do 10 mg raz na dobę. Obie dawki prowadzą do ustąpienia zmian chorobowych, przy czym dawka 30 mg pozwala uzyskać szybszą odpowiedź i wyższy wskaźnik odpowiedzi, natomiast dawce 10 mg rzadziej towarzyszą zdarzenia niepożądane. Sposób podania: doustnie, raz na dobę wraz z głównym posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Czas trwania leczenia: cykl 12 do 24 tygodni w zależności od odpowiedzi na leczenie. Przerwanie terapii wskazane u pacjentów z zupełnym lub prawie zupełnym ustąpieniem zmian chorobowych na rękach wcześniej niż w 24. tygodniu leczenia. Należy również rozważyć przerwanie terapii u pacjentów, u których po pierwszych 12 tygodniach ciągłej terapii choroba ma nadal ciężką postać. Ponowne leczenie: w razie nawrotu choroby pacjenci mogą odnieść korzyść z kolejnych cyklów leczenia. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych zaburzeniach czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawki ani częstości podawania; ze względu na brak wystarczających danych stosowanie nie jest wskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna zmiana dawki ani częstości podawania. Kobiety w wieku rozrodczym: ilość ograniczona do 30 dni leczenia; kontynuacja leczenia wymaga wydania nowej recepty. Najlepiej, aby test ciążowy, wypisanie recepty i zrealizowanie recepty nastąpiły tego samego dnia. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - kobiety w wieku rozrodczym, o ile nie są spełnione wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży - karmienie piersią - niewydolność wątroby - ciężka niewydolność nerek - niekontrolowana hipercholesterolemia - niekontrolowana hipertrójglicerydemia - niekontrolowana niedoczynność tarczycy - nadmiar witaminy A - uczulenie na orzeszki ziemne lub soję - nadwrażliwość na inne retynoidy - jednoczesne stosowanie tetracyklin - rzadka wrodzona nietolerancja fruktozy Ostrożnie: - depresja w wywiadzie - zaburzenia psychiczne, w tym depresja, lęk, agresja, objawy psychotyczne, myśli i próby samobójcze - nadmierna ekspozycja na światło słoneczne i korzystanie z solarium - skłonność do łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego - zapalenie trzustki oraz stężenie trójglicerydów powyżej 800 mg/dl - zapalenie jelit - reakcje anafilaktyczne i ciężkie reakcje alergiczne - cukrzyca, otyłość, czynniki ryzyka choroby sercowo-naczyniowej lub zaburzenia metabolizmu lipidów - nietolerancja soczewek kontaktowych - oddawanie krwi w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu

Metabolizm zachodzi z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4 oraz na drodze izomeryzacji. Jednoczesne podanie inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, zwiększa stężenie alitretynoiny w osoczu – wskazane rozważenie redukcji dawki do 10 mg; wpływu innych inhibitorów CYP3A4 nie zbadano. Zmniejszenie dawki do 10 mg zaleca się także przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP2C9 (flukonazol, mikonazol, oksandrolon) lub silnych inhibitorów CYP2C8 (gemfibrozyl). Bez interakcji farmakokinetycznych ze strony leków towarzyszących: symwastatyna nie zmienia farmakokinetyki alitretynoiny; nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych z cyklosporyną. Wpływ na leki towarzyszące: alitretynoina może zwiększać ekspozycję na substraty CYP2C8, dlatego równoczesne podanie z amiodaronem (substrat CYP2C8 o długim okresie półtrwania i wąskim indeksie terapeutycznym) nie jest wskazane. Ostrożność przy łączeniu z innymi substratami CYP2C8 (paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid). Zaobserwowano zmniejszenie stężenia symwastatyny oraz jej postaci kwasowej o <25% podczas jednoczesnego stosowania z alitretynoiną. Nie wpływa na farmakokinetykę ketokonazolu ani cyklosporyny. Interakcje farmakodynamiczne: nie należy stosować jednocześnie witaminy A ani innych retynoidów z uwagi na ryzyko nadmiaru witaminy A; zgłaszano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (guza rzekomego mózgu) po jednoczesnym stosowaniu retynoidów i tetracyklin. Z tego względu należy unikać jednoczesnego leczenia tetracyklinami.

