Alprazolam

Triazolobenzodiazepina; krótko działająca benzodiazepina o ogólnych właściwościach zbliżonych do diazepamu. Wszystkie benzodiazepiny wykazują podobne właściwości – przeciwlękowe, hipnosedacyjne, miorelaksacyjne i przeciwdrgawkowe. Wiąże się z wysokim powinowactwem ze specyficznymi receptorami benzodiazepinowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. Mechanizm: nasilenie hamowania neuronalnego pośredniczonego przez kwas gamma-aminomasłowy. Efekt kliniczny: tłumienie napięcia, pobudzenia i lęku oraz działanie uspokajające i nasenne; ponadto właściwości miorelaksacyjne i przeciwdrgawkowe. Różnice pod względem farmakokinetyki determinują różne zastosowanie w leczeniu.

Krótkotrwałe, objawowe leczenie stanów lękowych u dorosłych – wyłącznie w postaciach ciężkich, gdy objawy są nasilone, upośledzają prawidłowe funkcjonowanie lub są bardzo uciążliwe.

Podanie doustne. Przy dawkowaniu raz na dobę zaleca się przyjęcie rano; tabletki połyka się w całości, bez żucia, kruszenia lub dzielenia. Dobór dawki: indywidualnie, zależnie od reakcji pacjenta, wskazań i nasilenia choroby. Optymalne dawkowanie ustala się w oparciu o nasilenie objawów i indywidualną odpowiedź na leczenie. Dla uniknięcia ataksji lub nadmiernej sedacji stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę, co ma szczególne znaczenie u osób w podeszłym wieku i (lub) osłabionych. Osoby dotąd nieleczone psychotropowo wymagają mniejszych dawek niż pacjenci wcześniej przyjmujący leki uspokajające, przeciwdepresyjne lub nasenne oraz osoby uzależnione od alkoholu. Leczenie objawowe stanów lękowych – dorośli: dawka początkowa 1 mg na dobę, jednorazowo lub w 2 dawkach podzielonych. Zależnie od potrzeb dawkę można zwiększać do maksymalnie 4 mg na dobę, jednorazowo lub w 2 dawkach podzielonych. Wg innego schematu: początkowo od 0,25 do 0,5 mg trzy razy na dobę. W razie konieczności dawkę dobową zwiększa się stopniowo do maksymalnie od 3 do 4 mg, w kilku dawkach podzielonych rozłożonych na cały dzień. Zwiększanie dawki: u nielicznych pacjentów wymagających większych dawek niż początkowo zalecane dawkowanie zwiększa się stopniowo, podając większą dawkę wieczorem, aby ograniczyć działania niepożądane. Przy nasilonych działaniach niepożądanych po dawce początkowej konieczne jest zmniejszenie dawki. Czas trwania leczenia: najmniejsza skuteczna dawka, przez możliwie najkrótszy czas, maksymalnie 2–4 tygodnie, wliczając okres zmniejszania dawki. Potrzebę kontynuacji należy często oceniać; długotrwałe leczenie nie jest zalecane. Stan pacjenta i zasadność przedłużania leczenia ocenia się regularnie, zwłaszcza gdy objawy słabną lub ustępują. Przedłużenie stosowania bywa niekiedy konieczne, jednak nie bez wcześniejszej oceny stanu pacjenta przez specjalistę. Ryzyko uzależnienia może rosnąć wraz z dawką i czasem leczenia. Przerwanie leczenia: po zakończeniu leczenia objawowego objawy mogą nawrócić; dawkę zmniejsza się stopniowo, aby uniknąć zespołu odstawienia. Zaleca się redukcję dawki dobowej o nie więcej niż 0,5 mg co trzy dni; niektórzy pacjenci wymagają jeszcze wolniejszego zmniejszania. Pacjenci w podeszłym wieku, osłabieni lub szczególnie wrażliwi: dawka początkowa 0,5 mg do 1 mg na dobę, jednorazowo lub w 2 dawkach podzielonych; w razie potrzeby zwiększana zależnie od tolerancji, a przy działaniach niepożądanych zmniejszana. Wg innego schematu: mniejsza dawka, zwykle 0,25 mg dwa do trzech razy na dobę, stopniowo zwiększana, jeśli konieczne i tolerowane. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w razie potrzeby ze zmniejszeniem dawki. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby stanowią przeciwwskazanie. Przewlekła niewydolność oddechowa: zalecana mniejsza dawka ze względu na ryzyko depresji oddechowej. Dzieci i młodzież: nie stosować poniżej 18 lat – bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie nie ustalono.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nużliwość mięśni (myasthenia gravis) - ciężka niewydolność oddechowa - zespół bezdechu sennego - ciężka niewydolność (ciężkie zaburzenia czynności) wątroby - ostre zatrucie alkoholem lub innymi substancjami działającymi na OUN - wiek poniżej 18 lat Ostrożnie: - depresja, zwłaszcza z tendencjami samobójczymi (nie stosować w monoterapii depresji – ryzyko prób samobójczych) - zaburzenia osobowości typu borderline lub dyssocjalnego - nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie - dzieci i pacjenci w podeszłym wieku (większe ryzyko reakcji paradoksalnych) - podeszły wiek i pacjenci osłabieni (ryzyko sedacji, osłabienia mięśni i upadków) - ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania - przewlekła niewydolność oddechowa (ryzyko depresji oddechowej) - zaburzenia czynności nerek oraz łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne stosowanie z opioidami (ryzyko głębokiej sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu) - jednoczesne stosowanie z innymi lekami nasennymi, uspokajającymi, alkoholem lub dekstropropoksyfenem (działanie addytywne, ryzyko depresji oddechowej)

Interakcje farmakodynamiczne: jednoczesne stosowanie benzodiazepin lub leków o podobnym działaniu, takich jak alprazolam, z opioidami zwiększa ryzyko nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywny depresyjny wpływ na OUN; dawkowanie i czas równoczesnego stosowania powinny być ograniczone. Addytywne działanie depresyjne na OUN dotyczy również skojarzenia z lekami przeciwpsychotycznymi (neuroleptykami), nasennymi, uspokajającymi, przeciwdepresyjnymi, narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, przeciwpadaczkowymi, znieczulającymi oraz uspokajającymi lekami przeciwhistaminowymi. Szczególną ostrożność należy zachować w połączeniu z lekami wywołującymi depresję oddechową (opioidowymi lekami przeciwbólowymi, przeciwkaszlowymi, stosowanymi w terapii uzależnień), zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. W skojarzeniu z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi możliwe nasilenie euforii, co może prowadzić do zwiększenia uzależnienia. Skojarzenie z klozapiną wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zatrzymania oddechu i (lub) zatrzymania akcji serca. Podczas jednoczesnego stosowania z lekiem zwiotczającym mięśnie możliwe nasilenie działania zwiotczającego (ryzyko upadków), zwłaszcza na początku leczenia. Interakcje farmakokinetyczne (alprazolam metabolizowany przez CYP3A4): leki hamujące CYP3A4 zwiększają stężenie alprazolamu w osoczu, dlatego u pacjentów przyjmujących te produkty może być konieczne zmniejszenie dawki. Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4, zwiększa AUC (dwu- lub trzykrotnie) i wydłuża okres półtrwania alprazolamu do ok. 40 godzin; może nasilać depresyjne działanie na OUN, a jego odstawienie osłabiać skuteczność terapeutyczną alprazolamu. Nie zaleca się stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV); jeśli konieczne, dawkę alprazolamu należy zmniejszyć o połowę lub jedną trzecią. Fluwoksamina wydłuża okres półtrwania alprazolamu z 20 do 34 godzin i dwukrotnie zwiększa jego stężenie w osoczu – zaleca się zmniejszenie dawki o połowę. Fluoksetyna umiarkowanie hamuje metabolizm alprazolamu, zwiększając jego stężenie w osoczu i nasilając działanie psychomotoryczne; może być wymagane dostosowanie dawki. Erytromycyna hamuje metabolizm alprazolamu, zwiększając jego stężenie w osoczu o ok. 50%; połączenie może wymagać dostosowania dawki. Do innych inhibitorów CYP3A4 zwiększających stężenie alprazolamu należą klarytromycyna, telitromycyna, diltiazem i flukonazol – może być konieczne zmniejszenie dawki. Cymetydyna zmniejsza klirens alprazolamu, co może nasilać jego działanie, choć znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało jeszcze ustalone. Dekstropropoksyfen może hamować metabolizm/zmniejszać klirens alprazolamu, zwiększając jego stężenie w osoczu i nasilając działanie – należy unikać takiego skojarzenia. Nefazodon hamuje utlenianie alprazolamu przez CYP3A4, podwajając jego stężenie w osoczu z ryzykiem nasilenia działania na OUN – zaleca się zmniejszenie dawki alprazolamu o połowę. Tabletki antykoncepcyjne mogą hamować metabolizm benzodiazepin i utlenianie alprazolamu, co skutkuje wyższym stężeniem w osoczu i nasileniem działania. Omeprazol może hamować metabolizm alprazolamu, zwiększając jego stężenie w osoczu i nasilając działanie. Induktory CYP3A4: leki indukujące CYP3A4 mogą nasilać metabolizm alprazolamu. Interakcja z inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) jest złożona i zależna od czasu – krótkotrwałe podawanie małych dawek rytonawiru znacznie zmniejsza klirens alprazolamu, wydłuża okres półtrwania i nasila działanie kliniczne, natomiast po długotrwałej ekspozycji indukcja CYP3A znosi to hamowanie; konieczna modyfikacja dawki lub odstawienie alprazolamu. U pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną obserwuje się znacznie mniejsze stężenie alprazolamu w osoczu (prawdopodobnie wskutek indukcji metabolizmu), o nieustalonym znaczeniu klinicznym. Karbamazepina wydaje się indukować metabolizm alprazolamu, osłabiając jego działanie (znaczenie kliniczne nieustalone); podobnych efektów można oczekiwać po ryfampicynie lub zielu dziurawca. Wpływ alprazolamu na inne leki: możliwe zwiększenie stężenia digoksyny, zwłaszcza u pacjentów powyżej 65 lat – konieczne monitorowanie objawów toksyczności digoksyny. Stężenie imipraminy i jej metabolitu desmetyloimipraminy w osoczu może wzrosnąć o ok. 30% wskutek zahamowania metabolizmu. Dodatkowo, w depresji u pacjenta leczonego fenelzyną dwukrotnie wystąpiły nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych po dołączeniu alprazolamu, bez możliwości rozstrzygnięcia, czy było to działanie samego alprazolamu, czy efekt synergiczny z fenelzyną.

Najbardziej dokuczliwe objawy wynikają z nasilonego działania farmakologicznego cząsteczki i zależą od osobniczej wrażliwości pacjenta oraz zastosowanej dawki; zwykle pojawiają się na początku leczenia i ustępują w miarę jego kontynuacji lub po zmniejszeniu dawki. Zaburzenia psychiczne: bardzo często depresja; często stan splątania, dezorientacja, zmniejszenie i zwiększenie libido, lęk, bezsenność, nerwowość; niezbyt często mania, omamy, gniew, pobudzenie, uzależnienie; z częstością nieznaną hipomania, zachowania agresywne i wrogie, urojenia, zwiększona aktywność psychoruchowa, nadużywanie leku. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często uspokojenie polekowe, senność, ataksja, zaburzenia pamięci, zaburzenia mowy, zawroty głowy i ból głowy; często zaburzenia równowagi, nieprawidłowa koordynacja, zaburzenia koncentracji, nadmierna potrzeba snu, letarg, drżenie; niezbyt często niepamięć i uczucie odurzenia; z częstością nieznaną zaburzenia autonomicznego układu nerwowego, dystonia, skrócenie czasów reakcji, problemy z mową i hipotonia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często zmniejszenie apetytu, jadłowstręt oraz zwiększenie apetytu. Zaburzenia endokrynologiczne: z częstością nieznaną hiperprolaktynemia. Zaburzenia oka: często niewyraźne widzenie; z częstością nieznaną zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często zaparcia i suchość w jamie ustnej; często nudności i wymioty; z częstością nieznaną zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia połykania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: z częstością nieznaną zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często zapalenie skóry; z częstością nieznaną obrzęk naczynioruchowy i reakcje nadwrażliwości na światło. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często nietrzymanie moczu; z częstością nieznaną zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego: często zaburzenia czynności seksualnych; niezbyt często nieregularne miesiączkowanie. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie i drażliwość; niezbyt często zespół odstawienia; z częstością nieznaną obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: często zwiększenie i zmniejszenie masy ciała. Charakterystyczne dla benzodiazepin, obserwowane rzadko lub bardzo rzadko: zaburzenia motoryki, padaczka, objawy paranoi, depersonalizacja, agranulocytoza, reakcje alergiczne oraz anafilaksja. Rzadko, zwłaszcza w nocy, może wystąpić depresja oddechowa. Ryzyko działań psychicznych może być większe u pacjentów z zaburzeniami osobowości typu „borderline”, z zachowaniami agresywnymi w wywiadzie, nadużywających alkoholu lub leków oraz chorujących na zespół stresu pourazowego. Reakcje paradoksalne: szczególnie u osób w podeszłym wieku oraz dzieci mogą wystąpić niepokój ruchowy, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, agresja, urojenia, gniew, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie bądź inne zaburzenia zachowania. Podczas terapii może ujawnić się obecna wcześniej depresja. Uzależnienie i objawy odstawienia: stosowanie nawet dawek terapeutycznych może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego, a zaprzestanie leczenia – do zjawiska odstawienia lub „z odbicia”. Może wystąpić zależność psychiczna; opisywano przypadki nadużywania benzodiazepin. Po wytworzeniu się zależności fizycznej nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do objawów odstawienia – od bólu głowy, mięśni, bardzo nasilonego lęku, uczucia napięcia, pobudzenia psychoruchowego, dezorientacji, drażliwości, po poczucie derealizacji, depersonalizację, zaburzenia słuchu, sztywność i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i dotyk, omamy czy napady padaczkowe. Zespół odstawienia może obejmować także skurcze brzucha i mięśni, wymioty, potliwość, drżenie i drgawki. Nasilone objawy odstawienia obserwuje się szczególnie często u pacjentów długotrwale leczonych dużymi dawkami, a także gdy leczenie wycofywano szybko lub przerywano nagle. Podczas leczenia dużymi dawkami – takimi jak zalecane w zaburzeniu lękowym z napadami lęku – częściej niż w grupie placebo stwierdzano sedację, senność, zmęczenie, ataksję, zaburzoną koordynację i zaburzenia mowy, a rzadziej zmiany nastroju, objawy ze strony układu pokarmowego, zapalenie skóry, zaburzenia pamięci, zaburzenia czynności seksualnych, zaburzenia poznawcze i dezorientację.

Dane dotyczące teratogenności oraz wpływu na rozwój i zachowanie w okresie poporodowym są sprzeczne. Liczne dane z badań kohortowych wskazują, że ekspozycja na benzodiazepiny w I trymestrze nie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka poważnych wad rozwojowych. Niektóre epidemiologiczne badania kliniczno-kontrolne wykazały jednak zwiększone ryzyko rozszczepu podniebienia; po leczeniu matki benzodiazepinami ryzyko to u dziecka wynosi mniej niż 2 na 1000 przypadków, wobec naturalnego wskaźnika około 1 na 1000 w populacji ogólnej. Wg innych danych – dwukrotnie zwiększone ryzyko rozszczepu wargi lub podniebienia. Leczenie dużymi dawkami w II i (lub) III trymestrze wiąże się ze spadkiem aktywności ruchowej płodu oraz zmiennością rytmu serca płodu. Opisano przypadki wad rozwojowych i upośledzenia umysłowego u dzieci narażonych prenatalnie po przedawkowaniu lub zatruciu benzodiazepinami. Przy stosowaniu w późnym okresie ciąży lub podczas porodu, nawet w małych dawkach, może wystąpić zespół wiotkiego dziecka – hipotonia osiowa, problemy ze ssaniem prowadzące do słabego przyrostu masy ciała; objawy przemijające, mogą trwać od 1 do 3 tygodni, zależnie od okresu półtrwania. Po większych dawkach u noworodków może rozwinąć się depresja układu oddechowego lub bezdech oraz hipotermia. Kilka dni po urodzeniu może wystąpić zespół odstawienia – nadpobudliwość, niepokój i drżenie – nawet gdy nie obserwuje się zespołu wiotkiego dziecka; jego przebieg zależy od okresu półtrwania substancji. Noworodki metabolizują benzodiazepiny znacznie wolniej niż dorośli. Alprazolam nie jest zalecany w okresie ciąży ani gdy pacjentka planuje ciążę. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia należy oszacować zagrożenie dla płodu; przy konieczności podawania w ostatnim okresie ciąży unikać wysokich dawek i monitorować noworodka pod kątem zespołu odstawienia i (lub) zespołu wiotkiego dziecka. Laktacja: przeciwwskazany – alprazolam przenika w małej ilości do mleka matki, gdzie ulega kumulacji. Nie należy stosować u matek karmiących piersią. Jeśli wielokrotne lub duże dawki są ściśle wskazane podczas karmienia, konieczne jest jego zaprzestanie. Płodność: alprazolam nie zaburzał płodności u szczurów aż do największej badanej dawki 5 mg/kg mc./dobę, tj. 25-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa u ludzi wynosząca 10 mg/dobę.

Znacznie upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Sedacja, amnezja, zaburzenia koncentracji oraz upośledzenie czynności mięśni pogarszają sprawność psychofizyczną wymaganą do kierowania pojazdami i obsługi maszyn. Ryzyko jest największe na początku leczenia, po zwiększeniu dawki, przy niedostatecznej ilości snu oraz w skojarzeniu z alkoholem lub innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN. Chorych należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn.

Wchłania się szybko i dobrze po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu po 1–2 h po pojedynczym podaniu doustnym, biodostępność ok. 80%. W postaci o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie wolniejsze – maksymalne stężenie w osoczu mniej więcej o połowę niższe niż przy identycznej dawce tabletek zwykłych, osiągane po 5–11 h. Farmakokinetyka liniowa aż do dawki 10 mg. Wiązanie z białkami osocza 70–80%; wiąże się z białkami osocza głównie z albuminami. Średnia objętość dystrybucji 1,0–1,2 l/kg mc., znacznie większa u pacjentów otyłych. Metabolizm w wątrobie, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4. Metabolizm odbywa się głównie na drodze oksydacji. Głównymi metabolitami wydalanymi obok niezmetabolizowanego alprazolamu (ok. 20%) są alfa-hydroksyalprazolam (ok. 17%) i pochodna benzofenonu, a ponadto zidentyfikowano wiele innych metabolitów. Aktywność farmakologiczna alfa-hydroksyalprazolamu jest ok. 50% mniejsza niż samego alprazolamu, a pochodna benzofenonu nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Ze względu na niskie stężenie metabolity prawdopodobnie w niewielkim stopniu przyczyniają się do efektu terapeutycznego. Okres półtrwania w fazie eliminacji 12–15 h po pojedynczym podaniu; u osób w podeszłym wieku średnio ok. 16 h. Okres półtrwania dwóch głównych metabolitów jest taki sam jak alprazolamu. Alprazolam i jego metabolity wydalane głównie z moczem; ok. 20% dawki wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Szczególne populacje: u mężczyzn w podeszłym wieku okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony. W zaburzeniach czynności nerek, jako głównego narządu wydalniczego, można spodziewać się wydłużenia okresu półtrwania. W zaburzeniach czynności wątroby należy spodziewać się opóźnionego metabolizmu substancji czynnej i wydłużenia okresu półtrwania. Ostrożnie w zaburzeniach czynności nerek i wątroby; przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby. W alkoholowej marskości wątroby bez wodobrzusza wchłanianie wolniejsze (szczyt po 3,34 h vs 1,47 h u zdrowych), a średni okres półtrwania wydłużony (19,7 h vs 11,4 h). Alprazolam kumuluje się w większym stopniu niż u zdrowych, a dobową dawkę może być konieczne zmniejszyć o połowę.