Anastrozol

Niesteroidowy, silny i wysoce selektywny inhibitor aromatazy; hamuje układ aromatazy (syntetazy estrogenów), który w tkankach obwodowych przekształca androgeny nadnerczowe w estrogeny. U kobiet po menopauzie estradiol powstaje głównie na obwodzie przez przemianę androstendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy, a estron ulega następnie konwersji do estradiolu. W dawce 1 mg/dobę zmniejsza wytwarzanie estradiolu u kobiet po menopauzie o ponad 80%. Odpowiedź terapeutyczna jest mało prawdopodobna u pacjentek z chorobą estrogenoreceptorowo-ujemną. Nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej ani estrogenowej. W dawce do 10 mg/dobę nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu, zarówno spontaniczne, jak i po stymulacji ACTH, dlatego w trakcie leczenia nie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów.

Rak piersi z ekspresją receptorów estrogenowych u kobiet po menopauzie. Zaawansowany rak piersi u kobiet po menopauzie z obecnością receptora estrogenowego w tkanie guza. Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie z obecnością receptora estrogenowego w tkance guza. Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi z ekspresją receptora estrogenowego u kobiet po menopauzie po wcześniejszym 2–3-letnim leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem.

Dorośli, w tym pacjentki w podeszłym wieku: jedna tabletka 1 mg doustnie raz na dobę. U pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, zaleca się hormonalne leczenie uzupełniające przez 5 lat. Dzieci i młodzież: nie zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; w ciężkich zaburzeniach czynności nerek należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby; ostrożność zalecana w przypadku stosowania u pacjentek z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami wątroby. Droga podania: doustnie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża oraz okres karmienia piersią - stosowanie u kobiet przed menopauzą - u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jako uzupełnienie terapii hormonem wzrostu - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zwiększona ekspozycja na anastrozol) - ryzyko zmniejszenia gęstości mineralnej kości i zwiększone ryzyko złamań wskutek obniżenia stężenia estrogenów - rozpoznana osteoporoza lub ryzyko jej wystąpienia (kontrola densytometryczna przed leczeniem i w jego trakcie) - niezalecany u dzieci i młodzieży z powodu niewystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności - niewskazany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w skojarzeniu z terapią hormonem wzrostu - jednoczesne stosowanie tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny (osłabienie działania farmakologicznego anastrozolu)

Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z anastrozolem, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne. In vitro anastrozol hamuje aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Mimo to znaczenie kliniczne wydaje się niewielkie – badania kliniczne z antypiryną i warfaryną wykazały, że anastrozol w dawce 1 mg nie hamował znacząco metabolizmu antypiryny i R- i S-warfaryny, co wskazuje, że jednoczesne podawanie anastrozolu z innymi produktami leczniczymi nie wydaje się powodować klinicznie istotnych interakcji lekowych z udziałem izoenzymów CYP. Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane. Cymetydyna, słaby niespecyficzny inhibitor izoenzymów CYP, nie ma wpływu na stężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP. W analizie danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji u pacjentek zażywających jednocześnie anastrozol i inne, często stosowane produkty lecznicze. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z bisfosfonianami.

