Alteplaza

Lek przeciwzakrzepowy (trombolityczny); kod ATC B01AD02. Rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA), wytwarzany techniką rekombinacji DNA, występujący głównie w postaci jednołańcuchowej. Glikoproteina bezpośrednio aktywująca plazminogen do plazminy. Po podaniu dożylnym pozostaje względnie nieaktywna w krążeniu; aktywuje się dopiero po związaniu z włóknikiem, przekształcając plazminogen w plazminę i powodując rozpuszczenie skrzepliny. Wykazuje względnie niewielki wpływ na krążący, niezwiązany plazminogen, dlatego zaliczana jest do trombolityków swoistych względem fibryny. Działanie farmakodynamiczne: względne powinowactwo do fibryny sprawia, że w dawce 100 mg umiarkowanie obniża stężenie krążącego fibrynogenu do ok. 60% po 4 h, z powrotem do ponad 80% po 24 h. Stężenie plazminogenu i alfa-2-antyplazminy spada odpowiednio do ok. 20% i 35% po 4 h, po czym wzrasta do ponad 80% po 24 h. Wyraźne i długotrwałe zmniejszenie stężenia krążącego fibrynogenu występuje jedynie u nielicznych pacjentów.

Leczenie trombolityczne świeżego zawału mięśnia sercowego; schemat 90-minutowy (przyspieszony) gdy leczenie można rozpocząć do 6 godzin od wystąpienia objawów, oraz schemat 3-godzinny gdy leczenie rozpoczyna się w okresie od 6 do 12 godzin od wystąpienia objawów, pod warunkiem pewnego rozpoznania. Zmniejsza śmiertelność 30-dniową w świeżym zawale mięśnia sercowego. Leczenie trombolityczne ostrej masywnej zatorowości płucnej z niestabilnością hemodynamiczną; rozpoznanie w miarę możliwości potwierdzone obiektywnie, np. angiografią płucną, lub metodami nieinwazyjnymi, np. scyntygrafią płucną. Leczenie trombolityczne ostrego udaru niedokrwiennego – rozpoczynane możliwie najwcześniej, do 4,5 godziny od wystąpienia objawów, po uprzednim wykluczeniu krwawienia śródczaszkowego technikami obrazowania (np. tomografia komputerowa). Skuteczność zależy od czasu podania – wcześniejsze podanie zwiększa prawdopodobieństwo pozytywnej reakcji na leczenie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stany dużego ryzyka krwawienia oraz istotne zaburzenia krzepliwości obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy - stwierdzona skaza krwotoczna - skuteczne leczenie doustnymi antykoagulantami (np. warfaryna z INR > 1,3) - czynne lub świeżo przebyte ciężkie, niebezpieczne krwawienie - krwawienie śródczaszkowe w wywiadzie lub jego podejrzenie - podejrzenie lub przebyte krwawienie podpajęczynówkowe z tętniaka - uszkodzenie OUN w wywiadzie (nowotwór, tętniak, operacja wewnątrzczaszkowa lub w obrębie kręgosłupa) - przebyty w ostatnich 10 dniach urazowy zewnętrzny masaż serca, poród lub wkłucia do naczyń trudnych do uciśnięcia (żyły podobojczykowe, szyjne) - ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - bakteryjne zapalenie wsierdzia lub zapalenie osierdzia - ostre zapalenie trzustki - choroba wrzodowa żołądka lub jelit udokumentowana w ostatnich 3 miesiącach - żylaki przełyku, tętniak rozwarstwiający aorty, wady rozwojowe tętnic i (lub) żył - nowotwory zwiększające ryzyko krwawienia - ciężkie choroby wątroby (niewydolność, marskość, nadciśnienie wrotne, czynne zapalenie wątroby) - ciężkie urazy lub duże zabiegi chirurgiczne w ostatnich 3 miesiącach - wiek poniżej 16 lat - w zawale serca i w masywnej zatorowości płucnej: udar krwotoczny lub udar o nieznanej etiologii w