Anidulafungina

Echinokandynowy lek przeciwgrzybiczy; wykazuje aktywność wobec Aspergillus i Candida spp. Półsyntetyczna echinokandyna, lipopeptyd otrzymywany z produktu fermentacji Aspergillus nidulans. Mechanizm: wybiórczo hamuje syntazę beta-(1,3)-D-glukanu – enzym występujący w komórkach grzybów, lecz nieobecny u ssaków. Prowadzi to do zahamowania powstawania beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. Wykazano działanie grzybobójcze wobec drożdżaków z rodzaju Candida oraz działanie przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus. Spektrum: in vitro działa na C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Aktywność wobec poszczególnych gatunków Candida nie jest jednakowa – w szczególności dla C. parapsilosis wartość MIC jest większa niż dla innych gatunków. Oporność: izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z niepowodzeniami klinicznymi lub zakażeniami z przełamania. W badaniach na zwierzętach mutacje te powodowały oporność krzyżową na wszystkie trzy echinokandyny, dlatego izolaty takie określa się mianem opornych na echinokandyny.

Inwazyjna kandydoza u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do <18 lat.

Leczenie powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać materiał do posiewu na obecność grzybów; leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem wyników i dostosować po ich otrzymaniu. Dorośli: w pierwszej dobie pojedyncza dawka nasycająca 200 mg, następnie 100 mg na dobę. Czas trwania leczenia ustala się na podstawie reakcji klinicznej pacjenta. Zwykle leczenie przeciwgrzybicze kontynuuje się przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim posiewie. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie dawki 100 mg dłużej niż 35 dni. Dzieci i młodzież (od 1 miesiąca do <18 lat): w 1. dniu pojedyncza dawka nasycająca 3,0 mg/kg mc. (nieprzekraczająca 200 mg), następnie dawka podtrzymująca 1,5 mg/kg mc./dobę (nieprzekraczająca 100 mg). Czas trwania zależy od odpowiedzi klinicznej; leczenie na ogół kontynuuje się przez co najmniej 14 dni od ostatniego dodatniego posiewu. Bezpieczeństwa i skuteczności nie określono u noworodków (<1 miesiąca) i nie można ustalić dla nich zaleceń dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne przy jakimkolwiek stopniu niewydolności nerek, w tym u pacjentów dializowanych; podanie możliwe niezależnie od czasu, jaki upłynął od hemodializy. Pozostałe grupy: u dorosłych nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, zakażenie HIV ani wiek. Sposób podania: wyłącznie dożylnie. Przed podaniem rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, następnie rozcieńcza do stężenia 0,77 mg/ml, uzyskując końcowy roztwór do infuzji. U dzieci i młodzieży objętość roztworu do infuzji zależy od masy ciała. Po rekonstytucji roztwór jest przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego. Zaleca się wlew z szybkością nie większą niż 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min przy zalecanym rozcieńczeniu); przy tej szybkości działania niepożądane związane z wlewem występują rzadko. Nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne echinokandyny - dziedziczna nietolerancja fruktozy, zwłaszcza u niemowląt i dzieci poniżej 2 lat, u których droga dożylna może zagrażać życiu Ostrożnie: - noworodki poniżej 1 miesiąca życia - zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie i niewydolność wątroby, zwłaszcza przy ciężkiej chorobie podstawowej i politerapii - reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny - działania niepożądane związane z wlewem przy szybkości infuzji przekraczającej 1,1 mg/min - jednoczesne podawanie środków znieczulających - pacjenci z neutropenią, u których skuteczność oceniano jedynie w ograniczonym zakresie

Niski potencjał interakcji: nie jest metabolizowana przez wątrobowy układ cytochromu P450, a jej klirens nerkowy jest znikomy. Nie stanowi klinicznie istotnego substratu, induktora ani inhibitora izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A); badania in vitro nie wykluczają jednak w pełni możliwych interakcji in vivo. Bez konieczności modyfikacji dawek: przy jednoczesnym podawaniu z cyklosporyną, worykonazolem lub takrolimusem nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z tych leków ani samej anidulafunginy; nie ma również potrzeby zmiany dawki anidulafunginy podczas równoczesnego stosowania amfoterycyny B lub ryfampicyny. Dzieci i młodzież: badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Działania niepożądane związane z infuzją: wysypka, świąd, duszność, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze (często), a także nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy, uderzenia gorąca i pokrzywka (niezbyt często). Często: hipokaliemia; drgawki, ból głowy; niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze; skurcz oskrzeli, duszność; biegunka, nudności; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, cholestaza; wysypka, świąd; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Biegunka i nudności bardzo często. Niezbyt często: koagulopatia; hiperglikemia; nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca; wymioty; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy; pokrzywka; ból w miejscu infuzji. Rzadko: ból w nadbrzuszu. Częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna.