Przy podaniu doustnym najczęstsze: ból głowy, rumień, nudności, uderzenia gorąca oraz zmiany laboratoryjne – wzrost stężenia trójglicerydów i cholesterolu, obniżenie TSH i wolnej tyroksyny (T4); zależne od wielkości dawki, odwracalne i łagodniejące po jej zmniejszeniu. Bardzo często: ból głowy; hipertrójglicerydemia, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości, hipercholesterolemia. Często: zmniejszenie stężenia TSH i wolnej T4; zawroty głowy; zapalenie spojówek, suchość i podrażnienie oczu; szumy uszne; uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze; nudności, suchość w ustach, wymioty; zwiększenie aktywności aminotransferaz; suchość skóry i ust, zapalenie warg, wyprysk, zapalenie skóry, rumień, łysienie; bóle stawów i mięśni; zmęczenie; zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej we krwi. Niezbyt często: niedokrwistość, zwiększona zdolność wiązania żelaza, zmniejszenie liczby monocytów, zwiększenie liczby trombocytów; dyspepsja; świąd, wysypka, łuszczenie się skóry, wyprysk z pęknięciami skóry; egzostoza (hiperstoza), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; krwotok z nosa. Rzadko: łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe; niewyraźne widzenie, zaćma; zapalenie naczyń; zaburzenia paznokci, reakcje nadwrażliwości na światło, zmiana struktury włosów. W kategorii rzadko również zaburzenia psychiczne: depresja, nasilenie objawów depresji, skłonność do agresji, lęk, zmiany nastroju. Bardzo rzadko: samobójstwo, próby i myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia zachowania; nieswoiste zapalenie jelit; obrzęki obwodowe; pogorszenie widzenia nocnego. Ponadto: reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość. Retinoidom o działaniu ogólnym mogą towarzyszyć zmiany mineralizacji kości i zwapnienia pozakostne. Często stwierdzano zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa i zwapnienia więzadeł już przed leczeniem, z niewielką progresją u małej liczby pacjentów w trakcie terapii, odpowiadające zmianom zależnym od wieku. Pomiary gęstości kości (DXA) nie wykazały zależnego od dawki wpływu na mineralizację. Nieobserwowane w badaniach z alitretynoiną, lecz opisywane przy innych retinoidach: cukrzyca, daltonizm (zaburzenia widzenia barw) oraz nietolerancja soczewek kontaktowych. Przy podaniu miejscowym dominuje toksyczność skórna: rumień i obrzęk, niekiedy ograniczające dawkę. Miejscowo mogą wystąpić także ból, parestezje, wysypki, świąd, złuszczające zapalenie skóry i inne zaburzenia skórne. Opisywano limfadenopatię, zapalenie żył, zapalenie tkanki łącznej oraz zakażenia bakteryjne. Alitretynoina może wykazywać słabe działanie fotouczulające.

Ciąża stanowi bezwzględne przeciwwskazanie. Alitretynoina jest retynoidem o silnym działaniu teratogennym. Zajście w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu miesiąca po jego zakończeniu wiąże się ze znacznym ryzykiem bardzo ciężkich, poważnych wad rozwojowych płodu. Spektrum wad związanych z ekspozycją na retynoidy obejmuje: nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, wady/nieprawidłowości móżdżku, mikrocefalia), dysmorfię twarzy, rozszczep podniebienia, nieprawidłowości ucha zewnętrznego (brak małżowiny, wąskie przewody słuchowe zewnętrzne lub ich brak), nieprawidłowości oka (małoocze), wady sercowo-naczyniowe (wady stożka i pnia tętniczego, np. tetralogia Fallota, przełożenie wielkich naczyń, wady przegrody) oraz nieprawidłowości grasicy i przytarczyc. Opisano też zwiększoną częstość samoistnych poronień. Laktacja – przeciwwskazana. Alitretynoina jest substancją silnie lipofilną, w związku z czym bardzo prawdopodobne jest jej przenikanie do mleka kobiecego. Ze względu na potencjalne narażenie dziecka stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność: niewielkie ilości alitretynoiny (powyżej poziomu endogennego) wykrywano w nasieniu części zdrowych ochotników przyjmujących dawkę 40 mg, jednak nie przewiduje się jej kumulacji w spermie. Przy założeniu całkowitego wchłaniania przez pochwę takie ilości miałyby pomijalny wpływ na endogenne stężenia leku w osoczu partnerki lub płodu, wobec czego nie wydają się stanowić ryzyka dla płodu, gdy partnerka jest w ciąży. Dane pozakliniczne wskazują na możliwość upośledzenia płodności u mężczyzn w wyniku leczenia.