Bardzo często: bóle głowy; uderzenia gorąca; nudności; wysypka; bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów, osteoporoza; osłabienie; depresja. Często: anoreksja i hipercholesterolemia; senność; zespół cieśni nadgarstka; zaburzenia czucia (parestezje, utrata i zaburzenia smaku); biegunka i wymioty; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, AlAT i AspAT w surowicy; przerzedzenie włosów (łysienie); reakcje alergiczne; bóle kości i bóle mięśni; suchość pochwy oraz krwawienia z pochwy. Niezbyt często: hiperkalcemia (ze zwiększeniem stężenia parathormonu lub bez); zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy i stężenia bilirubiny w surowicy; zapalenie wątroby; pokrzywka; palec przeskakujący (trzaskający). Rzadko: rumień wielopostaciowy; reakcje anafilaktoidalne; zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadki plamicy Henocha-Schönleina. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona; obrzęk naczynioruchowy. Częstość nieznana: osłabienie pamięci; zespół suchego oka; wysypka liszajowata; zapalenie ścięgna i zerwanie ścięgna. Zespół cieśni nadgarstka: zgłaszany częściej u pacjentek stosujących anastrozol niż tamoksyfen w badaniach klinicznych, przy czym większość przypadków dotyczyła osób z predyspozycjami do tego schorzenia. Utrata masy kostnej i złamania: podczas stosowania anastrozolu może dojść do zmniejszenia gęstości mineralnej kości; u osób z osteoporozą lub w grupie ryzyka wskazana jest ocena gęstości kości na początku terapii i w regularnych odstępach, a w razie potrzeby wdrożenie leczenia lub profilaktyki osteoporozy z uważnym monitorowaniem. W badaniu ATAC dla mediany obserwacji 68 miesięcy częstość złamań w grupie anastrozolu wynosiła 22 na 1000 pacjentko-lat wobec 15 na 1000 pacjentko-lat dla tamoksyfenu, a częstość osteoporozy wynosiła 10,5% u leczonych anastrozolem i 7,3% u leczonych tamoksyfenem. Bóle stawów pojawiają się szacunkowo u 10 do 15% leczonych, prawdopodobnie w następstwie bardzo niskich stężeń estrogenów. Wpływ na wątrobę: u części pacjentów obserwowano nieprawidłowości aktywności enzymów wątrobowych; opisano przypadek ostrego zapalenia wątroby przypisany anastrozolowi, 3 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe: u niektórych pacjentów wystąpiły incydenty zakrzepowo-zatorowe oraz zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na płodność; przeciwwskazany u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano również szkodliwy wpływ na rozrodczość. Laktacja: brak danych dotyczących stosowania w okresie karmienia piersią; przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią. Płodność: wpływ na płodność u ludzi nie był badany; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Odnotowano jednak przypadki osłabienia i senności u kobiet przyjmujących anastrozol; w razie utrzymywania się tych objawów zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: szybkie z przewodu pokarmowego, z maksymalnym stężeniem w osoczu zwykle w ciągu ok. 2 h od zażycia na czczo. Pokarm nieco zmniejsza szybkość wchłaniania, nie wpływając na jego stopień; bez klinicznie istotnego wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym przy podawaniu raz na dobę. Po siedmiu dawkach dobowych osiągane jest 90–95% stężenia stacjonarnego, kumulacja 3–4-krotna. Brak zależności farmakokinetyki od wielkości dawki lub czasu podawania. U kobiet po menopauzie farmakokinetyka nie zależy od wieku. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 40%. Eliminacja: powolna, okres półtrwania w osoczu 40–50 h. U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany; <10% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 72 h. Szlaki metaboliczne: N-dealkilacja, hydroksylacja i glukuronidacja. Metabolity wydalane głównie z moczem. Główny metabolit osoczowy – triazol – nie hamuje aktywności aromatazy. Stan stacjonarny osiągany po ok. 7 dniach przy dawkowaniu raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: klirens pozorny (CL/F) po podaniu doustnym o ok. 30% mniejszy u ochotników ze stabilną marskością wątroby niż w grupie kontrolnej, jednak stężenia w osoczu były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników, a w długoterminowych badaniach skuteczności porównywalne z pacjentami bez zaburzeń czynności wątroby. Zalecana ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: klirens pozorny (CL/F) po podaniu doustnym nie różnił się u ochotników z ciężką niewydolnością nerek (GFR <30 ml/min), ponieważ anastrozol jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu; stężenia w osoczu w długotrwałych badaniach skuteczności podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Dzieci i młodzież: u chłopców z ginekomastią w okresie pokwitania (10–17 lat) anastrozol był szybko wchłaniany, rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania ok. 2 dni. U dziewcząt (3–10 lat) klirens mniejszy niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa; dystrybucja rozległa, wydalanie powolne.