Brak danych dotyczących stosowania anidulafunginy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecana podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki zdecydowanie przewyższa ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka kobiecego. Pochodzące z badań na zwierzętach dostępne dane farmakodynamiczne i (lub) toksykologiczne wykazały przenikanie anidulafunginy do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka u dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/niepodejmowaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wyniki badań na samcach i samicach szczura nie wskazują, aby anidulafungina wpływała na płodność.

Nie dotyczy.

Wchłanianie i stan stacjonarny: stan stacjonarny osiągany pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej stanowiącej dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej; niewielka zmienność międzyosobnicza ekspozycji (współczynnik zmienności ~25%). Farmakokinetyka liniowa w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych 15-130 mg. Dystrybucja: szybka dystrybucja (t0,5 0,5-1 godz.); objętość dystrybucji 30-50 l, zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. W dużym stopniu (&gt;99%) wiąże się z białkami osocza. Nie prowadzono szczegółowych badań dystrybucji do tkanek; brak danych o przenikaniu do płynu mózgowo-rdzeniowego i (lub) przez barierę krew-mózg. Metabolizm: nie ulega metabolizmowi w wątrobie. Nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem ani inhibitorem izoenzymów cytochromu P450; mało prawdopodobny klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przez CYP450. Ulega powolnemu rozkładowi chemicznemu w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem pozbawionego aktywności przeciwgrzybiczej (półokres rozpadu in vitro ~24 godz.), który następnie in vivo jest przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią. Eliminacja: klirens ~1 l/h; główny okres półtrwania ~24 godz. (odpowiadający za profil stężenia w osoczu), końcowy okres półtrwania 40-50 godz. opisujący końcową fazę wydalania. Po podaniu znakowanej dawki ~30% wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% w postaci niezmienionej; mniej niż 1% dawki wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Ekspozycja w zakażeniach grzybiczych: u pacjentów z infekcjami grzybiczymi parametry farmakokinetyczne zbliżone do obserwowanych u osób zdrowych; przy schemacie 200/100 mg w infuzji 1,1 mg/min Cmax i Cmin w stanie nasycenia sięgają odpowiednio 7 i 3 mg/l, przy średnim AUC ~110 mg·h/l. Czynniki demograficzne: masa ciała ma niewielkie kliniczne znaczenie dla farmakokinetyki. Stężenia w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet zbliżone; po dawkach wielokrotnych klirens nieco szybszy (o ~22%) u mężczyzn. U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) mediana klirensu 1,07 l/h vs 1,22 l/h u młodszych (&lt;65 lat), przy podobnym zakresie wartości. Farmakokinetyka podobna niezależnie od pochodzenia etnicznego. Niewydolność wątroby: nie jest metabolizowana w wątrobie; stężenia nie były podwyższone przy dowolnym stopniu niewydolności wątroby; przy klasie C wg Child-Pugh obserwowano niewielkie obniżenie AUC, mieszczące się w zakresie wartości u zdrowych ochotników. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności wątroby ani nerek. Niewydolność nerek: nieistotny klirens nerkowy (&lt;1%). U pacjentów z łagodną, umiarkowaną, ciężką lub schyłkową (zależną od dializy) niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne zbliżone do obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek. Nie jest usuwana przez dializę i może być podawana bez względu na czas hemodializy. HIV: dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych. Dzieci i młodzież: stan stacjonarny osiągany pierwszego dnia po dawce nasycającej; Cmax i AUCss rosły proporcjonalnie do dawki, a ekspozycja po dawce podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę odpowiadała obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę. U dzieci i młodzieży z ICC (od 1 miesiąca do &lt;18 lat) po dawce nasycającej 3,0 mg/kg mc. i podtrzymującej 1,5 mg/kg mc./dobę ekspozycja we wszystkich grupach wiekowych była porównywalna do dorosłych otrzymujących 200/100 mg, a klirens skorygowany względem masy ciała i objętość dystrybucji były podobne we wszystkich grupach wiekowych.