Apalutamid

Terapia hormonalna; kod ATC L02BB05. Selektywny inhibitor receptora androgenowego (AR), wiążący się bezpośrednio z domeną wiążącą ligand AR; podawany doustnie. Hamuje translokację kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego, wiązanie z DNA oraz transkrypcję zależną od AR; pozbawiony aktywności agonistycznej wobec receptora androgenowego. Zmniejsza proliferację komórek nowotworowych i nasila apoptozę, dając silne działanie przeciwnowotworowe. Główny metabolit – N-demetyloapalutamid – wykazuje in vitro jedną trzecią aktywności substancji macierzystej.

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego bez przerzutów, u dorosłych mężczyzn z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów. Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami, u dorosłych mężczyzn – w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ADT).

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę z doświadczeniem w terapii raka gruczołu krokowego. Leczenie apalutamidem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu raka gruczołu krokowego. Dawka standardowa: 240 mg doustnie w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRHa). Pominięcie dawki: należy przyjąć ją tak szybko jak to możliwe tego samego dnia i powrócić do zwykłego schematu następnego dnia; nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Modyfikacja z powodu toksyczności: przy objawach toksyczności stopnia ≥3 lub trudnych do tolerowania działaniach niepożądanych należy przerwać czasowo stosowanie, lecz nie odstawiać trwale terapii, aż do zmniejszenia objawów do stopnia ≤1 lub wyjściowego, następnie wznowić w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, w zmniejszonej dawce (180 mg lub 120 mg). Osoby w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki przy lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach. Ostrożnie przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek, gdyż nie badano apalutamidu w tej populacji. Po rozpoczęciu leczenia – obserwacja pod kątem działań niepożądanych i zmniejszenie dawki w razie potrzeby. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki przy wyjściowo lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach (klasa A lub B wg skali Child-Pugh). Przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) zalecana dawka wynosi 120 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież: brak odpowiedniego zastosowania w tej grupie. Sposób podania: doustnie, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki połyka się w całości dla zapewnienia pełnej dawki; nie należy ich kruszyć ani dzielić. U pacjentów niemogących połknąć tabletek w całości możliwe jest rozproszenie w wodzie niegazowanej i wymieszanie z niegazowanym napojem lub miękkim pokarmem (sok pomarańczowy, zielona herbata, mus jabłkowy, jogurt pitny lub dodatkowa porcja wody). Dopuszczalne jest także podawanie przez sondę do karmienia nosowo-żołądkową (sonda NG) o średnicy 8 French lub większej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża lub możliwość zajścia w ciążę Ostrożnie: - napady drgawkowe w wywiadzie lub inne czynniki predysponujące, m.in. pierwotne uszkodzenie mózgu, przebyty w ciągu roku udar, pierwotne nowotwory mózgu lub przerzuty do mózgu - jednoczesne stosowanie leków obniżających próg drgawkowy - ryzyko upadków i złamań - choroba niedokrwienna serca i niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu, zwłaszcza przy obecnych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego - istotna klinicznie choroba sercowo-naczyniowa w ostatnich 6 miesiącach (m.in. ciężka lub niestabilna dusznica, zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, istotne arytmie komorowe) – brak ustalonego bezpieczeństwa - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT, z możliwością Torsade de Pointes - jednoczesne stosowanie warfaryny, acenokumarolu i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny metabolizowanych przez CYP2C9 - silne działanie indukujące enzymy, mogące osłabiać skuteczność wielu jednocześnie stosowanych leków, zwłaszcza wrażliwych substratów enzymów i transporterów - ciężkie skórne działania niepożądane (DRESS, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka), potencjalnie zagrażające życiu - śródmiąższowa choroba płuc, w tym przypadki zakończone zgonem

