Anagrelid

Grupa: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC L01XX35. Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy, co w efekcie prowadzi do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że hamujące tworzenie płytek działanie zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Analogiczne działanie in vivo obserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Zmniejsza produkcję płytek, a w dawkach większych niż terapeutyczne hamuje agregację płytek.

Zmniejszanie zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Kryteria zagrożenia (≥1 z poniższych): wiek powyżej 60 lat; liczba płytek krwi >1000 x 109/l; przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) Ostrożnie: - łagodne zaburzenia czynności wątroby (ocena ryzyka i korzyści przed rozpoczęciem leczenia) - zwiększona aktywność aminotransferaz przekraczająca 5-krotnie górną granicę normy (stosowanie niezalecane) - zaburzenia czynności nerek (ocena ryzyka i korzyści przed rozpoczęciem leczenia) - nagłe przerwanie leczenia (ryzyko gwałtownego wzrostu liczby płytek i śmiertelnych powikłań zakrzepowych, np. udaru mózgu) - znane czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym wrodzony zespół długiego QT, nabyty zespół wydłużonego QTc w wywiadzie oraz hipokalemia - jednoczesne przyjmowanie leków mogących wydłużać odstęp QTc - stany zwiększające Cmax anagrelidu lub jego metabolitu 3-hydroksyanagrelidu, np. zaburzenia czynności wątroby lub przyjmowanie inhibitorów CYP1A2 - stwierdzona choroba serca lub jej podejrzenie, niezależnie od wieku - nadciśnienie płucne - dzieci i młodzież (bardzo ograniczone dane) - niewyrównana hipokaliemia lub hipomagnezemia przed podaniem - jednoczesne stosowanie innych inhibitorów PDE III, takich jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol (niezalecane) - jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ryzyko dużych krwawień)

Metabolizm i CYP1A2: anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2 i mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Induktory CYP1A2: substancje indukujące CYP1A2 (np. omeprazol) mogą zmniejszać narażenie na anagrelid; wpływu tego na profil bezpieczeństwa ani skuteczność nie ustalono, dlatego zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów przyjmujących równocześnie induktory CYP1A2, a w razie potrzeby dawkę anagrelidu można dostosować. Wpływ anagrelidu na inne substancje: anagrelid wykazuje ograniczoną aktywność hamującą wobec CYP1A2, co teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z lekami eliminowanymi tą samą drogą, np. z teofiliną. Inhibitory PDE III / leki inotropowe: anagrelid jest inhibitorem PDE III i może nasilać działanie produktów o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Leki wpływające na płytki krwi: w dawkach zalecanych w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych hamujących lub modyfikujących czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W badaniu z udziałem osób zdrowych jednoczesne podawanie anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę może nasilać hamowanie agregacji płytek każdej z tych substancji w porównaniu z samym kwasem acetylosalicylowym. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły duże krwotoki; przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwotoku. Doustna antykoncepcja hormonalna: anagrelid może wywoływać u niektórych pacjentów zaburzenia jelitowe i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Brak interakcji: badania in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu, a anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. Pokarm: opóźnia wchłanianie anagrelidu, lecz nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej, a jego wpływ na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie.

