Amifamprydyna

Inne leki wpływające na układ nerwowy. Amifamprydyna blokuje zależne od woltażu kanały potasowe, wydłużając depolaryzację błony presynaptycznej. Wydłużenie potencjału czynnościowego zwiększa transport wapnia do zakończeń nerwowych; wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia ułatwia egzocytozę pęcherzyków zawierających acetylocholinę, co prowadzi do poprawy przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego. W nasilaniu uwalniania acetylocholiny z zakończeń nerwowych jest silniejsza niż fampridyna. Efektem jest poprawa siły mięśniowej oraz amplitudy składowej spoczynkowej potencjału czynnościowego mięśni (CMAP), z całkowitą wyważoną średnią różnicą 1,69 mV (95% CI 0,60–2,77).

Objawowe leczenie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona (LEMS) u dorosłych.

Wyłącznie doustnie. Podawany w dawkach podzielonych, trzy lub cztery razy na dobę. Dawka początkowa 15 mg amifamprydyny na dobę, zwiększana o 5 mg co 4–5 dni do dawki maksymalnej 60 mg na dobę. Dawka pojedyncza nie powinna przekraczać 20 mg; tabletki przyjmowane podczas posiłku. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: wymagana ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub wątroby dawka początkowa 5 mg (pół tabletki) raz na dobę. Przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek lub wątroby dawka początkowa 10 mg na dobę (5 mg dwa razy na dobę). Tempo zwiększania dawki wolniejsze niż przy prawidłowej czynności nerek i wątroby – o 5 mg co 7 dni. W razie wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego należy zaprzestać zwiększania dawki. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku od 0 do 17 lat; brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - padaczka - niewyrównana astma oskrzelowa - jednoczesne stosowanie sultoprydu - jednoczesne stosowanie leków o wąskim indeksie terapeutycznym - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTc - wrodzone zespoły długiego QT Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek lub wątroby (ścisła obserwacja, wolniejsze zwiększanie dawki) - stany zwiększające ryzyko napadów drgawkowych, w tym równoległe stosowanie leków obniżających próg drgawkowy - zwiększone ryzyko wystąpienia nerwiaka osłonkowego, m.in. nerwiaki w wywiadzie, nerwiakowłókniakowatość typu 2, schwannomatoza - konieczność oceny klinicznej i EKG na początku leczenia oraz raz w roku

Interakcje farmakodynamiczne: ze względu na właściwości farmakodynamiczne amifamprydyny przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie sultoprydu lub innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT (dyzopiramid, cyzapryd, domperydon, ryfampicyna, ketokonazol), ponieważ takie skojarzenie może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia częstoskurczu komorowego, szczególnie typu torsade de pointes. Leki obniżające próg drgawkowy – jednoczesne stosowanie z substancjami obniżającymi próg drgawkowy może prowadzić do zwiększenia ryzyka napadów drgawkowych. decyzję o skojarzeniu należy podjąć ze szczególną rozwagą z uwzględnieniem powagi zagrożeń; do substancji tych zalicza się większość leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki (fenotiazyny i butyrofenony), meflochinę, bupropion i tramadol. Leki o działaniu atropinowym – jednoczesne stosowanie amifamprydyny i produktów leczniczych o działaniu atropinowym może osłabiać działanie obu substancji czynnych. należą tu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, większość leków przeciwhistaminowych blokujących receptory H1 z działaniem atropinowym, leki przeciwcholinergiczne, produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, leki rozkurczowe o działaniu atropinowym, dyzopiramid, neuroleptyki fenotiazynowe i klozapina. Leki o działaniu cholinergicznym – jednoczesne stosowanie amifamprydyny i produktów leczniczych o działaniu cholinergicznym (bezpośrednie lub pośrednie inhibitory cholinoesterazy) może prowadzić do nasilenia działania obu produktów leczniczych. Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie – jednoczesne stosowanie amifamprydyny i niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (miwakurium, piperkurium) może prowadzić do osłabienia działania obu produktów leczniczych. Depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie – jednoczesne stosowanie amifamprydyny i depolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (suksametonium) może prowadzić do osłabienia działania obu produktów leczniczych. Interakcje farmakokinetyczne: brak danych dotyczących wpływu amifamprydyny na metabolizm lub czynne wydzielanie innych produktów leczniczych, dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki wydalane w wyniku przemian metabolicznych lub przez czynne wydzielanie. jeśli to możliwe, zaleca się monitorowanie, a w razie potrzeby dostosowanie dawki jednocześnie stosowanego produktu leczniczego; jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym jest przeciwwskazane. Silne inhibitory CYP450 (cymetydyna, ketokonazol) – mało prawdopodobne, aby silne inhibitory CYP450 hamowały metabolizm amifamprydyny poprzez ludzkie enzymy N acetylotransferaz (NAT) i przez to zwiększały ekspozycję na amifamprydynę. przy rozpoczynaniu leczenia silnym inhibitorem enzymów lub transporterów nerkowych należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem działań niepożądanych, a po przerwaniu takiego leczenia – pod względem skuteczności, ponieważ może być konieczne zwiększenie dawki amifamprydyny. wyniki badań in vitro wskazują na małe prawdopodobieństwo interakcji w wyniku indukcji enzymów CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4 przez amifamprydynę.

