Amitryptylina

Trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny; nieselektywny inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin. Pochodna dibenzocykloheptadienu; tricykliczne leki przeciwdepresyjne wywodzą się od pochodnych fenotiazyny spokrewnionych z chlorpromazyną i mają trójpierścieniową strukturę molekularną. Mechanizm zasadniczy: hamuje wychwyt zwrotny i tym samym inaktywację noradrenaliny oraz serotoniny w zakończeniach nerwowych; blokada wychwytu tych neuroprzekaźników monoaminowych nasila ich działanie w mózgu, co wiąże się z działaniem przeciwdepresyjnym. Mechanizm działania przeciwbólowego: obejmuje blokowanie kanałów jonowych – sodowego, potasowego oraz receptora NMDA – na poziomie ośrodkowym i rdzenia kręgowego; wpływ na noradrenalinę, sód i NMDA uczestniczy w zmniejszaniu bólu neuropatycznego oraz w profilaktyce przewlekłych napięciowych bólów głowy i migreny. Działanie przeciwbólowe jest niezależne od właściwości przeciwdepresyjnych. Profil receptorowy: wyraźne właściwości przeciwcholinergiczne i uspokajające. Wykazuje w różnym stopniu powinowactwo do receptorów muskarynowych i histaminowych H1; należy do bardziej sedatywnych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Początek i przebieg działania: działanie przeciwdepresyjne i przeciwbólowe zazwyczaj występuje po 2–4 tygodniach, natomiast działanie uspokajające nie jest opóźnione.

Dorośli: duże zaburzenia depresyjne; ból neuropatyczny; profilaktyka przewlekłych napięciowych bólów głowy; profilaktyka migreny. Dzieci: moczenie nocne od 6. roku życia – po wykluczeniu patologii organicznej (np. rozszczep kręgosłupa) i przy braku odpowiedzi na inne metody niefarmakologiczne i farmakologiczne, w tym leki przeciwskurczowe oraz wazopresynę i produkty powiązane.

Droga podania: doustna; tabletki połyka się, popijając wodą, niezależnie od posiłków. Duże zaburzenia depresyjne: leczenie rozpoczyna się od małej dawki i zwiększa stopniowo, obserwując odpowiedź kliniczną i objawy nietolerancji. Dorośli – początkowo 25 mg 2 razy na dobę (50 mg/d); w razie potrzeby dawkę zwiększa się o 25 mg co drugi dzień, maks. do 150 mg/d w dwóch dawkach podzielonych. Dawkę podtrzymującą stanowi najmniejsza skuteczna dawka. Podeszły wiek >65 lat i choroba układu krążenia – początkowo 10–25 mg/d, ze zwiększaniem do 100–150 mg/d w dwóch dawkach zależnie od odpowiedzi i tolerancji; ostrożnie przy dawkach powyżej 100 mg. Ból neuropatyczny, profilaktyka przewlekłych napięciowych bólów głowy i migreny: dawkę zwiększa się indywidualnie aż do odpowiedniego znieczulenia przy tolerowanych działaniach niepożądanych; stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Dorośli – zalecane 25–75 mg/d wieczorem; ostrożnie przy dawkach powyżej 100 mg. Dawka początkowa 10–25 mg wieczorem, zwiększana o 10–25 mg co 3–7 dni zależnie od tolerancji. Można podawać raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych; nie zaleca się dawki pojedynczej powyżej 100 mg. Podeszły wiek >65 lat i choroba układu krążenia – dawka początkowa 10–25 mg wieczorem; ostrożnie przy dawkach powyżej 75 mg. Zaleca się rozpoczęcie od niższego zakresu dawek dla dorosłych, ze zwiększaniem zależnie od odpowiedzi i tolerancji. Moczenie nocne (dzieci i młodzież): dzieci 6–10 lat: 10–20 mg; dzieci ≥11 lat: 25–50 mg/d, ze stopniowym zwiększaniem dawki. Dawki podaje się 1–1½ godziny przed snem. Przed rozpoczęciem leczenia wykonuje się EKG, aby wykluczyć zespół długiego QT. Maksymalny czas cyklu leczenia nie powinien przekraczać 3 miesięcy; przy wielokrotnych cyklach co 3 miesiące przeprowadza się ocenę medyczną. Poza wskazaniem w moczeniu nocnym: amitryptylina nie powinna być stosowana u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z powodu nieokreślonego bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie. Czas trwania i przerwanie leczenia: w depresji – działanie przeciwdepresyjne uzyskuje się zwykle po 2–4 tygodniach; leczenie kontynuuje się dostatecznie długo, zazwyczaj 6 miesięcy po ustąpieniu objawów, aby zapobiec nawrotowi. W bólu – działanie przeciwbólowe pojawia się zwykle po 2–4 tygodniach. W bólu neuropatycznym leczenie objawowe prowadzi się długo – wielu pacjentów wymaga terapii wieloletniej – z regularną ponowną oceną zasadności kontynuacji. Kończąc leczenie, dawkę zmniejsza się stopniowo, przez kilka tygodni. Zaburzenia czynności nerek: można stosować w zwykłych dawkach. Zaburzenia czynności wątroby: zaleca się ostrożne dawkowanie i w miarę możliwości oznaczanie stężenia w surowicy. Modyfikacja dawki wg metabolizmu: przy dodaniu silnego inhibitora CYP2D6 (np. bupropion, chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) należy rozważyć mniejszą dawkę zależnie od odpowiedzi. U osób wolno metabolizujących CYP2D6 lub CYP2C19 (większe stężenie amitryptyliny i nortryptyliny w osoczu) rozważa się zmniejszenie dawki początkowej o 50%.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego - blok serca dowolnego stopnia lub zaburzenia rytmu serca oraz niewydolność tętnic wieńcowych - jednoczesne leczenie inhibitorami MAO (ryzyko zespołu serotoninowego) - ciężka choroba wątroby - wiek poniżej 6 lat Ostrożnie: - istniejąca uprzednio choroba serca (ryzyko ciężkich zaburzeń nawet przy typowych dawkach) - znaczna bradykardia oraz niewyrównana niewydolność serca - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - zaburzenia elektrolitowe: hipokaliemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia (ryzyko arytmii) - planowany zabieg chirurgiczny ze znieczuleniem (ryzyko arytmii i niedociśnienia) - nadczynność tarczycy lub równoczesne leczenie preparatami tarczycy (ryzyko zaburzeń rytmu serca) - podeszły wiek (podatność na niedociśnienie ortostatyczne) - zaburzenia drgawkowe - zatrzymanie moczu - przerost gruczołu krokowego - objawy paranoi - zaawansowana choroba wątroby lub układu krążenia - zwężenie odźwiernika i porażenna niedrożność jelita - płytka komora przednia i wąski kąt komory oka (ryzyko napadu ostrej jaskry przy rozszerzeniu źrenicy) - zachowania samobójcze w wywiadzie lub nasilone skłonności samobójcze przed leczeniem - wiek poniżej 25 lat (zwiększone ryzyko zachowań samobójczych) - zaburzenia dwubiegunowe (ryzyko przejścia w fazę maniakalną) - cukrzyca (wpływ na stężenie insuliny i glukozy, konieczność korekty leczenia przeciwcukrzycowego) - jednoczesne stosowanie SSRI - jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych lub neuroleptycznych, zwłaszcza w czasie upałów (ryzyko wysokiej gorączki) - nagłe przerwanie długotrwałego leczenia (ryzyko objawów odstawienia) - ryzyko ciężkich reakcji skórnych (SCAR, w tym DRESS), głównie w ciągu od 2 do 6 tygodni - dzieci i młodzież (brak długoterminowych danych o bezpieczeństwie dla wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i zachowania)

Metabolizm i CYP: amitryptylina metabolizowana głównie przez CYP2D6 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9. Silne inhibitory CYP2D6 (bupropion, fluoksetyna, paroksetyna, chinidyna) mogą powodować znaczne zmniejszenie metabolizmu i wyraźne zwiększenie stężenia w osoczu; izoenzym CYP2D6 może być hamowany także przez neuroleptyki, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, beta-blokery i leki przeciwarytmiczne. Wskazane monitorowanie stężenia oraz ewentualne dostosowanie dawki przy jednoczesnym stosowaniu z silnym inhibitorem CYP2D6. Ostrożnie z duloksetyną (umiarkowany inhibitor CYP2D6). Cymetydyna, metylfenidat oraz blokery kanału wapniowego (diltiazem, werapamil) mogą zwiększać stężenie w osoczu i towarzyszącą im toksyczność. Leki przeciwgrzybicze – flukonazol i terbinafina – zwiększają stężenie amitryptyliny i nortryptyliny w surowicy; z ryzykiem toksyczności, opisywano omdlenia i torsade de pointes. Fluwoksamina (silny inhibitor CYP1A2) zwiększa stężenie amitryptyliny w osoczu – skojarzenia należy unikać. Istotne klinicznie interakcje spodziewane z silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir). Walproinian sodu i kwas walproinowy mogą zwiększać stężenie amitryptyliny w osoczu (zalecana obserwacja kliniczna). Induktory: doustne środki antykoncepcyjne, ryfampicyna, fenytoina, barbiturany, karbamazepina i ziele dziurawca mogą zwiększać metabolizm, zmniejszając stężenie w osoczu i odpowiedź przeciwdepresyjną. Dym tytoniowy może obniżać stężenie leków trójpierścieniowych w osoczu, prawdopodobnie przez stymulację wątrobowego metabolizmu. Interakcje farmakodynamiczne – OUN i alkohol: nasilenie działania uspokajającego alkoholu, barbituranów i innych środków hamujących OUN; w obecności etanolu zwiększone stężenie wolnej amitryptyliny i nortryptyliny w osoczu. Leki serotoninergiczne i przeciwdepresyjne: nieselektywne i selektywne inhibitory MAO (moklobemid, selegilina) – ryzyko zespołu serotoninowego (przeciwwskazane). Łączenie różnych leków przeciwdepresyjnych może wywołać ciężkie reakcje, w tym zespół serotoninowy – wymagany odpowiedni okres bez leku między odstawieniem jednego a rozpoczęciem drugiego. Leków trójpierścieniowych na ogół nie należy podawać pacjentom otrzymującym inhibitory MAO ani przez co najmniej 2 tygodnie (3 tygodnie w przypadku klomipraminy lub imipraminy) po ich odstawieniu. Układ sercowo-naczyniowy i wydłużenie QT: leki wydłużające odstęp QT – leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna), przeciwhistaminowe astemizol i terfenadyna, niektóre przeciwpsychotyczne (zwłaszcza pimozyd i sertindol), cyzapryd, halofantryna i sotalol – zwiększają prawdopodobieństwo arytmii komorowych. Ostrożnie z metadonem ze względu na możliwość działania addycyjnego na odstęp QT i zwiększone ryzyko poważnych działań na układ krążenia oraz z lekami moczopędnymi wywołującymi hipokaliemię (np. furosemid). Unikać skojarzenia z tiorydazyną (substrat CYP2D6) – hamowanie jej metabolizmu i zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących serca. Leki tarczycowe mogą przyspieszać odpowiedź na leki trójpierścieniowe, jednak ich łączenie może wywołać zaburzenia rytmu serca. Leki sympatykomimetyczne i przeciwnadciśnieniowe: nasilenie działania na układ krążenia adrenaliny, efedryny, izoprenaliny, noradrenaliny, fenylefryny i fenylopropanolaminy (m.in. w środkach do znieczulenia miejscowego i ogólnego oraz obkurczających do nosa). Przeciwdziałanie działaniu przeciwnadciśnieniowemu leków takich jak guanetydyna, betanidyna, rezerpina, klonidyna i metyldopa – zalecany przegląd stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwcholinergiczne: nasilenie działania na oczy, OUN, jelita i pęcherz moczowy; unikać z powodu zwiększonego ryzyka porażennej niedrożności jelita i wysokiej gorączki. Tramadol i opioidy: jednoczesne stosowanie tramadolu (substrat CYP2D6) zwiększa ryzyko drgawek i zespołu serotoninowego, a także może hamować metabolizm tramadolu do aktywnego metabolitu, zwiększać jego stężenie i wywoływać toksyczność opioidów. Zarówno klomipramina, jak i amitryptylina istotnie zwiększały dostępność morfiny w osoczu u pacjentów onkologicznych przyjmujących doustny roztwór morfiny. Neuroleptyki i leki przeciwpadaczkowe: leki trójpierścieniowe i neuroleptyki wzajemnie hamują swój metabolizm, co może prowadzić do obniżenia progu drgawkowego i napadów drgawek – może być konieczne dostosowanie dawkowania. Karbamazepina jako induktor może zwiększać metabolizm leków trójpierścieniowych, zmniejszając ich stężenie w osoczu. Disulfiram: opisano ostry zespół mózgowy u 2 pacjentów otrzymujących disulfiram po dodaniu amitryptyliny do leczenia.

