Anifrolumab

Ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 kappa; lek immunosupresyjny (kod ATC L04AG11). Wiąże się z dużą swoistością i powinowactwem z podjednostką 1 receptora interferonów typu I (IFNAR1). Wiązanie hamuje szlak sygnałowy IFN typu I, blokując aktywność biologiczną interferonów typu I; dodatkowo wywołuje internalizację IFNAR1, zmniejszając liczbę receptorów dostępnych na powierzchni komórki. Zablokowanie zależnego od receptora szlaku sygnałowego IFN typu I hamuje ekspresję genów indukowanych przez IFN oraz dalsze procesy zapalne i immunologiczne. Zahamowanie IFN typu I blokuje różnicowanie komórek plazmatycznych oraz normalizuje obwodowe subpopulacje limfocytów T, przywracając zaburzoną w SLE równowagę między odpornością nabytą a wrodzoną. Działanie farmakodynamiczne: u dorosłych z SLE dawki ≥300 mg dożylnie co 4 tygodnie oraz 120 mg podskórnie raz na tydzień powodowały utrzymującą się neutralizację (≥80%) ekspresji 21 genów sygnatury farmakodynamicznej interferonów typu I we krwi. Zahamowanie występowało już po 4 tygodniach leczenia i utrzymywało się lub nasilało w 52-tygodniowym okresie leczenia. Po odstawieniu sygnatura PD IFN typu I powracała do wartości początkowych w ciągu 8–12 tygodni.

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) o postaci umiarkowanej do ciężkiej, aktywny i seropozytywny – jako leczenie uzupełniające u dorosłych pacjentów, mimo stosowania standardowego leczenia.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w terapii tocznia rumieniowatego układowego (SLE). Droga podskórna: 120 mg we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień. Miejsce wstrzyknięcia: udo lub brzuch, z wyjątkiem obszaru w promieniu 5 cm od pępka; przy podaniu przez personel medyczny lub opiekuna także górna część ramienia. Nie podawać w skórę bolesną, zasinioną, zaczerwienioną ani stwardniałą. Kolejne wstrzyknięcia w tę samą okolicę w odstępie co najmniej 3 cm od poprzedniego miejsca. Pominięta dawka: podanie tak szybko, jak to możliwe, następnie kontynuacja cotygodniowego schematu od dnia podania pominiętej dawki lub powrót do wcześniejszego schematu, o ile zachowany jest odstęp minimum 3 dni pomiędzy wstrzyknięciami. Droga dożylna: 300 mg co 4 tygodnie w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Nie podawać w krótkim wstrzyknięciu dożylnym ani jako bolus. Po rozcieńczeniu 0,9% roztworem chlorku sodu podawany w 30-minutowej infuzji przez zestaw z wbudowanym jałowym filtrem o małej zdolności wiązania białek i średnicy porów 0,2–15 mikronów. U osób z reakcjami związanymi z infuzją w wywiadzie można przed infuzją zastosować premedykację (np. lekiem przeciwhistaminowym). Przy wystąpieniu reakcji związanej z infuzją prędkość wlewu można zmniejszyć lub infuzję przerwać. Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw do infuzji. Pominięta dawka: jak najszybsze podanie z zachowaniem minimalnego odstępu 14 dni pomiędzy dawkami. Zmiana drogi podania: z dożylnej na podskórną – pierwsze wstrzyknięcie podskórne po ok. 2 tygodniach od ostatniej dawki dożylnej; z podskórnej na dożylną – pierwsza infuzja dożylna po ok. 3–4 tygodniach od ostatniej dawki podskórnej. Szczególne populacje: podeszły wiek – bez konieczności dostosowania dawki; ograniczone dane dla wieku ≥65 lat, brak danych powyżej 75 lat. Zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki; brak danych w ciężkiej i schyłkowej niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby – bez konieczności dostosowania dawki. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna gruźlica - jakiekolwiek klinicznie istotne czynne zakażenie do czasu jego ustąpienia lub odpowiedniego leczenia Ostrożnie: - przewlekłe zakażenie, nawracające zakażenia w wywiadzie lub znane czynniki ryzyka zakażenia - zwiększone ryzyko zakażeń układu oddechowego oraz zakażenia wirusem półpaśca, w tym postaci rozsianej - u chorych na SLE otrzymujących jednocześnie leki immunosupresyjne możliwe zwiększone ryzyko zakażeń wirusem półpaśca - nieleczona utajona gruźlica wymagająca rozważenia leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem terapii - ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji oraz obrzęku naczynioruchowego zgłaszanego u 0,5% pacjentów - reakcje związane z infuzją i (lub) nadwrażliwość w wywiadzie, uzasadniające rozważenie premedykacji lekiem przeciwhistaminowym - znane czynniki ryzyka wystąpienia lub nawrotu nowotworu złośliwego - wystąpienie nowotworu złośliwego w trakcie leczenia przy rozważaniu jego kontynuacji - skojarzenie z innymi terapiami biologicznymi, w tym celowanymi na limfocyty B, którego nie zaleca się - ciężki aktywny toczeń rumieniowaty z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego lub ciężkie aktywne toczniowe zapalenie nerek - jednoczesne stosowanie żywych lub atenuowanych szczepionek, którego należy unikać - pierwotny niedobór odporności w wywiadzie, u których nie prowadzono badań