Nasilenie i częstość większości działań niepożądanych są zależne od dawki; najczęściej parestezje (obwodowe i w okolicy ust) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (bóle w nadbrzuszu, biegunka, nudności, bóle brzucha). Bardzo często: zawroty głowy, hipestezja, parestezja; hipestezja jamy ustnej, parestezja jamy ustnej, parestezja obwodowa i okołopoliczkowa, nudności; nadmierna potliwość, zimny pot. Często: zimne kończyny; bóle brzucha. Częstość nieznana – zaburzenia psychiczne: zaburzenia snu, lęk. Układ nerwowy: drgawki, pląsawica, mioklonie, senność, osłabienie, zmęczenie, bóle głowy. Narząd wzroku: niewyraźne widzenie. Serce: zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca. Naczynia: zespół Raynauda. Układ oddechowy: nadmierne wydzielanie śluzu w drzewie oskrzelowym, napad astmy u pacjentów z astmą występującą obecnie lub w przeszłości, kaszel. Przewód pokarmowy: biegunka, ból w nadbrzuszu. Wątroba: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz). Dodatkowo: u większości pacjentów parestezje pojawiają się do 60 minut po dawce; substancja może wywoływać łagodne działanie pobudzające i trudności z zasypianiem; opisano zatrzymanie krążenia w następstwie toksyczności.

Przeciwwskazana w okresie ciąży; kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Brak dostatecznych danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach: brak wpływu na żywotność i rozwój zarodka oraz płodu u królików; u szczurów zwiększenie liczby samic rodzących martwe potomstwo. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. W badaniach nad rozrodem u zwierząt wykazano obecność amifamprydyny w mleku karmiących samic. Ocena karmionych piersią osesków nie wykazała działań niepożądanych w wyniku narażenia na amifamprydynę w mleku matki. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach nieklinicznych nie stwierdzono zaburzeń płodności.

Możliwy niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, wynikający z działań niepożądanych: senności, zawrotów głowy, drgawek oraz niewyraźnego widzenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym amifamprydyna wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 0,6 do 1,3 godziny. Biodostępność na podstawie ilości odzyskanej amifamprydyny niezmetabolizowanej oraz zawartości głównego metabolitu 3-N-acetylowanej amifamprydyny w moczu wynosi ok. 93-100%. Wpływ pokarmu: posiłek spowalniał i zmniejszał wchłanianie amifamprydyny, zmniejszając ekspozycję wyrażoną jako Cmax przeciętnie o ~44% oraz wyrażoną jako AUC o ~20%; zaobserwowano dwukrotne wydłużenie czasu do osiągnięcia Cmax (Tmax) w razie obecności posiłku. Dystrybucja: badano ją u szczurów – po doustnym przyjęciu znakowanej izotopowo amifamprydyny [14C] materiał radioaktywny wchłania się szybko w przewodzie pokarmowym i rozprzestrzenia się po całym organizmie. Stężenie leku w tkankach jest na ogół podobne do stężenia w osoczu lub większe od niego, przy czym jest największe w narządach wydalania (wątroba, nerki i przewód pokarmowy) oraz pewnych tkankach gruczołowych (gruczołach łzowych, ślinowych, śluzowych, przysadce mózgowej i tarczycy). Metabolizm: amifamprydyna metabolizowana jest do jednego głównego metabolitu – 3-N-acetylowanej amifamprydyny. Usuwanie amifamprydyny zachodzi głównie na drodze metabolicznej przez N-acetylację, a fenotyp aktywności acetylacyjnej ma większy wpływ na metabolizm i eliminację amifamprydyny u danego pacjenta niż eliminacja przez nerki. Ogólnoustrojowa ekspozycja na amifamprydynę była w dużym stopniu zależna od całkowitej metabolicznej aktywności acetylacyjnej enzymów NAT i genotypu NAT2; geny NAT są w dużym stopniu polimorficzne i dają fenotypy o zmiennej szybkości acetylacji, wahającej się od wolnej do szybkiej. Metabolit 3-N-acetylowany jest nieaktywny wobec kanałów potasowych, jednakże jego możliwe działanie na inne punkty uchwytu wynikające z akumulacji jest nieznane. Eliminacja: u ludzi 93,2% do 100% amifamprydyny wydalane jest w moczu w ciągu 24 godzin po podaniu amifamprydyny (19%) oraz metabolitu 3-N-acetylowanej amifamprydyny (74,0% do 81,7%). Okres półtrwania w osoczu amifamprydyny wynosi około 2,5 godziny, a metabolitu 3-N-acetylowanej amifamprydyny 4 godziny. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja na amifamprydynę była ogólnie większa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jednakże fenotyp NAT2 miał większy wpływ na ekspozycję na amifamprydynę u danego pacjenta niż stan jego czynności nerek. Ekspozycja wyrażona jako AUC0–∞ była nawet dwukrotnie większa u osób o powolnej acetylacji i nawet trzykrotnie większa u osób o szybkiej acetylacji z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek; wpływ czynności nerek na ekspozycję wyrażoną jako Cmax był marginalny niezależnie od fenotypu acetylacji. Ekspozycja na 3-N-acetylowany metabolit była w większym stopniu zależna od zaburzeń czynności nerek niż ekspozycja na amifamprydynę – wyrażona jako AUC była nawet 6,8-krotnie większa u osób o powolnej acetylacji i nawet 4-krotnie większa u osób o szybkiej acetylacji z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma danych dotyczących farmakokinetyki amifamprydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież: brak danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych amifamprydyny u dzieci i młodzieży; nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne amifamprydyny.