Anakinra

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów interleukin. Rekombinowany antagonista receptora interleukiny-1; neutralizuje aktywność biologiczną IL-1α i IL-1β poprzez kompetycyjne hamowanie ich wiązania z receptorem interleukinowym typu I (IL-1RI). Interleukina-1 jest cytokiną o zasadniczej roli w reakcji zapalnej, pośredniczącą w wielu etapach odpowiedzi komórkowej, w tym w procesie zapalnym w obrębie błony maziowej. W warunkach in vitro anakinra hamuje etapy odpowiedzi wywołanej przez IL-1, m.in. indukcję wytwarzania tlenku azotu, prostaglandyny E i (lub) kolagenazy w komórkach błony maziowej, fibroblastach i chondrocytach. Mechanizm w poszczególnych jednostkach chorobowych: aktywacja inflamasomu prowadzi do proteolitycznego dojrzewania i wydzielania IL-1β, powodującej m.in. ogólnoustrojowy stan zapalny. W CAPS spontaniczne mutacje genu CIAS1/NLRP3, kodującego kriopirynę (składnik inflamasomu), stwierdza się u większości pacjentów. W FMF mutacja genu MEFV kodującego pirynę prowadzi do nieprawidłowego działania i nadprodukcji IL-1β w inflamasomie. W chorobie Stilla wzrost stężenia substancji fazy ostrej wynika z aktywności IL-1; ogólnoustrojowe działanie IL-1 obejmuje odpowiedź podwzgórza w postaci gorączki i nadwrażliwość na ból. Efekt farmakodynamiczny: podanie prowadzi do spadku stężeń reaktantów fazy ostrej oraz spadku poziomu ekspresji IL-6.

Reumatoidalne zapalenie stawów: u dorosłych, w terapii skojarzonej z metotreksatem w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na monoterapię metotreksatem. COVID-19: u dorosłych pacjentów z zapaleniem płuc, u których konieczne jest leczenie tlenem (z niskim lub wysokim przepływem), u których występuje ryzyko progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej ustalane na podstawie stężenia rozpuszczalnego receptora urokinazowego aktywatora plazminogenu (suPAR) w osoczu ≥ 6 ng/ml. Autozapalne zespoły gorączek okresowych: u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała co najmniej 10 kg. Obejmują: okresowe zespoły zależne od kriopiryny (CAPS), w tym noworodkowa zapalna choroba wieloukładowa (NOMID)/przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCA), zespół Muckle-Wellsa (MWS) oraz zespół rodzinnej zimnej pokrzywki (FCAS). Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF): w leczeniu FMF, w razie potrzeby w skojarzeniu z kolchicyną. Choroba Stilla: u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała co najmniej 10 kg, w tym postać układowa młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS) i choroba Stilla u dorosłych (AOSD), z czynnymi objawami układowymi wskazującymi na umiarkowaną lub znaczną aktywność choroby lub u pacjentów z utrzymującą się aktywnością choroby po leczeniu NLPZ lub glikokortykosteroidami. Możliwe stosowanie w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwzapalnymi i lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD).

