Alprostadyl

Prostaglandyna z serii E; endogenny odpowiednik to prostaglandyna E1; powoduje rozszerzenie naczyń i hamuje agregację płytek. Należy do naturalnie występujących kwasów tłuszczowych; główne działania biologiczne obejmują rozszerzenie naczyń krwionośnych, hamowanie agregacji płytek oraz pobudzanie mięśni gładkich przewodu pokarmowego i macicy. Wpływ na naczynia i przewód tętniczy: zwiększa przepływ krwi przez rozkurcz tętnic i zwieraczy przedwłośniczkowych; dożylne podanie w dawce 1–10 µg/kg mc. obniża ciśnienie tętnicze poprzez zmniejszenie oporu obwodowego, z odruchowym zwiększeniem pojemności minutowej i częstości pracy serca. Mięśnie gładkie przewodu tętniczego są szczególnie wrażliwe – skrawki przewodu tętniczego ulegają wyraźnemu zwiotczeniu, a u noworodków zwierząt następuje ponowne otwarcie zamykającego się przewodu tętniczego. Mikrokrążenie i płytki: poprawia zaburzone mikrokrążenie; po wlewie dożylnym zwiększa odkształcalność erytrocytów i zmniejsza ich agregację. In vitro jest inhibitorem aktywacji płytek u różnych gatunków – hamuje zmiany kształtu płytek, ich agregację, uwalnianie zawartości ziarnistości oraz tworzenie tromboksanu. W modelach zwierzęcych hamuje również tworzenie zakrzepu in vivo. Działanie na ścianę naczyń i metabolizm: w małych, nanomolarnych stężeniach in vivo hamuje stymulowaną proliferację komórek mięśniówki gładkiej naczyń; w dawkach terapeutycznych zmniejsza doświadczalnie wywołaną aktywność mitotyczną tych komórek u królika oraz liczbę aktywowanych komórek mięśniówki gładkiej w naczyniach obwodowych człowieka. Zależnie od stężenia hamuje syntezę cholesterolu w izolowanych monocytach ludzkich, zmniejsza wychwyt cholesterolu przez zmienioną miażdżycowo ścianę naczyń królika oraz zwiększa aktywność receptorów LDL w wątrobie. Poprawia metabolizm komórkowy dzięki zwiększeniu dostarczania i wykorzystania tlenu oraz glukozy w niedokrwionych tkankach. In vivo i in vitro hamuje aktywację neutrofili, zmniejszając uwalnianie toksycznych metabolitów, przeciwdziałając w ten sposób jednemu z mechanizmów uszkodzenia tkanek w procesie zapalnym oraz prawdopodobnie w niedokrwieniu.

Leczenie podtrzymujące w celu tymczasowego utrzymania drożności przewodu tętniczego u noworodków z wrodzonymi wadami serca, których przeżycie do czasu zabiegu kardiochirurgicznego – korekcyjnego lub łagodzącego skutki wady – zależy od utrzymania drożności tego przewodu. Wady wrodzone objęte wskazaniem: atrezja zastawki pnia płucnego, zwężenie zastawki pnia płucnego, atrezja zastawki trójdzielnej, tetralogia Fallota, przerwanie ciągłości łuku aorty, koarktacja aorty, atrezja zastawki dwudzielnej oraz przełożenie dużych naczyń tętniczych z innymi wadami współistniejącymi lub bez. Stadium III przewlekłej choroby zarostowej tętnic obwodowych wg klasyfikacji Fontaine’a – u pacjentów niekwalifikujących się do rewaskularyzacji lub po jej niepowodzeniu.

Podanie donaczyniowe: dożylne lub dotętnicze; roztwór wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Noworodki i dzieci (zaburzenia przepływu płucnego lub krążenia obwodowego): infuzja donaczyniowa rozpoczynana zwykle od 0,05 do 0,1 µg/kg mc./min; najczęściej stosowana dawka to 0,1 µg/kg mc./min; skuteczne bywały mniejsze dawki początkowe, choć doświadczenie kliniczne z nimi jest ograniczone. Po uzyskaniu działania leczniczego (u dzieci z nieprawidłowym przepływem płucnym – wzrost pO2, u dzieci z zaburzeniami krążenia obwodowego – wzrost ciśnienia tętniczego lub pH krwi) szybkość infuzji zmniejsza się do najmniejszej skutecznej dawki utrzymującej efekt. Przy niewystarczającym efekcie dawki 0,1 µg/kg mc./min można ją zwiększyć do 0,4 µg/kg mc./min, jednak zwiększanie szybkości infuzji nie zawsze nasila działanie lecznicze. Preferowana droga to ciągła infuzja dożylna do dużego naczynia żylnego; możliwe też podanie w pobliżu ujścia przewodu tętniczego przez cewnik umieszczony w tętnicy pępkowej. Dorośli (choroby naczyń obwodowych): 60 µg alprostadylu rozpuszczone w 50–250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu, podawane w infuzji dożylnej raz na dobę przez 2 godziny. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych (GFR ≤89 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanych (GFR ≤59 ml/min/1,73 m²) zaburzeniach czynności nerek wymagane dokładne monitorowanie (bilans płynów, badania wydolności nerek). Przy stężeniu kreatyniny >1,5 mg/dl leczenie rozpoczyna się od 20 µg w 2-godzinnej infuzji dożylnej, podawanych dwa razy na dobę; w zależności od obrazu klinicznego dawkę można zwiększać w ciągu 2–3 dni do dawek zalecanych przy prawidłowej czynności nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek oraz z niewydolnością układu sercowo-naczyniowego objętość wlewu ogranicza się do 50–100 ml/dobę, a roztwór podaje dożylnie za pomocą pompy infuzyjnej. Czas trwania leczenia: po 3 tygodniach ocena skuteczności; brak korzystnego działania – zaprzestanie podawania; całkowity czas stosowania nie powinien być dłuższy niż 4 tygodnie. Dzieci i młodzież: u pacjentów pediatrycznych stosowanie alprostadylu nie jest zalecane. Rozcieńczanie i stężenia (podanie donaczyniowe u dzieci): roztwór przygotowywany co 24 h, przechowywany w lodówce; nie stosować po upływie ponad 24 h od sporządzenia. Rozcieńczalnik: jałowy roztwór glukozy (pierwszego wyboru) lub jałowy roztwór 0,9% NaCl. Rozcieńczenie 500 µg alprostadylu daje stężenia: w 250 ml – 2,0 µg/ml; w 100 ml – 5,0 µg/ml; w 50 ml – 10,0 µg/ml; w 25 ml – 20,0 µg/ml. Kobiety w wieku rozrodczym: nie wolno stosować u kobiet, które mogą zajść w ciążę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewydolność serca III i IV klasy wg NYHA - arytmia wpływająca na hemodynamikę - niestabilna choroba niedokrwienna serca - zwężenie i (lub) niedomykalność zastawki mitralnej lub aortalnej - okres 6 miesięcy po zawale mięśnia sercowego - ostry obrzęk płuc lub przebyty obrzęk płuc u osób z niewydolnością serca - ciężka POChP lub żylno-okluzyjna choroba płuc - rozsiane nacieki w płucach - skaza krwotoczna - czynne lub potencjalne miejsce krwawienia (ostre nadżerkowe zapalenie żołądka, czynny wrzód żołądka lub dwunastnicy, podejrzenie krwotoku śródmózgowego) - ciąża i okres karmienia piersią - udar mózgu przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy - ciężkie niedociśnienie - ciężka niewydolność nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem (GFR ≤ 29 ml/min/1,73 m²) - ostre zaburzenie czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz lub GGTP) albo ciężkie zaburzenia czynności wątroby obecnie lub w wywiadzie - stany będące ogólnym przeciwwskazaniem do infuzji (zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc lub mózgu, nadmierne gromadzenie płynów) - zespół zaburzeń oddychania (zespół błon szklistych) u noworodków i niemowląt Ostrożnie: - skłonność do krwotoków u noworodków i niemowląt, ze względu na silne hamowanie agregacji płytek przez prostaglandynę E1 - choroby żołądka i jelit, w tym nadżerkowe zapalenie żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, wrzód żołądka lub dwunastnicy oraz krwawienie śródmózgowe lub inne krwawienie w wywiadzie - jednoczesne stosowanie leków zwiększających ryzyko krwawienia (przeciwzakrzepowych lub hamujących agregację płytek) - łagodne (GFR ≤89 ml/min/1,73 m²) i umiarkowane (GFR ≤59 ml/min/1,73 m²) zaburzenia czynności nerek - kobiety planujące zajść w ciążę - dzieci i młodzież – stosowanie niezalecane - choroby wątroby (ze względu na zawartość etanolu) - padaczka (ze względu na zawartość etanolu)

Nasila działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi, w tym stosowanych w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Skojarzenie z lekami obniżającymi ciśnienie krwi jedynie pod kontrolą ciśnienia tętniczego. Jako słaby inhibitor agregacji płytek wymaga ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe lub hamujące agregację płytek. Nie zgłaszano interakcji z lekami standardowo stosowanymi u noworodków i niemowląt z wrodzonymi wadami serca – antybiotykami (penicylina, gentamycyna), lekami wazopresyjnymi (dopamina, izoprenalina), glikozydami nasercowymi oraz lekami moczopędnymi (furosemid).

Profil zależy od drogi podania i wskazania. Podanie dożylne u noworodków/niemowląt (utrzymywanie drożności przewodu tętniczego): większość działań wynika z farmakologicznego działania cząsteczki. Bardzo często: bezdech oraz przejściowa gorączka. Często: hipokaliemia; drgawki; bradykardia, niedociśnienie i tachykardia; biegunka; rozszerzenie naczyń podskórnych (zaczerwienienie). Niezbyt często: niedrożność żołądka i przerost błony śluzowej żołądka; wyrośla kostne; kruchość naczyniowa. Rzadko: hipoglikemia. Przerost błony śluzowej żołądka prowadzący do niedrożności odźwiernika ma prawdopodobnie charakter zależny od dawki, a ustępowanie niedrożności następuje zwykle po odstawieniu. Zmiany kostne to nadmierne kostnienie okostnowe lub korowe. Przy dłuższym wlewie może dojść do osłabienia ściany przewodu tętniczego i tętnicy płucnej. Opisywano też obrzęk, zatrzymanie krążenia, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Podanie dożylne lub dotętnicze u dorosłych (choroba naczyń obwodowych): rzadko: małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza. Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne. Często: ból głowy; rzadko: stany splątania oraz drgawki pochodzenia mózgowego; częstość nieznana: udar naczyniowy mózgu. Niezbyt często: zmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi, tachykardia, dusznica bolesna; rzadko: arytmia, dwukomorowa niewydolność serca; częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego. Rzadko: obrzęk płuc; częstość nieznana: duszność. Niezbyt często: reakcje żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty) oraz zwiększenie perystaltyki przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty); częstość nieznana: krwawienie z przewodu pokarmowego. Częstość nieznana: krwotok; rzadko: zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych. Często: zaczerwienienie, obrzęk, nagłe zaczerwienienie twarzy z uderzeniami gorąca; niezbyt często: reakcje alergiczne (nadwrażliwość skórna, np. wysypka, uczucie bólu w stawach, reakcje gorączkowe, nasilone pocenie, dreszcze). Reakcje w miejscu podania różnią się drogą: często ból i obrzęk, a po podaniu dotętniczym uczucie ciepła, wrażenie opuchnięcia, miejscowy obrzęk i parestezje; niezbyt często po podaniu dożylnym uczucie ciepła, wrażenie opuchnięcia, miejscowy obrzęk i parestezje. Częstość nieznana: zapalenie żyły w miejscu podania, zakrzepica w miejscu umieszczenia końcówki cewnika dożylnego, miejscowe krwawienie. U dorosłych po podaniu we wlewie opisywano ponadto ból głowy, zaczerwienienie, niedociśnienie, biegunkę oraz ból i zapalenie w miejscu wlewu. Podanie do ciał jamistych lub docewkowe (zaburzenia erekcji): najczęściej zgłaszanym działaniem jest ból podczas erekcji. Występowały reakcje miejscowe, w tym zwłóknienie prącia, guzki włókniste i choroba Peyroniego. Może wystąpić priapizm. Działania układowe są rzadsze, ale zgłaszano niedociśnienie i inne objawy.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży, przy planowaniu ciąży oraz w okresie karmienia piersią. U kobiet w wieku rozrodczym wymagane stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia alprostadylem. Wpływ na płodność: na podstawie wyników badań nieklinicznych nie przypuszcza się, aby w zalecanych dawkach wpływał na płodność.

Może umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn wskutek obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego.

Po sporządzeniu roztworu alprostadyl (PGE1) jest uwalniany z połączenia z α-cyklodekstryną, a po podaniu oba składniki pozostają niezależne. Wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 90%. Metabolizm szybki: do 80% krążącego alprostadylu może ulec rozkładowi podczas jednego przejścia przez płuca, głównie w procesie ß- i ω-oksydacji. Główne szlaki: enzymatyczne utlenienie grupy hydroksylowej przy C15 i redukcja podwójnego wiązania C13,14 prowadzą do powstania głównych metabolitów: 15-keto-PGE1, PGE0 (13,14-dihydro-PGE1) i 15-keto-PGE0. W osoczu ludzkim wykrywalne są jedynie PGE0 i 15-keto-PGE0. Metabolit czynny: siła działania PGE0 jest zbliżona do PGE1 w zakresie większości parametrów, w odróżnieniu od 15-keto-metabolitów o mniejszej aktywności farmakologicznej niż związek macierzysty. Eliminacja głównie nerkowa: po dalszym rozpadzie głównych metabolitów w beta- i omega-oksydacji bardziej polarne metabolity są wydalane w ciągu 72 godzin, głównie z moczem (88%) oraz z kałem (12%). W ciągu 24 godzin od podania wydalane jest 92% leku. W moczu nie stwierdza się niezmienionej PGE1; brak dowodów na gromadzenie się alprostadylu lub jego metabolitów w tkankach. Farmakokinetyka liniowa: wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do wielkości podanej dawki (oceniano dawki 30, 60 i 120 μg/2 h). Po zakończeniu wlewu stężenie PGE1 w osoczu wraca do wartości wyjściowych w ciągu kilku minut. Po podaniu do ciał jamistych dochodzi do układowego wchłaniania alprostadylu.