Amantadyna

Lek przeciwparkinsonowski, dopaminergiczny; pochodna adamantanu. Amantadyna posiada wielokierunkowe działanie farmakologiczne. Wykazuje pośrednie działanie agonistyczne w stosunku do receptorów dopaminergicznych w prążkowiu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że amantadyna zwiększa pozakomórkowe stężenie dopaminy poprzez nasilenie jej uwalniania, jak również poprzez blokowanie wychwytu zwrotnego przez neurony presynaptyczne. Antagonista receptorów glutaminianowych podtypu N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) o małym powinowactwie. Nadaktywność neuroprzewodnictwa glutaminergicznego ma wpływ na powstawanie objawów parkinsonowskich; uważa się, że skuteczność kliniczna amantadyny jest wynikiem antagonizmu leku względem podtypu NMDA receptorów glutaminianowych. Działanie cholinolityczne: w stężeniach terapeutycznych amantadyna hamuje uwalnianie acetylocholiny za pośrednictwem receptorów NMDA i przez to wykazuje działanie antycholinergiczne. Ma działanie synergistyczne w stosunku do lewodopy. Działanie przeciwwirusowe: w małych stężeniach swoiście hamuje replikację wirusów grypy A; wirusy ludzkiej grypy, w tym podtypy H1N1, H2N2 i H3N2, są hamowane w stężeniach ≤ 0,4 mikrograma/mL. Wykazuje bardzo małą aktywność lub jej brak wobec wirusa grypy typu B. Hamuje wczesne stadium replikacji wirusa, blokując pompę protonową wirusowego białka M2, co zatrzymuje usuwanie otoczki wirusa i unieczynnia nowo syntetyzowaną wirusową hemaglutyninę.

Choroba Parkinsona oraz zespoły parkinsonowskie – łagodzenie objawów: sztywności, drżenia, hipokinezji i akinezji; obejmuje początkowe oraz intensywne leczenie ciężkich i zagrażających życiu objawów choroby Parkinsona. Pozapiramidowe działania niepożądane neuroleptyków i innych leków o podobnym mechanizmie działania – wczesne dyskinezy, akatyzja i parkinsonizm. Zaburzenia świadomości i stanu czuwania o różnej etiologii – jako element kompleksowej terapii w warunkach szpitalnych. Zakażenia wirusem grypy typu A.

Przed rozpoczęciem leczenia i podczas jego trwania należy wykonać EKG. Choroba Parkinsona i polekowe zaburzenia ruchowe (doustnie): leczenie rozpoczyna się od małych dawek, stopniowo zwiększanych adekwatnie do stanu klinicznego. Początkowo 100 mg siarczanu amantadyny raz na dobę przez 4 do 7 dni. Następnie zwiększanie dawki dobowej o 100 mg w odstępach tygodniowych aż do dawki podtrzymującej. Zwykle skuteczna dawka 200 do 600 mg na dobę, podawana dwa razy na dobę. Wg innego schematu doustnego: początkowo 100 mg na dobę przez pierwszy tydzień, następnie 100 mg dwa razy na dobę. Dawki powyżej 200 mg na dobę mogą dawać dodatkowe łagodzenie objawów, ale wiążą się ze zwiększoną toksycznością; nie przekraczać 400 mg na dobę. Dawkę zwiększać stopniowo, w odstępach co najmniej 1 tygodnia. Zjawisko utraty i przywracania skuteczności: działanie występuje w ciągu kilku dni, jednak w trakcie kilkumiesięcznego leczenia może dojść do utraty skuteczności; odstawienie na okres trzech do czterech tygodni wydaje się przywracać aktywność. W tym czasie kontynuować dotychczasowe leczenie przeciwparkinsonowskie lub, gdy wskazane, rozpocząć małą dawkę lewodopy. Leczenie skojarzone: w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwparkinsonowskimi dawkę dobiera się indywidualnie. W trakcie wstępnego leczenia kontynuować dotychczasowy lek przeciwparkinsonowski, którego dawkę można następnie stopniowo zmniejszać – szybciej w razie nasilonych działań niepożądanych. U pacjentów otrzymujących duże dawki leków cholinolitycznych lub lewodopy fazę wstępną wydłużyć do 15 dni. Przełom akinetyczny i nasilenie objawów (dożylnie): w ostrym nasileniu objawów parkinsonowskich w postaci przełomu akinetycznego podanie w postaci roztworu do infuzji. 