Wpływ innych leków na apalutamid: CYP2C8 uczestniczy w eliminacji apalutamidu i tworzeniu jego czynnego metabolitu; silny inhibitor CYP2C8 (gemfibrozyl) zwiększał AUC apalutamidu o 68% przy zmniejszeniu Cmax o 21%, a dla frakcji czynnej AUC rosło o 45%, a Cmax malało o 21%. CYP3A4 również bierze udział w eliminacji apalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu; silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zmniejszał Cmax apalutamidu i frakcji czynnej o 22% bez istotnej zmiany AUC. Przy jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP2C8 (np. gemfibrozyl, klopidogrel) nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej, choć zależnie od tolerancji można rozważyć jej zmniejszenie. Analogicznie przy silnym inhibitorze CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) dawki początkowej nie trzeba zmieniać, a jej redukcję rozważa się wg tolerancji. Nie oczekuje się, by łagodne lub umiarkowane inhibitory CYP2C8 lub CYP3A4 wpływały na ekspozycję na apalutamid. Induktory CYP3A4 lub CYP2C8 nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apalutamidu i jego frakcji czynnej – bez potrzeby dostosowania dawki. Wpływ apalutamidu na inne leki: apalutamid jest silnym induktorem enzymów i nośników, przez co zmniejsza – potencjalnie znacząco – ekspozycję na wiele substratów, prowadząc do osłabienia lub utraty ich działania, a także może zwiększać powstawanie czynnych metabolitów. Apalutamid i N-demetyloapalutamid są umiarkowanymi do silnych induktorami CYP3A4 i CYP2B6, umiarkowanymi inhibitorami CYP2B6 i CYP2C8 oraz słabymi inhibitorami CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4; w stężeniach terapeutycznych nie wpływają na CYP1A2 i CYP2D6. U ludzi jest silnym induktorem CYP3A4 i CYP2C19 oraz słabym induktorem CYP2C9 – jednoczesne podanie zmniejszało AUC midazolamu (CYP3A4) o 92%, omeprazolu (CYP2C19) o 85% i S-warfaryny (CYP2C9) o 46%. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na substrat CYP2C8. Skojarzenie z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 (np. darunawir, felodypina, midazolam, symwastatyna), CYP2C19 (np. diazepam, omeprazol) lub CYP2C9 (np. warfaryna, fenytoina) może zmniejszać ekspozycję na te leki; w miarę możliwości zaleca się ich zamianę lub ocenę utraty skuteczności przy kontynuacji leczenia. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny należy kontrolować INR. Indukcja CYP3A4 sugeruje możliwą indukcję UGT poprzez aktywację receptora PXR; skojarzenie z substratami UGT (np. lewotyroksyna, kwas walproinowy) może zmniejszać ekspozycję na nie – konieczna obserwacja pod kątem utraty skuteczności i ewentualna modyfikacja dawki substratu. Transportery: apalutamid jest słabym induktorem glikoproteiny P (P-gp), BCRP i OATP1B1 – zmniejszał AUC feksofenadyny (P-gp) o 30% i rozuwastatyny (BCRP/OATP1B1) o 41%, bez wpływu na Cmax. Skojarzenie z substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP lub OATP1B1 (np. lapatynib, metotreksat, rozuwastatyna, repaglinid) może zmniejszać ekspozycję na nie – wymaga obserwacji pod kątem utraty skuteczności i ewentualnej modyfikacji dawki substratu. In vitro nie można wykluczyć hamowania OCT2, OAT3 i białek MATE; nie stwierdzono hamowania OAT1. Substraty CYP2B6: wpływ apalutamidu na substraty CYP2B6 in vivo jest obecnie nieznany – gdy substraty CYP2B6 (np. efawirenz) podawane są jednocześnie, zalecana obserwacja pod kątem działań niepożądanych i utraty skuteczności oraz ewentualna modyfikacja dawki substratu. U pacjentów z mHSPC leczonych octanem leuprolidu (analog GnRH) apalutamid nie wpływał widocznie na ekspozycję na leuprolid w stanie stacjonarnym. Wydłużenie odstępu QT: ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, wymaga starannej oceny skojarzenie z lekami wydłużającymi QT lub mogącymi wywołać Torsade de Pointes – lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadonem, moksyfloksacyną oraz lekami przeciwpsychotycznymi (np. haloperydol). Wpływ na badania laboratoryjne: stwierdzano fałszywie zawyżone stężenia digoksyny w osoczu oznaczane metodą CMIA, niezależnie od jednoczesnego leczenia digoksyną – wyniki należy interpretować ostrożnie i potwierdzać inną metodą przed decyzjami o dawkowaniu digoksyny.