Silne osłabienie zdolności widzenia w nocy obserwowane w trakcie terapii; uzasadnia ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Wchłanianie: mała rozpuszczalność i przepuszczalność, mała i zmienna biodostępność; na czczo brak ciągłego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta ponad dwukrotnie przy przyjmowaniu z posiłkiem wysokotłuszczowym; ilość wchłonięta rośnie wraz z zawartością tłuszczu w posiłku (mniejsza przy ~25%, większa przy 40–60%). Dla maksymalnej ekspozycji przyjmowana z głównym posiłkiem raz na dobę, najlepiej o stałej porze. Parametry: po dawce 30 mg raz na dobę z posiłkiem ~40% tłuszczu mediana Tmax 4 h, średnie Cmax 177 ng/mL, AUC(0-τ) 405 ng·h/mL. Cmax i AUC rosną wraz z pojedynczą dawką w zakresie 5–150 mg; AUC rośnie proporcjonalnie przy dawce dobowej 10–30 mg, natomiast Cmax może rosnąć mniej niż proporcjonalnie. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 99,1%; objętość dystrybucji większa niż przestrzeń pozakomórkowa (14 L), lecz mniejsza niż całkowita woda ustrojowa. Metabolizm: metabolizowana przez CYP2C9, CYP2C8 i CYP3A4 do 4-okso-alitretynoiny; oba związki izomeryzują do tretynoiny (lub izotretynoiny) i ich 4-okso metabolitów. Po podaniu doustnym głównym aktywnym metabolitem jest 4-okso-alitretynoina, której AUC stanowi >70% AUC związku macierzystego; izomery (tretynoina, izotretynoina) oraz 4-okso metabolity są drugorzędowe, ≤12% ekspozycji. 4-okso-alitretynoina ulega glukuronidacji i jest wydalana z moczem. Brak zależnych od czasu zmian farmakokinetyki (bez indukcji i kumulacji). Eliminacja: związek endogenny – stężenia powracają do poziomu endogennego w ciągu 2–3 dni po zaprzestaniu leczenia. Całkowite wydalenie dawki znakowanej w ciągu 14 dni (~94%); głównie z moczem jako metabolity (63%, <1% w postaci niezmienionej), w mniejszym stopniu z kałem (~30%, <1% niezmienionej). Głównym wydalanym związkiem jest glukuronid 4-okso-alitretynoiny (6,5% dawki w moczu). Średni okres półtrwania alitretynoiny 9 h, a 4-okso-alitretynoiny 10 h. Populacje szczególne: masa ciała ani BMI nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję; brak istotnych różnic zależnych od płci w AUC i Cmax. U osób w podeszłym wieku nie stwierdzono związku wieku z AUC ani Cmax zależnie od dawki; u pacjentów w podeszłym wieku odpowiedź jest szybsza i silniejsza, z mniejszą podatnością na nawroty, ale większym ryzykiem zwiększenia stężenia trójglicerydów między 12. a 16. tygodniem leczenia. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka nie zmienia się przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 60–90 mL/min lub >90 mL/min), Cmax i AUC(0-τ) 4-okso-alitretynoiny mogą być nieznacznie zwiększone (<20%). Brak danych przy umiarkowanych zaburzeniach nerek; brak danych przy ciężkich zaburzeniach (CrCl <30 mL/min) i schyłkowej chorobie nerek. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z marskością Child-Pugh A (łagodna) lub B (umiarkowana) brak klinicznie istotnych różnic Cmax i AUC alitretynoiny względem zdrowych; wartości Cmax i AUC 4-okso-alitretynoiny są niższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych przy ciężkich zaburzeniach wątroby, dane przy umiarkowanych ograniczone. Wiek <18 lat: farmakokinetyki nie badano u pacjentów poniżej 18. roku życia.