200 mg siarczanu amantadyny w 500 mL roztworu 1–3 razy na dobę w dożylnym wlewie kroplowym. Szybkość wlewu nie powinna przekraczać 55 kropli/min, co odpowiada czasowi wlewu ok. 3 godzin. U pacjentów uprzednio leczonych postacią infuzyjną dawka początkowa może być większa. Zaburzenia świadomości / śpiączka (dożylnie): w celu poprawy świadomości u pacjentów w śpiączce o różnej etiologii początkowo 200 mg na dobę w powolnym wlewie kroplowym (> 3 godzin) przez 3–5 dni. W zależności od stanu klinicznego leczenie można kontynuować (jeśli możliwe – w postaci doustnej) do 4 tygodni w dawce 200 mg na dobę. W razie potrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 600 mg. Kontynuacja leczenia doustnego w tym wskazaniu nie powinna trwać dłużej niż 4 tygodnie. Grypa typu A: zaleca się możliwie najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia i kontynuowanie go przez 4 do 5 dni. Rozpoczęcie w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów skraca czas trwania gorączki i innych objawów o 1–2 dni. Dorośli: 100 mg na dobę przez zalecany okres. Pacjenci w podeszłym wieku: leczenie osób w podeszłym wieku, szczególnie w stanach pobudzenia, splątania lub z majaczeniem, rozpoczynać od mniejszych dawek. Ze względu na mniejszy klirens nerkowy i większe stężenie leku w osoczu u osób powyżej 65 lat stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Odpowiednia może być dawka dobowa poniżej 100 mg lub 100 mg w odstępach dłuższych niż jeden dzień. Dzieci i młodzież: brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży. W grypie typu A: dzieci i młodzież 10–15 lat: 100 mg na dobę przez zalecany okres. U dzieci poniżej 10 lat dawkowanie nie zostało ustalone. Zaburzenia czynności nerek: dawkowanie dostosowuje się do klirensu nerkowego (GFR). Wg schematu tabelarycznego: GFR 80 mL/min: 100 mg co 12 godzin; naprzemiennie 200 mg i 100 mg co 24 godziny; 100 mg co 24 godziny; 200 mg dwa razy w tygodniu; 100 mg trzy razy w tygodniu; u pacjentów dializowanych 200 mg lub 100 mg raz w tygodniu lub co dwa tygodnie. Wg innego schematu: klirens kreatyniny 15–35 mL/min: 100 mg co 2 do 3 dni; >35 mL/min: 100 mg codziennie. Amantadyna eliminowana podczas dializy tylko w niewielkim stopniu (ok. 5%). Sposób podania: postać doustna przyjmowana popijając niewielką ilością płynu, najlepiej rano i po południu, przy czym ostatnia dawka nie później niż o godzinie 16. Dostępna także postać do podania dożylnego. Odstawianie: należy unikać nagłego przerwania, gdyż u pacjentów z chorobą Parkinsona może to prowadzić do nasilenia objawów pozapiramidowych, w tym przełomu akinetycznego, oraz objawów odstawiennych, czasem z majaczeniem. Odstawianie powinno być stopniowe, np. zmniejszanie o połowę dawki w odstępach tygodniowych.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z lekami wydłużającymi odstęp QT, m.in. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (chinidyna, dizopiramid, prokainamid) oraz klasy III (amiodaron, sotalol); niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi (tiorydazyna, chloropromazyna, haloperydol, pimozyd); niektórymi trój- i czteropierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (amitryptylina); niektórymi lekami przeciwhistaminowymi (astemizol, terfenadyna); niektórymi antybiotykami makrolidowymi (erytromycyna, klarytromycyna); niektórymi inhibitorami gyrazy (sparfloksacyna); azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi oraz innymi substancjami (budypina, halofantryna, kotrimoksazol, pentamidyna, cyzapryd, beprydyl). Po przedawkowaniu zyprazydonu i amantadyny zgłaszano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes. Leki przeciwcholinergiczne: nasilenie działań niepożądanych (splątanie, omamy) leków przeciwcholinergicznych (triheksyfenidyl, benzatropina, skopolamina, biperyden, orfenadryna); możliwość zaostrzenia działań niepożądanych leków przeciwmuskarynowych – należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Leki przeciwdepresyjne, przeciwdyskinetyczne, przeciwhistaminowe oraz pochodne fenotiazyny mogą nasilać rozwój działań niepożądanych typu cholinolitycznego. Lewodopa: wzajemne nasilenie działania terapeutycznego, dlatego może być podawana łącznie, jednak jednoczesne stosowanie może nasilać splątanie, omamy, koszmary nocne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub inne atropinopodobne działania niepożądane; obserwowano reakcje psychotyczne u pacjentów otrzymujących amantadynę i lewodopę. W leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwparkinsonowskimi w celu wyeliminowania działań niepożądanych (np. reakcji psychotycznych) konieczne może być zmniejszenie dawki jednego lub obu produktów. Memantyna: może nasilać działanie i działania niepożądane amantadyny. Leki neuroleptyczne: w pojedynczych przypadkach zgłaszano nasilenie objawów psychotycznych przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem neuroleptycznym. Sympatykomimetyki działające pośrednio na OUN: nasilenie ośrodkowego działania amantadyny. Ogólnie jednoczesne podawanie z lekami lub substancjami działającymi na OUN może powodować addycyjne działanie toksyczne na OUN i wymaga ścisłej obserwacji. Leki moczopędne: jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zawierających triamteren z hydrochlorotiazydem może zmniejszać klirens osoczowy amantadyny, prowadząc do toksycznych stężeń w surowicy – należy unikać takiego połączenia; opisywane objawy toksyczne obejmują splątanie, omamy, ataksję i drgawki kloniczne mięśni. Chinina i chinidyna: zmniejszają klirens nerkowy amantadyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – należy obserwować objawy toksyczności amantadyny. MAO: opisano nadciśnienie tętnicze ok. 48 godz. po dołączeniu siarczanu fenelzyny u pacjenta otrzymującego amantadynę. Ogólnie szybkość wydalania amantadyny może być zmniejszana przez leki alkalizujące mocz.

Większość działań niepożądanych jest zależna od dawki i ma stosunkowo łagodne nasilenie; część przypomina objawy leków przeciwmuskarynowych. Mogą ustępować po odstawieniu terapii, choć wiele z nich cofa się mimo jej kontynuacji. Są często łagodne i przemijające, zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych 2–4 dni leczenia i szybko ustępują 24–48 godzin po przerwaniu leczenia. Nie wykazano bezpośredniego związku między dawką a częstością występowania działań niepożądanych, jednak wydaje się, że częstość ich występowania (zwłaszcza dotyczących OUN) wzrasta przy zwiększonych dawkach leku. Zaburzenia psychiczne. Często: zaburzenia snu, pobudzenie ruchowe i psychiczne, egzogenne psychozy paranoidalne z towarzyszącymi omamami wzrokowymi (szczególnie u predysponowanych pacjentów w podeszłym wieku). Także często: lęk, poprawa nastroju, letarg, omamy, koszmary nocne, nerwowość, depresja, bezsenność, przy czym omamy, splątanie i koszmary nocne występują częściej, jeśli amantadyna jest podawana jednocześnie z lekami przeciwcholinergicznymi lub u pacjenta występuje choroba psychiczna. Działania niepożądane tego typu mogą występować częściej przy podawaniu amantadyny jednocześnie z innymi lekami przeciwparkinsonowskimi (np. lewodopa, bromokryptyna) lub z memantyną. Rzadko: splątanie, dezorientacja, psychoza. Częstość nieznana: majaczenie, stan hipomaniakalny i mania; zaburzenia kontroli impulsów – patologiczny hazard, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, patologiczne przejadanie się i kompulsywne objadanie się. Zaburzenia układu nerwowego. Często: zawroty głowy. Także często: uczucie pustki w głowie, ból głowy, ataksja, niewyraźna mowa, utrata koncentracji uwagi. Rzadko: drżenie, dyskineza, drgawki, objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny. Bardzo rzadko: napady padaczkowe (występują zazwyczaj po przekroczeniu zalecanych dawek), mioklonie, objawy neuropatii obwodowych. Zaburzenia serca. Często: kołatanie serca. Bardzo rzadko: niewydolność serca; a także zaburzenia rytmu serca, takie jak: częstoskurcz komorowy, torsade de pointes, migotanie komór oraz wydłużenie odstępu QT. W większości przypadków zaburzenia te występują po przekroczeniu zalecanych dawek lub w przypadku stosowania amantadyny łącznie z innymi lekami o działaniu proarytmicznym lub też w przypadku występowania innych czynników ryzyka zaburzeń rytmu serca. Zaburzenia naczyniowe. Często: niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: obrzęk kostek, sinica marmurkowata; wg innej charakterystyki często: sinica marmurkowata (livedo reticularis), niekiedy z towarzyszącymi obrzękami podudzi i kostek. Często: obfite pocenie się. Rzadko: wysypka. Bardzo rzadko: nadwrażliwość na światło. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: suchość w jamie ustnej, jadłowstręt, nudności, wymioty, zaparcia. Rzadko: biegunka. Zaburzenia oka. Niezbyt często: niewyraźne widzenie. Rzadko: uszkodzenie rogówki, np. punkcikowate podnabłonkowe zmętnienia, które mogą być związane z punkcikowatym powierzchniowym zapaleniem rogówki, obrzękiem nabłonka rogówki i znacznie zmniejszoną ostrością widzenia. Bardzo rzadko: tymczasowa utrata wzroku, zwiększona wrażliwość na światło. Częstość nieznana: obrzęk rogówki (ustępujący po przerwaniu leczenia). Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: zatrzymanie moczu u pacjentów z rozrostem gruczołu krokowego. Rzadko: zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Często: bóle mięśni. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo rzadko: leukopenia, trombocytopenia (występują rzadziej podczas dożylnego podawania amantadyny). Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne po podaniu dożylnym. Zaburzenia ogólne. Częstość nieznana: hipotermia, zgłaszana zwłaszcza u dzieci poniżej 5 lat. Badania. Bardzo rzadko: odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Przeciwwskazana w czasie ciąży oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Stosowana w czasie ciąży może powodować ciężkie wady wrodzone. Brak danych o przenikaniu przez łożysko oraz brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Doniesienia u ludzi: zdrowe urodzenia, jak również komplikacje w czasie ciąży; pięć doniesień o wadach płodów – wady układu sercowo-naczyniowego, anomalie kończyn. W badaniach na zwierzętach: w dużych dawkach działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów – częstsze obrzęki, nieprawidłowe ustawienie kończyn, nieprawidłowości budowy szkieletu. Obserwowano też negatywny wpływ na płodność. Kobiety w wieku rozrodczym: należy poinformować o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku planowania ciąży lub podejrzenia ciąży. Laktacja – przeciwwskazana; amantadyna przenika do mleka ludzkiego. Zgłaszano działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią; matki karmiące piersią nie powinny jej stosować.