wywiadzie - w zawale serca i w masywnej zatorowości płucnej: udar niedokrwienny lub TIA w ciągu ostatnich 6 miesięcy (z wyjątkiem ostrego udaru niedokrwiennego w ciągu ostatnich 4,5 godziny) - w ostrym udarze niedokrwiennym: początek objawów wcześniej niż 4,5 godziny przed podaniem lub czas nieznany - w ostrym udarze niedokrwiennym: łagodne objawy neurologiczne lub ich szybkie ustępowanie przed wlewem - w ostrym udarze niedokrwiennym: ciężki udar w ocenie klinicznej (np. > 25 pkt NIHSS) i (lub) w obrazowaniu - w ostrym udarze niedokrwiennym: drgawki na początku udaru - w ostrym udarze niedokrwiennym: krwawienie śródczaszkowe w TK lub objawy sugerujące krwawienie podpajęczynówkowe mimo prawidłowego TK - w ostrym udarze niedokrwiennym: podanie heparyny w ciągu 48 godzin przed udarem z wydłużonym APTT - w ostrym udarze niedokrwiennym: udar w wywiadzie ze współistniejącą cukrzycą - w ostrym udarze niedokrwiennym: udar przebyty w ostatnich 3 miesiącach - w ostrym udarze niedokrwiennym: liczba płytek poniżej 100000/mm³ - w ostrym udarze niedokrwiennym: ciśnienie skurczowe > 185 mmHg lub rozkurczowe > 110 mmHg albo konieczność agresywnego leczenia dożylnego dla ich obniżenia - w ostrym udarze niedokrwiennym: glikemia < 50 mg/dl lub > 400 mg/dl (22,2 mmol/l) Ostrożnie: - podeszły wiek z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia śródczaszkowego - mniejsze, świeżo przebyte urazy (biopsje, wkłucia do dużych naczyń, wstrzyknięcia domięśniowe, resuscytacyjny masaż serca) - stany zwiększonego ryzyka krwawienia niewymienione wśród przeciwwskazań bezwzględnych - jednoczesne stosowanie leków wpływających na krzepnięcie lub czynność płytek - jednoczesne stosowanie antagonistów receptora glikoproteinowego IIb/IIIa - jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego - ciśnienie skurczowe powyżej 160 mmHg - niekontrolowana cukrzyca (zmniejszony stosunek korzyści do ryzyka) - przebyty udar (zmniejszony stosunek korzyści do ryzyka) - wiek powyżej 80 lat w ostrym udarze niedokrwiennym (możliwy gorszy wynik i wyższe ryzyko krwawienia śródczaszkowego) - rozległy obszar martwicy niedokrwiennej (większe ryzyko ciężkiego krwawienia i zgonu) - u chorych uprzednio leczonych kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza przy opóźnionym rozpoczęciu leczenia, większe ryzyko krwawienia do mózgu

Leki wpływające na krzepnięcie lub czynność płytek zwiększają ryzyko krwawień; dotyczy to pochodnych kumaryny, doustnych antykoagulantów, leków hamujących agregację płytek, heparyny niefrakcjonowanej, heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) oraz innych leków hamujących krzepnięcie stosowanych przed podaniem alteplazy, w jej trakcie lub w ciągu pierwszych 24 godzin po zakończeniu leczenia; w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego należy unikać ich stosowania w ciągu pierwszych 24 godzin. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora glikoproteinowego IIb/IIIa zwiększa ryzyko krwawień. Inhibitory ACE stosowane jednocześnie mogą zwiększać ryzyko reakcji nadwrażliwości. W prospektywnej obserwacji angioobrzęk opisywano rzadko u pacjentów leczonych alteplazą, a ryzyko było większe u przyjmujących inhibitory ACE – spośród 176 leczonych z powodu ostrego udaru u 9 rozwinął się angioobrzęk, przy czym w 7 z 9 przypadków wiązało się to ze stosowaniem inhibitora ACE.