Droga podania: wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym; dla ograniczenia dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia zaleca się zmianę miejsca kolejnych zastrzyków. RZS (dorośli): 100 mg raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, codziennie w przybliżeniu o tej samej porze dnia. COVID-19 (dorośli): 100 mg raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez 10 dni. CAPS (dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta ≥8 miesięcy o masie ≥10 kg): dawka początkowa dla wszystkich podtypów 1–2 mg/kg mc./dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Postać łagodna (FCAS, łagodna MWS): kontrola zwykle utrzymaniem zalecanej dawki początkowej 1–2 mg/kg mc./dobę. Postać ciężka (MWS, NOMID/CINCA): zwiększenie dawki może być konieczne w ciągu 1–2 miesięcy w zależności od reakcji terapeutycznej; dawka podtrzymująca zazwyczaj 3–4 mg/kg mc./dobę, można ją zwiększyć maksymalnie do 8 mg/kg mc./dobę. U dzieci i niemowląt ≥8 miesięcy o masie >10 kg dawkowanie i sposób podawania są takie same jak u dorosłych z CAPS; dawka ustalana na podstawie masy ciała. FMF: ≥50 kg – 100 mg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym; <50 kg – dawka odpowiednia do masy ciała 1–2 mg/kg mc./dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź dawkę można zwiększyć maksymalnie do 4 mg/kg mc./dobę. Dane dotyczące skuteczności u dzieci z FMF w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Choroba Stilla: ≥50 kg – 100 mg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym; <50 kg – dawka odpowiednia do masy ciała po dawce początkowej 1–2 mg/kg mc./dobę. Odpowiedź na leczenie należy ocenić po upływie 1 miesiąca. U dzieci przy niewystarczającej odpowiedzi dawkę można zwiększyć maksymalnie do 4 mg/kg mc./dobę; przy utrzymywaniu się objawów układowych u dzieci można dostosować dawkę lub ponownie rozważyć dalsze leczenie. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): w RZS i COVID-19 dostosowanie dawki nie jest konieczne – dawkowanie i sposób podawania takie same jak u dorosłych w wieku 18–64 lat; w CAPS i chorobie Stilla dane ograniczone, nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne przy umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Childa-Pugha); ostrożnie przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: przy nieznacznej niewydolności (klirens kreatyniny 60–89 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne; ostrożnie przy umiarkowanej niewydolności (klirens kreatyniny 30–59 ml/min). Postać: dostępny zakres dawek od 20 do 100 mg; dawka minimalna wynosi 20 mg, co uniemożliwia stosowanie u dzieci o masie mniejszej niż 10 kg.

Antagoniści TNF-α: w badaniu klinicznym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących anakinrę i etanercept w trakcie leczenia metotreksatem obserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii niż u pacjentów otrzymujących etanercept w monoterapii oraz wyższą niż we wcześniejszych badaniach z zastosowaniem samej anakinry. Nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych związanych z jednoczesnym stosowaniem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z etanerceptem oraz z innymi antagonistami TNF-α. Substraty cytochromu P450: tworzenie enzymów CYP450 jest hamowane przez podwyższone stężenia cytokin (np. IL-1) w trakcie przewlekłego zapalenia. Dlatego w trakcie terapii antagonistą receptora IL-1, jakim jest anakinra, tworzenie enzymów CYP450 może ulec normalizacji. Ma to znaczenie kliniczne dla substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna i fenytoina). U pacjentów przyjmujących takie leki przed rozpoczęciem lub zakończeniem terapii należy rozważyć terapeutyczne monitorowanie działania lub stężenia tych leków; może być konieczna modyfikacja dawki. Szczepionki: nie należy podawać szczepionek żywych łącznie z anakinrą, gdyż jej wpływ na skuteczność szczepienia oraz ryzyko przeniesienia zakażenia pozostaje nieznany.

Najczęstszym działaniem niepożądanym są reakcje w miejscu wstrzyknięcia, których nasilenie w większości (95%) określono jako łagodne do umiarkowanego; obejmują obecność co najmniej jednego z objawów: rumienia, podskórnego wynaczynienia krwi, zapalenia i bólu. Zwykle pojawiają się w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia i ustępują w ciągu 4–6 tygodni. Jeśli u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzono odczynu, nie wystąpił on w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, częstość jego występowania podczas dalszego leczenia była niewielka. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia należy do kategorii bardzo często. Zakażenia: częstość występowania ciężkich zakażeń jest większa niż w grupie placebo (1,8% wobec 0,7%). Najczęściej występowały zakażenia bakteryjne, takie jak zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie płuc oraz zakażenia kości i stawów. Rzadko obserwowano zakażenia oportunistyczne, w których występowały patogeny grzybicze, prątkowe, bakteryjne i wirusowe. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym przewlekłym lub zlokalizowanym; zalecana jest ostrożność u osób z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami predysponującymi do zakażeń. Zaburzenia krwi: leczenie wiązało się z niewielkim zmniejszeniem średnich wartości całkowitej liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC). Rzeczywista neutropenia (ANC &lt;1500 komórek/mm3) występuje rzadko. Trombocytopenia w badaniach nad RZS wystąpiła u 1,9% leczonych pacjentów w porównaniu z 0,3% w grupie placebo, miała łagodny przebieg, tj. liczba płytek wynosiła &gt;75 x10⁹/l. Po dopuszczeniu do obrotu donoszono o pojedynczych przypadkach ciężkiej trombocytopenii. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często zgłaszano reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, wysypkę i świąd; większość tych reakcji stanowiły wysypka plamisto-grudkowa lub pokrzywka. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy – bardzo często. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, którego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii. Z częstością nieznaną donoszono o pojedynczych przypadkach niezakaźnego zapalenia wątroby po dopuszczeniu produktu do obrotu, głównie u pacjentów leczonych z powodu choroby Stilla i u pacjentów z czynnikami predysponującymi, np. zwiększoną aktywnością transaminaz w przeszłości przed rozpoczęciem leczenia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często wysypka. Z częstością nieznaną złogi amyloidu w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów z NOMID/CINCA, którzy otrzymywali duże dawki wstrzykiwane podskórnie w ten sam obszar skóry przez długi czas, a także reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS), rzadko notowana, zwłaszcza u dzieci i młodzieży z chorobą Stilla (uMIZS). Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, od 2,4% do 5,3% w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia, bez zależności między odpowiedzią na lek a wielkością dawki. Immunogenność: u do 3% dorosłych pacjentów z RZS stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących przeciw anakinrze; obecność przeciwciał była zwykle przemijająca i nie była związana z występowaniem działań niepożądanych czy zmniejszeniem skuteczności leku.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone lub brak; brak danych lub tylko ograniczone dane dotyczące stosowania anakinry u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zalecane unikanie stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy anakinra/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu podskórnym wysoka – ok. 95% po podskórnym bolusie 70 mg u osób zdrowych. Czynnikiem ograniczającym szybkość eliminacji z osocza po iniekcji podskórnej jest proces absorpcji. Maksymalne stężenie w osoczu: po podaniu podskórnym osiągane w ciągu 3–7 godzin; u pacjentów z RZS po dawkach 1–2 mg/kg mc. szczyt następował po 3–7 godzinach, przy niezauważalnej fazie dystrybucji. Okres półtrwania: terminalny okres półtrwania ok. 4–6 godzin. U pacjentów z RZS przyjmujących lek codziennie nie obserwowano nieoczekiwanej kumulacji przez okres do 24 tygodni. Dystrybucja i klirens: wg populacyjnej analizy średni klirens (CL/F) wynosił ok. 105 ml/min, a objętość dystrybucji (Vd/F) ok. 18,5 l; głównym narządem odpowiedzialnym za eliminację są nerki. Wydalanie odbywa się głównie z moczem. Klirens wzrasta wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Czynniki demograficzne: klirens zwiększa się wraz z klirensem kreatyniny i masą ciała; średni klirens osoczowy był o ok. 14% większy u mężczyzn niż u kobiet oraz o ok. 10% większy u osób poniżej 65. roku życia niż u osób w wieku ≥65 lat. Po uwzględnieniu klirensu kreatyniny i masy ciała ani płeć, ani wiek nie modyfikowały istotnie klirensu – nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku lub płci. Zaburzenia czynności nerek: średni klirens osoczowy zmniejszony o 16% przy łagodnych (CLcr 50–80 ml/min) i o 50% przy umiarkowanych (CLcr 30–49 ml/min) zaburzeniach; w ciężkich zaburzeniach i schyłkowej niewydolności nerek (CLcr <30 ml/min) klirens zmalał odpowiednio o 70% i 75%. Nie jest konieczna modyfikacja dawki przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (CLcr 50–80 ml/min). Ostrożność zalecana przy niewydolności nerek; w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach dostosowanie dawki nie jest wymagane, natomiast w ciężkich zaburzeniach wskazane może być podawanie co drugi dzień. Dializa: usuwalność znikoma – mniej niż 2,5% podanej dawki usuwane metodą hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej; dializa nie wpływa w istotnym stopniu na stężenie anakinry. Zaburzenia czynności wątroby: w badaniu u pacjentów z niewydolnością wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) po dawce dożylnej 1 mg/kg parametry farmakokinetyczne nie różniły się istotnie od obserwowanych u zdrowych ochotników, poza zmniejszeniem klirensu o ok. 30%. Zmniejszenie to najprawdopodobniej wynika z ograniczenia czynności nerek w tej populacji; dane potwierdzają brak konieczności modyfikacji dawki w klasie B wg Childa-Pugha. CAPS: farmakokinetyka zasadniczo podobna jak w RZS; obserwowano w przybliżeniu liniowość dawki z nieznaczną tendencją do wzrostu większego niż proporcjonalny.