Nie prowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Anifrolumab nie jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe ani wydalany przez nerki. W przewlekłym stanie zapalnym podwyższone stężenia niektórych cytokin hamują powstawanie części enzymów CYP450. Anifrolumab w niewielkim stopniu obniża stężenia niektórych cytokin, jednak jego wpływ na aktywność CYP450 pozostaje nieznany. Z tego względu przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawkowanie dobiera się indywidualnie (np. warfaryny), wskazane jest monitorowanie terapii. Szczepionki: odpowiedź humoralna z wytwarzaniem przeciwciał po szczepieniu inaktywowaną szczepionką przeciw sezonowemu wirusowi grypy była porównywalna u pacjentów otrzymujących anifrolumab wraz z leczeniem standardowym oraz u leczonych wyłącznie standardowo. Nie badano jednoczesnego stosowania ze szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi.

Zakażenia: bardzo często zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie nosa i gardła oraz zapalenie gardła) i zapalenie oskrzeli (w tym wirusowe zapalenie oskrzeli, zapalenie tchawicy i oskrzeli); często półpasiec oraz zakażenie układu oddechowego (w tym wirusowe i bakteryjne). Zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano u 30,9% vs 20,3% dla placebo, zapalenie oskrzeli 10,2% vs 5,2%, zakażenie układu oddechowego 3,0% vs 1,4%. Zakażenia były przeważnie nieciężkie, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym i ustępowały bez konieczności zakończenia terapii. Półpasiec: częstość 6,0% vs 1,4% dla placebo; najczęstsze ciężkie działanie niepożądane (0,4%). Średni czas do wystąpienia wyniósł 129 dni (zakres 2–351 dni). Zakażenie miało głównie charakter zlokalizowanej postaci skórnej o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym i ustępowało bez konieczności przerwania leczenia; zgłaszano jednak postaci obejmujące wiele dermatomów oraz przypadki choroby rozsianej (z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego). Zaburzenia układu immunologicznego: często nadwrażliwość; niezbyt często reakcja anafilaktyczna. Częstość reakcji nadwrażliwości wyniosła 2,5% vs 0,5% dla placebo; miały przeważnie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Reakcję anafilaktyczną odnotowano u jednego pacjenta po dożylnym podaniu 150 mg; pacjent otrzymał leczenie i powrócił do stanu wyjściowego. Reakcje związane z infuzją (dotyczy tylko drogi dożylnej): ‡ częstość 9,4% vs 7,1% dla placebo, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego; najczęstsze objawy to ból głowy, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia i zawroty głowy; żadna nie była ciężka ani nie prowadziła do zakończenia leczenia. Zgłaszano je najczęściej na początku leczenia, podczas pierwszej lub drugiej infuzji. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: artralgia (częstość nieznana). Immunogenność: w badaniach z podaniem dożylnym przeciwciała przeciwlekowe powstałe podczas leczenia wykryto u 6 z 352 pacjentów (1,7%); w badaniach z podaniem podskórnym u 6 ze 107 pacjentów (5,6%), bez wykrycia przeciwciał neutralizujących. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane z uwagi na ograniczenia metodologiczne.