Dominującym powikłaniem są krwawienia, prowadzące m.in. do obniżenia hematokrytu i stężenia hemoglobiny. Krwawienia: bardzo często – krwawienia do mózgu, stanowiące najczęstsze działanie niepożądane w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego (nawet do 15% pacjentów), oraz krwawienia z uszkodzonych naczyń krwionośnych (np. krwiaki). Często: krwawienia śródmózgowe (krwawienia do mózgu, krwiaki mózgu, udar krwotoczny, ukrwotocznienie udaru, krwiaki śródczaszkowe, krwawienia podpajęczynówkowe) w leczeniu trombolitycznym świeżego zawału mięśnia sercowego oraz ostrej zatorowości płucnej; krwawienia do krtani; krwawienia do przewodu pokarmowego (do żołądka, z wrzodów trawiennych, do odbytnicy, krwawe wymioty, krew w kale, do jamy ustnej, z dziąseł); wybroczyny; krwawienia do dróg moczowo-płciowych (krwiomocz); krwawienia w miejscu podania (z miejsc po wkłuciach, krwiaki i krwawienia w miejscu cewnikowania). Niezbyt często: krwioplucie, krwawienia z nosa, krwawienia do ucha. Rzadko: krwawienia do oka, krwawienia z płuc, krwawienia w obrębie osierdzia, krwawienia do przestrzeni pozaotrzewnowej (krwiak pozaotrzewnowy). Częstość nieznana: krwawienia z narządów miąższowych (np. w obrębie wątroby). Reakcje immunologiczne i anafilaktyczne: rzadko reakcje nadwrażliwości (wysypka, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie tętnicze, wstrząs); bardzo rzadko ciężkie reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo rzadko incydenty związane z układem nerwowym (napady padaczkowe, drgawki, afazja, zaburzenia mowy, majaczenie, ostry zespół mózgowy, pobudzenie, splątanie, depresja, psychoza), często współwystępujące z krwotocznymi lub niedokrwiennymi incydentami naczyniowomózgowymi. Zaburzenia serca (zgłaszane jako następstwa zawału mięśnia sercowego i/lub leczenia trombolitycznego): bardzo często – nawracające niedokrwienie / bóle dławicowe, niedociśnienie tętnicze oraz niewydolność serca / obrzęk płuc; często – wstrząs kardiogenny, zatrzymanie krążenia i ponowny zawał mięśnia sercowego; niezbyt często – zaburzenia rytmu serca związane z reperfuzją (skurcze dodatkowe, bloki przedsionkowo-komorowe od pierwszego stopnia do całkowitego, migotanie/trzepotanie przedsionków, przyspieszona lub spowolniona czynność serca, zaburzenia komorowego rytmu serca, częstoskurcz komorowy/migotanie komór, rozkojarzenie elektromechaniczne EMD), zwrotna fala mitralna, zatorowość płucna, zatory w innych narządach/zatory mózgowe, ubytek przegrody międzykomorowej. Zdarzenia te mogą zagrażać życiu i doprowadzić do zgonu. Zaburzenia naczyniowe: rzadko zatorowość mogąca prowadzić do zaburzeń w określonych narządach. Zaburzenia żołądka i jelit: rzadko nudności; częstość nieznana – wymioty. Badania diagnostyczne: niezbyt często obniżone ciśnienie krwi; częstość nieznana – podwyższona temperatura ciała. Urazy i powikłania po zabiegach: częstość nieznana – zator tłuszczowy (cholesterolowy) mogący prowadzić do zaburzeń w określonych narządach. Częstość nieznana – konieczność transfuzji krwi. Zgon lub trwałą niepełnosprawność obserwowano u pacjentów po przebytym udarze (w tym z krwawieniami śródczaszkowymi) lub po innych poważnych krwawieniach. Farmakologicznie: reakcje alergiczne są mniej prawdopodobne niż w przypadku streptokinazy, co umożliwia ewentualne powtórne zastosowanie. Alteplaza wywołuje znaczne generowanie trombiny, wynikające z bezpośredniej aktywacji układu krzepnięcia przez plazminę lub z dodatniego sprzężenia zwrotnego przez trombinę związaną ze skrzepem; nadmierne generowanie trombiny uznano za możliwą przyczynę zawału mięśnia sercowego u pacjenta leczonego trombolitycznie z powodu zakrzepicy żylnej.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone. W badaniach na zwierzętach dawki wyższe niż stosowane u ludzi powodowały opóźnienie rozwoju płodu i (lub) embriotoksyczność, wtórne do działania farmakologicznego; nie stwierdzono działania teratogennego. W stanach zagrażających życiu należy rozważyć stosunek korzyści do potencjalnego ryzyka. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy alteplaza przenika do mleka kobiecego. Zaleca się ostrożność u kobiet karmiących piersią oraz rozważenie przerwania karmienia przez pierwsze 24 godziny po podaniu. Płodność: brak danych klinicznych; w badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Szybko wychwytywana z krążącej krwi i metabolizowana głównie w wątrobie; klirens osoczowy 550–680 ml/min. W warunkach fizjologicznych większość krążącej alteplazy jest związana z inhibitorem. Obecność innych białek, w tym inhibitorów alteplazy, nie zmniejsza jej klirensu wątrobowego, a kompleksy alteplazy z inhibitorem eliminowane są jako wolna alteplaza. Okres półtrwania w fazie α wynosi 4–5 minut, co oznacza, że po 20 minutach w osoczu pozostaje mniej niż 10% wartości początkowej; końcowy okres półtrwania fazy β wynosi około 40 minut.