Znaczna część działań niepożądanych wynika z aktywności przeciwmuskarynowej cząsteczki. Efekty przeciwmuskarynowe są względnie częste i pojawiają się przed uzyskaniem działania przeciwdepresyjnego. Obejmują suchość w ustach, zaparcia niekiedy prowadzące do porażennej niedrożności jelit, zatrzymanie moczu, nieostre widzenie i zaburzenia akomodacji, wzrost ciśnienia śródgałkowego oraz hipertermię. Tolerancja często rozwija się przy kontynuacji leczenia, a nasilenie objawów można zmniejszyć rozpoczynając od małych dawek stopniowo zwiększanych, choć może to opóźnić odpowiedź kliniczną. Bardzo często występują: zwiększenie masy ciała; niedociśnienie ortostatyczne; kołatanie serca, tachykardia; senność, drżenie, zawroty głowy, ból głowy, ospałość, zaburzenia mowy (dyzartria); zaburzenia akomodacji; suchość jamy ustnej, zaparcia, nudności; zatkanie nosa oraz nadmierna potliwość. W obrębie zaburzeń psychicznych bardzo często zgłaszano agresję, a wśród zaburzeń oka rozszerzenie źrenic. Często obserwuje się: hiponatremię; splątanie, zmniejszone libido, niepokój; zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, parestezje, ataksję; blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnogi pęczka Hisa; zaburzenia mikcji; zaburzenia erekcji; zmęczenie, uczucie pragnienia. Często stwierdza się również nietypowy zapis EKG, wydłużenie odstępu QT oraz poszerzenie zespołu QRS w zapisie elektrokardiograficznym. Niezbyt często pojawiają się: hipomania, mania, lęk, bezsenność, koszmary senne; drgawki; szumy uszne; nadciśnienie tętnicze; biegunka, wymioty, obrzęk języka; zaburzenia czynności wątroby (np. cholestatyczna choroba wątroby); wysypka, pokrzywka, obrzęk twarzy; zatrzymanie moczu; mlekotok. Niezbyt często obserwowano też zwiększenie ciśnienia śródgałkowego. Rzadko występują: zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza, leukopenia, eozynofilia, małopłytkowość; zmniejszone łaknienie; majaczenie (u pacjentów w podeszłym wieku), omamy, myśli lub zachowania samobójcze; arytmia; powiększenie gruczołów ślinowych, porażenna niedrożność jelit; żółtaczka; łysienie, reakcja nadwrażliwości na światło; ginekomastia; gorączka. Rzadko notowano również zmniejszenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Bardzo rzadko opisywano: akatyzję, polineuropatię; ostrą jaskrę; kardiomiopatie i torsade de pointes; alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych i tkanki płucnej (zapalenie pęcherzyków płucnych, zespół Löfflera). Z częstością nieznaną wymienia się: anoreksję, zmiany stężenia cukru we krwi; paranoję; zaburzenia pozapiramidowe; suchość oka; zapalenie mięśnia sercowego z nadwrażliwości; hipertermię; zapalenie wątroby; reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Odnotowywano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Do innych opisywanych działań należą: niedociśnienie ortostatyczne i tachykardia mogące wystąpić także u osób bez chorób układu krążenia, szczególnie uciążliwe u pacjentów w podeszłym wieku. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy oraz nadwrażliwość na światło, a rzadko żółtaczkę cholestatyczną i zaburzenia krwi, w tym eozynofilię, zahamowanie czynności szpiku, małopłytkowość, leukopenię i agranulocytozę. Do efektów endokrynnych należą powiększenie jąder, ginekomastia i powiększenie piersi oraz mlekotok; może też wystąpić dysfunkcja seksualna. Mogą wystąpić zmiany stężenia cukru we krwi, a bardzo sporadycznie hiponatremia związana z nieprawidłowym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego. Badania epidemiologiczne prowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych wykazały zwiększone ryzyko złamań kości u leczonych SSRI i TLPD, przy czym mechanizm tego zjawiska pozostaje nieznany. Objawy przedawkowania obejmują pobudzenie i niepokój z nasilonymi efektami przeciwmuskarynowymi, w tym suchością w ustach, gorącą suchą skórą, rozszerzeniem źrenic, tachykardią, zatrzymaniem moczu i zastojem jelitowym. Do ciężkich objawów należą utrata przytomności, drgawki i mioklonie, hiperrefleksja, hipotermia, niedociśnienie, kwasica metaboliczna oraz depresja oddechowa i sercowa z zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca, które mogą nawracać kilka dni po pozornym wyzdrowieniu.

Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży; w badaniach na zwierzętach szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zalecana w ciąży, chyba że wyraźnie konieczna i po dokładnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści. Przy długotrwałym stosowaniu oraz po podaniu w końcowych tygodniach ciąży u noworodka możliwe objawy odstawienia: drażliwość, wzmożone napięcie mięśniowe, drżenie, nieregularny oddech, słabe picie, głośny płacz oraz ewentualnie objawy przeciwcholinergiczne (zatrzymanie moczu, zaparcia). Laktacja: ograniczone – amitryptylina i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego (0,6–1% dawki przyjętej przez matkę). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: u szczurów zmniejszenie wskaźnika ciąż; brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Działanie uspokajające amitryptyliny; u przyjmujących leki psychotropowe możliwe zaburzenia uwagi i koncentracji, z upośledzeniem zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nasilenie tych działań przy jednoczesnym spożyciu alkoholu.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; szczytowe stężenia w osoczu w ciągu ok. 6 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane po ok. 4 godzinach (tmax 3,89±1,87 h; zakres 1,93–7,98 h). Po dawce doustnej 50 mg średnie Cmax ok. 30,95±9,61 ng/ml. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym ok. 53%. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji oszacowana po podaniu dożylnym ok. 1221 l (16±3 l/kg). Wiązanie z białkami osocza ok. 95%. Amitryptylina i nortryptylina są szeroko rozmieszczane w organizmie i silnie wiązane z białkami osocza i tkanek. Przenikają przez łożysko i do mleka kobiecego; proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu ok. 1:1. Metabolizm: podlega nasilonemu efektowi pierwszego przejścia i jest demetylowana w wątrobie przez izoenzymy cytochromu P450 do głównego czynnego metabolitu – nortryptyliny. Demetylacja zachodzi z udziałem CYP2C19 i CYP3A4, hydroksylacja przez CYP2D6, z następczym sprzęganiem z kwasem glukuronowym; udział mają także CYP1A2 i CYP2C9. Metabolizm podlega polimorfizmowi genetycznemu (CYP2D6 i CYP2C19). Nortryptylina jest silniejszym inhibitorem wychwytu noradrenaliny niż serotoniny, podczas gdy amitryptylina hamuje w równym stopniu wychwyt noradrenaliny i serotoniny. Inne metabolity (cis- i trans-10-hydroksyamitryptylina, cis- i trans-10-hydroksynortryptylina) mają profil zbliżony do nortryptyliny, ale są znacznie słabsze; demetylonortryptylina i N-tlenek amitryptyliny obecne w osoczu w bardzo małych ilościach, ten ostatni niemal nieaktywny; wszystkie metabolity słabiej przeciwcholinergiczne niż amitryptylina i nortryptylina. Eliminacja: wydalanie głównie z moczem, przeważnie w postaci metabolitów, wolnych lub sprzężonych. Wydalanie niezmienionej amitryptyliny przez nerki jest nieznaczne (ok. 2%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym ok. 25 godzin (zakres 16,49–40,36 h). Szacowany okres półtrwania od ok. 9 do 25 godzin, może ulegać znacznemu wydłużeniu w przedawkowaniu. Średni klirens ogólnoustrojowy ok. 39,24 l/h. Stężenie amitryptyliny z nortryptyliną w stanie stacjonarnym osiągane u większości w ciągu tygodnia, obejmując w przybliżeniu równe części obu związków w ciągu doby. Stężenia w osoczu wykazują bardzo dużą zmienność międzyosobniczą i nie ustalono prostej korelacji z odpowiedzią terapeutyczną. Czynność nerek: niewydolność nerek nie wpływa na kinetykę. Czynność wątroby: z uwagi na metabolizm i inaktywację w wątrobie należy zachować ostrożność w zaburzeniach czynności wątroby, a w ciężkiej chorobie wątroby unikać stosowania. Zaburzenia czynności wątroby mogą zmniejszać wydalanie wątrobowe, prowadząc do zwiększenia stężenia w osoczu, dlatego wymagana jest ostrożność. U osób w podeszłym wieku obserwuje się dłuższe okresy półtrwania i mniejszy klirens po podaniu doustnym z powodu wolniejszego metabolizmu. Usuwalność w dializie: dializa otrzewnowa, hemodializa oraz metody zwiększające wydalanie z moczem nie mają wartości w zatruciu trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, a hemoperfuzja przez węgiel aktywowany jest wątpliwej korzyści.