Profil działań niepożądanych wynika z farmakologicznego mechanizmu hamowania PDE III. Najczęściej zgłaszane: ból głowy (u ok. 14% pacjentów), kołatanie serca (ok. 9%), zatrzymanie płynów i nudności (po ok. 6%) oraz biegunka (5%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często niedokrwistość; niezbyt często pancytopenia, małopłytkowość, krwotok, wylewy podskórne. Zaburzenia metabolizmu: często zatrzymanie płynów; niezbyt często obrzęk i zmniejszenie masy ciała; rzadko zwiększenie masy ciała. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często zawroty głowy; niezbyt często depresja, niepamięć, dezorientacja, bezsenność, parestezje, niedoczulica, nerwowość, suchość błony śluzowej jamy ustnej; rzadko migrena, dyzartria, senność, nieprawidłowa koordynacja; z nieznaną częstością udar mózgu. Zaburzenia oka i ucha: rzadko diplopia, zaburzenia widzenia oraz szumy uszne. Zaburzenia serca: często częstoskurcz i kołatanie serca; niezbyt często częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, arytmia, nadciśnienie tętnicze, omdlenie; rzadko zawał serca, kardiomiopatia, kardiomegalia, wysięk osierdziowy, dławica piersiowa, niedociśnienie ortostatyczne, rozszerzenie naczyń, dławica Prinzmetala; z nieznaną częstością torsade de pointes. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często nadciśnienie płucne, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, duszność, krwawienie z nosa; rzadko nacieki w płucach; z nieznaną częstością śródmiąższowa choroba płuc, w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: często biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, wzdęcia; niezbyt często krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, jadłowstręt, niestrawność, zaparcie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe; rzadko zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; z nieznaną częstością zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry: często wysypka; niezbyt często łysienie, świąd, odbarwienie skóry; rzadko suchość skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często bóle stawowe, bóle mięśniowe, bóle pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często impotencja; rzadko niewydolność nerek, oddawanie moczu w nocy; z nieznaną częstością kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne: często zmęczenie; niezbyt często ból w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, złe samopoczucie, osłabienie; rzadko objawy grypopodobne, ból, astenia. Badania diagnostyczne: rzadko zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Kobiety w wieku rozrodczym: konieczne stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję, przy czym potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z tego względu nie zalecany do stosowania w okresie ciąży. W razie stosowania w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; badania na zwierzętach wykazały przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka i (lub) niemowlęcia. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach anagrelid nie miał wpływu na płodność ani na reprodukcję samców szczurów, natomiast u samic szczurów dawki przekraczające zakres terapeutyczny prowadziły do zaburzeń zagnieżdżania się zarodka.

W badaniach klinicznych często zgłaszano zawroty głowy. Jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym co najmniej 70% dawki wchłania się z przewodu pokarmowego; u pacjentów na czczo maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 godziny po podaniu. Pokarm bez istotnego klinicznie wpływu na biodostępność – zmniejsza Cmax anagrelidu o 14%, ale zwiększa AUC o 20%; zmniejsza także Cmax aktywnego metabolitu 3-hydroksy-anagrelidu o 29%, nie wpływając na jego AUC. Metabolizm: metabolizowany głównie przez CYP1A2 do 3-hydroksy-anagrelidu, który następnie jest przekształcany przez CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu – 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny. Aktywny metabolit: 3-hydroksy-anagrelid. Eliminacja: głównie wątrobowa (metabolizm), z wydalaniem metabolitów z moczem. Okres półtrwania w osoczu krótki, ok. 1,3 h; brak dowodów na kumulację w osoczu. W postaci niezmienionej z moczem odzyskiwane <1% dawki; średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny z moczu wynosi 18–35% podanej dawki. Brak autoindukcji eliminacji. Liniowość: wzrost stężenia proporcjonalny do dawki w zakresie 0,5–2 mg. Niewydolność wątroby: eliminacja odbywa się głównie na drodze metabolizmu wątrobowego, dlatego stosowanie jest przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności wątroby. Niewydolność nerek: przeciwwskazany w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). Interakcje metaboliczne (CYP1A2): inhibitory CYP1A2 (m.in. sok grejpfrutowy) mogą teoretycznie zmniejszać klirens anagrelidu; sam anagrelid wykazuje ograniczone działanie hamujące wobec CYP1A2. Induktor CYP1A2 – omeprazol: po wielokrotnym podaniu 40 mg raz na dobę u 20 zdrowych dorosłych ochotników AUC(0-∞), AUC(0-t) i Cmax anagrelidu zmniejszyły się odpowiednio o 27%, 26% i 36%, a odpowiadające wartości 3-hydroksyanagrelidu o 13%, 14% i 18%. Dzieci i młodzież: u dzieci i młodzieży (7–16 lat) z nadpłytkowością samoistną, na czczo, znormalizowane względem dawki narażenie (Cmax, AUC) było zazwyczaj większe niż u dorosłych; obserwowano także tendencję do wyższego, znormalizowanego dawką narażenia na czynny metabolit. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów w podeszłym wieku (65–75 lat) w porównaniu z dorosłymi (22–50 lat) Cmax i AUC anagrelidu były większe odpowiednio o 36% i 61%, natomiast Cmax i AUC 3-hydroksy-anagrelidu były mniejsze odpowiednio o 42% i 37%, co prawdopodobnie wynika ze zmniejszonego u osób starszych metabolizmu anagrelidu do 3-hydroksy-anagrelidu w czasie pierwszego przejścia.