Bardzo często: zmęczenie (26%), wysypka (26% każdego stopnia i 6% stopnia 3. lub 4.), nadciśnienie (22%), uderzenia gorąca (18%), ból stawów (17%), biegunka (16%), upadki (13%) i zmniejszenie masy ciała (13%); złamania (11%), zmniejszone łaknienie (11%) i niedoczynność tarczycy (8%). Zaburzenia krwi: często – neutropenia; częstość nieznana – agranulocytoza. Zaburzenia endokrynologiczne: często – niedoczynność tarczycy (obejmuje zwiększone stężenie tyreotropiny we krwi, zmniejszone stężenie tyroksyny i wolnej tyroksyny, zmniejszone stężenie trójjodotyroniny, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy). Zaburzenia metabolizmu: bardzo często – zmniejszony apetyt; często – hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia. Zaburzenia układu nerwowego: często – zaburzenia smaku, niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu (m.in. przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy, udar niedokrwienny); niezbyt często – drgawki, zespół niespokojnych nóg. Zaburzenia serca: często – choroba niedokrwienna serca (m.in. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy); częstość nieznana – wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – uderzenia gorąca, nadciśnienie. Zaburzenia oddechowe: częstość nieznana – śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często – biegunka. Zaburzenia skóry: bardzo często – wysypka; często – świąd, łysienie; niezbyt często – wykwit liszajowaty; częstość nieznana – reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka (SJS/TEN). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często – złamania, ból stawów; często – skurcze mięśni. Opis wybranych działań: wysypka związana z apalutamidem najczęściej opisywana jest jako plamista lub plamisto-grudkowa i występuje u 26% pacjentów, przy czym wysypki stopnia 3. (zdefiniowane jako pokrycie >30% powierzchni ciała) zgłaszano u 6% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosi 83 dni; u 78% pacjentów wysypka ustępowała z medianą 78 dni. Po przerwie w leczeniu wysypka nawracała u 59% pacjentów, a u 7% pacjentów z wysypką doprowadziła do przerwania leczenia. Upadki i złamania: złamania u 11,7% leczonych apalutamidem wobec 6,5% w grupie placebo, a upadki u 15,6% wobec 9,0% otrzymujących placebo. Niedoczynność tarczycy: zgłaszana u 8% leczonych apalutamidem wobec 2% placebo w oparciu o oceny stężenia TSH co 4 miesiące, bez zdarzeń stopnia 3. lub 4.

Przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz mogących zajść w ciążę. Na podstawie badań reprodukcyjnych u zwierząt oraz mechanizmu działania może działać szkodliwie na płód i powodować utratę ciąży przy podaniu kobiecie ciężarnej. Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy apalutamid ani jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach obserwowano możliwe zmniejszenie potencjału rozrodczego u mężczyzn. Antykoncepcja: nie wiadomo, czy apalutamid lub jego metabolity występują w nasieniu. W przypadku współżycia z kobietą w wieku rozrodczym konieczne stosowanie prezerwatywy wraz z inną skuteczną metodą antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak drgawki u leczonych. Zaleca się uprzedzenie o ryzyku związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym niemal całkowita (ok. 100%); tmax mediana 2 h (zakres 1–5 h). Pokarm wysokotłuszczowy nie zmienia klinicznie istotnie Cmax ani AUC, opóźnia jedynie tmax o ok. 2 h. Brak dysocjacji jonowej w fizjologicznym pH – środki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (IPP, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające) nie wpływają na biodostępność. Substrat P-gp, jednak z uwagi na całkowite wchłanianie hamowanie ani indukcja P-gp nie wpływa na biodostępność. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 276 l, większa niż całkowita woda ustrojowa – intensywna dystrybucja pozanaczyniowa. Wiązanie z białkami osocza: apalutamid 96%, N-demetyloapalutamid 95%, głównie z albuminą, niezależnie od stężenia. Metabolizm: główna droga eliminacji. Metabolizowany głównie przez CYP2C8 i CYP3A4 do czynnego N-demetyloapalutamidu, a następnie – wraz z metabolitem – przez karboksyloesterazę do nieaktywnego kwasu karboksylowego. Udział CYP2C8 i CYP3A4 po pojedynczej dawce szacowany na 58% i 13%, ze zmianą w stanie stacjonarnym wskutek indukcji CYP3A4 przez apalutamid. Przy wielokrotnym podawaniu klirens pozorny rośnie, prawdopodobnie wskutek indukcji własnego metabolizmu. Czynny metabolit N-demetyloapalutamid prawdopodobnie przyczynia się do klinicznej aktywności. Eliminacja: głównie w postaci metabolitów, przede wszystkim z moczem. Po dawce znakowanej radioaktywnie odzyskano 89% w ciągu 70 dni: 65% w moczu (1,2% jako niezmieniony apalutamid, 2,7% jako N-demetyloapalutamid) i 24% w kale (1,5% i 2%). Klirens pozorny 1,3 l/h po dawce pojedynczej, wzrastający do 2,0 l/h w stanie stacjonarnym; okres półtrwania w stanie stacjonarnym ok. 3 dni. Stan stacjonarny osiągany po 4 tygodniach, wskaźnik kumulacji ok. 5-krotny. Apalutamid i N-demetyloapalutamid nie są substratami BCRP, OATP1B1 ani OATP1B3. Zaburzenia czynności nerek: brak istotnej różnicy ekspozycji przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Wpływu ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m²) nie ustalono z powodu niewystarczających danych. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych (klasa A Child-Pugh) i umiarkowanych (klasa B) zaburzeniach ekspozycja zbliżona do prawidłowej (GMR AUC/Cmax 95–113% i 102–104%). W ciężkich zaburzeniach (klasa C Child-Pugh) ekspozycja na niezwiązany apalutamid zwiększona – GMR AUC 206% i Cmax 156%. Inne populacje: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki zależnych od rasy/pochodzenia etnicznego; wiek (18–94 lat) bez istotnego klinicznie wpływu.