Możliwe upośledzenie czuwania i akomodacji, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwparkinsonowskich. Na początku leczenia może dojść do dodatkowego pogorszenia zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, większego niż wynikające z samej choroby. Nasilenie następuje szczególnie przy równoczesnym spożyciu alkoholu. Ryzyko związane także z możliwymi działaniami niepożądanymi – zawrotami głowy lub zaburzeniami widzenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się powoli, lecz niemal całkowicie. Łatwo rozpuszczalny chlorowodorek daje większe stężenia maksymalne niż gorzej rozpuszczalny siarczan, który Cmax osiąga później. Po podaniu doustnym Cmax osiągane w ciągu 2-8 godzin po dawce pojedynczej; stężenia maksymalne ok. 250 ng/mL i 500 ng/mL 3-4 godziny po pojedynczej dawce doustnej odpowiednio 100 mg i 200 mg. Stan stacjonarny przy 200 mg/dobę: osiągany po 4-7 dniach, stężenia w osoczu 400-900 ng/mL. Całkowita ilość wchłoniętej substancji (AUC) jest jednakowa dla obu soli. Po wlewie dożylnym: po jednorazowym podaniu 200 mg siarczanu we wlewie w ciągu 3 godzin średnie stężenie w osoczu wynosi 0,54 µg/mL, a przy dawce 200 mg/dobę średnie stężenie 0,76 µg/mL pod koniec wlewu w 6. dobie. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji (4,2 ± 1,9 L/kg) zależy od wieku; u pacjentów starszych wynosi 6,0 L/kg (wg innych danych 5-10 L/kg, co wskazuje na intensywne wiązanie tkankowe, zmniejszające się wraz ze wzrostem dawki). Wiązanie z białkami osocza ok. 67% (in vitro); ok. 33% pozostaje w postaci niezwiązanej. Znaczne ilości wiązane z erytrocytami – stężenie w krwinkach czerwonych ok. 2,66 razy większe niż w osoczu. Przenika przez barierę krew-mózg za pomocą ulegającego wysyceniu układu transportującego; stężenia w płucach, sercu, nerkach, wątrobie i śledzionie większe niż we krwi. Przenika przez łożysko oraz do mleka kobiecego. Metabolizm: nie jest metabolizowana u ludzi; ulega metabolizmowi w niewielkim zakresie, głównie przez N-acetylację. Eliminacja: średni okres półtrwania w osoczu u zdrowych młodych dorosłych wynosi 15 godzin (10-31 godzin); średnio ok. 15 godzin, w dużym stopniu zależny od wieku. Po wlewie dożylnym okres półtrwania od 7 do 23 godzin, średnio ok. 10 godzin, a średni całkowity klirens ok. 3,6 L/godz. Całkowity klirens osoczowy w przybliżeniu równy klirensowi nerkowemu (250 mL/min), znacznie większemu od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie kanalikowe. Wydalana z moczem w postaci prawie całkowicie niezmienionej (90% pojedynczej dawki), niewielkie ilości z kałem. Na szybkość wydalania znacząco wpływa pH moczu – jego wzrost zmniejsza wydalanie. Podeszły wiek: u mężczyzn w podeszłym wieku (62-72 lata) okres półtrwania wynosi 30 godzin; w porównaniu z młodymi dorosłymi półokres może być podwojony, a klirens nerkowy zmniejszony, przy czym wydzielanie kanalikowe zmniejsza się bardziej niż przesączanie kłębuszkowe. Niewydolność nerek: amantadyna może kumulować się w niewydolności nerek, powodując ciężkie działania niepożądane. Końcowy okres półtrwania może być znacznie wydłużony, do 68 ± 10 godz. Wpływ zaburzonej czynności nerek jest dramatyczny – zmniejszenie klirensu kreatyniny do 40 mL/min może spowodować pięciokrotne wydłużenie półokresu eliminacji, a amantadyna może utrzymywać się w osoczu przez kilka dni. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek wielokrotne podanie 100 mg/dobę przez 14 dni podwyższało stężenie do zakresu toksycznego. Konieczne dostosowanie dawki: redukcja całkowitej dawki dobowej lub wydłużenie odstępów między dawkami zależnie od klirensu kreatyniny (CC) – CC >35 mL/min: 100 mg/dobę; CC 15-35 mL/min: 100 mg co 2-3 dni; CC <15 mL/min: nie zalecana. Dializa: hemodializa nie usuwa znaczących ilości amantadyny, przypuszczalnie z powodu intensywnego wiązania w tkankach; ok. 5% podczas jednej dializy.