Dostępne dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone – mniej niż 300 ciąż o znanym przebiegu; badania na zwierzętach pozostają niejednoznaczne co do toksycznego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że możliwe korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy anifrolumab przenika do mleka ludzkiego. Anifrolumab wykrywano w mleku samic małp cynomolgus. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia lub przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały brak niepożądanego wpływu anifrolumabu na pośrednie miary płodności.

Bez wpływu lub o znaczeniu nieistotnym dla zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka nieliniowa w zakresie dawek 100–1000 mg; wskutek nasycenia klirensu zależnego od IFNAR1 przy większych dawkach narażenie zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki. Parametry ekspozycji zmniejszały się szybciej po podaniu dawek mniejszych niż 300 mg co 4 tygodnie. Wchłanianie: po podaniu podskórnym szacowana biodostępność wyniosła około 75%, a ekspozycję w stanie stacjonarnym osiągano po około 16 tygodniach podskórnego podawania. Dystrybucja: objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym i obwodowym wynosiła odpowiednio 3,48 l i 1,72 l u pacjenta o masie ciała 68 kg. Metabolizm i eliminacja: białko, dlatego nie przeprowadzono specyficznych badań metabolizmu. Wydalany w mechanizmie związanym z eliminacją białka docelowego IFNAR oraz na drodze zależnej od układu fagocytarnego, gdzie rozpowszechnione enzymy proteolityczne degradują go do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Jako przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 jest głównie eliminowany na drodze katabolizmu i nie przewiduje się, by podlegał metabolizmowi pod wpływem enzymów wątrobowych. Typowy klirens układowy 0,146 l/doba; klirens stabilny w latach leczenia od 2. do 4. włącznie. Stężenie w surowicy poniżej poziomu wykrywalności u 95% pacjentów po około 16 tygodniach od ostatniej dawki (po rocznym podawaniu). Szczególne populacje: brak klinicznie istotnych różnic w klirensie zależnie od wieku, rasy, grupy etnicznej, regionu, płci, statusu ze względu na IFN lub masy ciała, które wymagałyby dostosowania dawki. Wiek w zakresie 18–70 lat nie miał wpływu na klirens. Nerki: nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek; klirens porównywalny u pacjentów z SLE z łagodnym (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanym obniżeniem eGFR (30–59 ml/min/1,73 m²) oraz u osób z prawidłową czynnością nerek (≥90 ml/min/1,73 m²). Pacjenci ze znacznie obniżonym eGFR lub schyłkową niewydolnością nerek byli wykluczeni z badań klinicznych. Zwiększona wartość UPCR nie miała istotnego wpływu na klirens. Wątroba: nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby; mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na eliminację. Wyjściowy poziom biomarkerów czynności wątroby (AlAT i AspAT ≤2,0 × GGN oraz bilirubina całkowita) nie miał klinicznie istotnego wpływu na klirens. Interakcje farmakokinetyczne: jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, leków przeciwmalarycznych, leków immunosupresyjnych (w tym azatiopryny, metotreksatu, mykofenolanu i mizorybiny), NLPZ, inhibitorów ACE oraz inhibitorów reduktazy HMG-CoA nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę.