Apiksaban

Lek przeciwzakrzepowy z grupy bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (kod ATC B01AF02). Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Hamując czynnik Xa, zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. W badaniach przedklinicznych na modelach zwierzęcych wykazano działanie przeciwzakrzepowe w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy. Działanie farmakodynamiczne wynika z hamowania czynnika Xa. W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). U dorosłych stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność; nie zaleca się posługiwania tymi badaniami dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim. Wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), na co wskazuje spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Działanie hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego stężenia; zależność ta jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie dawek.

Dorośli. Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA); wiek ≥75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥II). Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych pacjentów, w tym u pacjentów z ZP hemodynamicznie niestabilnych. Dzieci i młodzież. Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.

Podanie doustne, niezależnie od posiłku, popijając wodą; u pacjentów niemogących połknąć tabletki w całości można ją rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w wodzie, 5% wodnym roztworze glukozy lub soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie; alternatywnie rozkruszoną tabletkę zawiesza się w 60 ml wody lub 5% glukozy i podaje natychmiast przez zgłębnik nosowo-żołądkowy; rozkruszone tabletki pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny. Zapobieganie ŻChZZ po planowej protezoplastyce stawu biodrowego lub kolanowego (dorośli): zalecana dawka apiksabanu to 2,5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę; pierwszą dawkę należy zażyć 12-24 godziny po zabiegu chirurgicznym. Czas leczenia: po protezoplastyce stawu biodrowego zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni; po protezoplastyce stawu kolanowego zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni. Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej w niezastawkowym migotaniu przedsionków (NVAF, dorośli): zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę; leczenie należy kontynuować długoterminowo. Zmniejszenie dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę u pacjentów z co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dl (133 mikromole/l). Leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie ich nawrotom (dorośli): w leczeniu ostrej ZŻG i leczeniu ZP 10 mg doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Maksymalne dawki dobowe: 20 mg dla schematu 10 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni oraz 10 mg dla schematu 5 mg dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie). W zapobieganiu nawrotom: 2,5 mg dwa razy na dobę, rozpoczynane po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia dawką 5 mg dwa razy na dobę lub innego leku przeciwzakrzepowego. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie jej nawrotom u dzieci i młodzieży: w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat rozpoczynane po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego; dawkowanie dostosowane do masy ciała. Przy masie ciała ≥35 kg: w dniach 1–7 10 mg dwa razy na dobę (maks. 20 mg/dobę), od dnia 8. 5 mg dwa razy na dobę (maks. 10 mg/dobę). U pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg należy stosować postać granulatu w kapsułkach do otwierania lub granulatu powlekanego w saszetkach. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu, można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną; pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego wieczoru; nie należy przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano; następnego dnia kontynuować standardowe dawkowanie dwa razy na dobę. Zmiana leczenia: z leków przeciwzakrzepowych pozajelitowych na apiksaban (i odwrotnie) przy kolejnej planowej dawce, bez jednoczesnego podawania. Przy zmianie z apiksabanu na VKA: apiksaban podawać jeszcze przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA; po 2 dniach jednoczesnego podawania oznaczyć INR przed kolejną dawką apiksabanu i kontynuować podawanie łączne do uzyskania INR ≥2. Podeszły wiek: w profilaktyce ŻChZZ po protezoplastyce oraz w leczeniu ZŻG, ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma konieczności dostosowywania dawki; w NVAF bez dostosowania, chyba że spełnione są kryteria zmniejszenia dawki. Zaburzenia czynności nerek (dorośli): w łagodnych i umiarkowanych – w profilaktyce ŻChZZ, leczeniu ZŻG/ZP i zapobieganiu nawrotom bez dostosowania; w NVAF przy kreatyninie ≥1,5 mg/dl (133 mikromole/l) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ≤60 kg zmniejszyć dawkę, a przy braku innych kryteriów (wiek, masa ciała) bez dostosowania. W ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny 15–29 ml/min): w profilaktyce ŻChZZ i leczeniu ZŻG/ZP stosować z ostrożnością, a w NVAF stosować mniejszą dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży: w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach bez dostosowania dawki; w ciężkich nie zaleca się stosowania. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych i umiarkowanych (klasa A lub B skali Child-Pugh) stosować z ostrożnością, bez modyfikacji dawki; w ciężkich nie zaleca się stosowania. Przed rozpoczęciem leczenia wykonać badania czynnościowe wątroby. Masa ciała i płeć: u dorosłych nie ma konieczności dostosowywania dawki zależnie od masy ciała (poza kryteriami zmniejszenia w NVAF); ani zależnie od płci. Ablacja cewnikowa: pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem. Kardiowersja (NVAF, dorośli): można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem. Rozpoczynając leczenie przed kardiowersją, podawać 5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), a u spełniających kryteria zmniejszenia – 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby. Jeśli kardiowersja jest konieczna przed podaniem 5 dawek, zastosować dawkę nasycającą 10 mg, następnie 5 mg dwa razy na dobę (u spełniających kryteria zmniejszenia dawkę nasycającą 5 mg, następnie 2,5 mg dwa razy na dobę); dawkę nasycającą podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne, istotnie klinicznie krwawienie - choroba wątroby z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia - zmiana lub stan chorobowy uznawany za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia (m.in. czynne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy o wysokim ryzyku krwawienia, świeży uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawna operacja mózgu, kręgosłupa bądź okulistyczna, niedawne krwawienie śródczaszkowe, żylaki przełyku, wady tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń rdzenia lub mózgu) - jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych (heparyna niefrakcjonowana, heparyny drobnocząsteczkowe, pochodne heparyny, doustne antykoagulanty), z wyjątkiem sytuacji zmiany leczenia oraz podawania UFH dla utrzymania drożności cewnika lub w trakcie ablacji cewnikowej migotania przedsionków Ostrożnie: - stany przebiegające ze zwiększonym ryzykiem krwawienia - jednoczesne stosowanie SSRI, SNRI lub NLPZ, w tym kwasu acetylosalicylowego - podeszły wiek podczas jednoczesnego stosowania z kwasem acetylosalicylowym - protezy zastawek serca (stosowanie niezalecane) - zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą, zwłaszcza z potrójnie dodatnimi wynikami (stosowanie niezalecane) - hemodynamicznie niestabilna zatorowość płucna lub konieczność leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej (stosowanie niezalecane) - czynna choroba nowotworowa - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stosowanie niezalecane) - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) - podwyższona aktywność AlAT/AspAT >2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN - jednoczesne stosowanie silnych ogólnoustrojowych inhibitorów CYP3A4 i P-gp (azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV; stosowanie niezalecane) - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i P-gp (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca; niezalecane w leczeniu ZŻG i ZP) - operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej (stosowanie niezalecane) - znieczulenie centralne lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe oraz obecność stałego cewnika dokanałowego/nadtwardówkowego

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp: ketokonazol (400 mg raz na dobę) powodował dwukrotny wzrost średniego AUC oraz 1,6-krotny wzrost Cmax apiksabanu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp o działaniu układowym – azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (rytonawir) – nie jest zalecane. Substancje niebędące silnymi inhibitorami obu układów: amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna i werapamil mogą w pewnym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu, jednak nie wymaga to modyfikacji dawki. Diltiazem (360 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, powodował 1,4-krotny wzrost średniego AUC i 1,3-krotny wzrost Cmax. Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego wzrostu AUC i 1,3-krotnego wzrostu Cmax. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, zwiększał AUC 1,5-krotnie, a Cmax 1,6-krotnie. Silne induktory CYP3A4 i P-gp: ryfampicyna, silny induktor CYP3A4 i P-gp, zmniejszała średnie AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio o ok. 54% i 42%. Podobne zmniejszenie stężenia w osoczu mogą powodować inne silne induktory – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca. Nie ma potrzeby dostosowania dawki, jednak w profilaktyce ŻChZZ po protezoplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi i zatorowości systemowej w niezastawkowym migotaniu przedsionków oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych układowych induktorów obu układów. W leczeniu ZŻG i ZP apiksaban nie jest zalecany u pacjentów stosujących jednocześnie takie induktory, gdyż jego skuteczność może być zmniejszona. Leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe, SSRI/SNRI i NLPZ: z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, poza określonymi sytuacjami zmiany leczenia oraz podawania niefrakcjonowanej heparyny w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg) i apiksabanu (5 mg) obserwowano addytywny wpływ na hamowanie czynnika Xa. Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg raz na dobę. Skojarzenie z klopidogrelem (75 mg raz na dobę), z klopidogrelem 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę lub z prasugrelem (60 mg, następnie 10 mg raz na dobę) nie powodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia ani dalszego hamowania agregacji płytek w porównaniu z samymi lekami przeciwpłytkowymi, a wzrost parametrów krzepnięcia (PT, INR, APTT) odpowiadał działaniu apiksabanu w monoterapii. Po jednoczesnym podaniu naproksenu nie obserwowano zmian jego wpływu na agregację płytek wywołaną kwasem arachidonowym ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to u niektórych osób odpowiedź farmakodynamiczna może być bardziej nasilona, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu leków SSRI lub SNRI, NLPZ, ASA i/lub inhibitorów P2Y12 należy zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Doświadczenie z innymi inhibitorami agregacji płytek (antagoniści receptora GPIIb/IIIa, dipirydamol, dekstran, sulfinpirazon) oraz z lekami trombolitycznymi jest ograniczone, a z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Inne terapie towarzyszące: nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z atenololem ani famotydyną – atenolol (100 mg) nie wpływał istotnie na farmakokinetykę apiksabanu. Famotydyna (40 mg) nie zmieniała AUC ani Cmax apiksabanu. Wpływ apiksabanu na inne leki: apiksaban w stężeniach znacznie przekraczających terapeutyczne nie hamował CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 i tylko słabo hamował CYP2C19, a także nie indukował CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 – nie należy więc oczekiwać wpływu na klirens metaboliczny leków metabolizowanych przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. Nie wpływał na AUC ani Cmax digoksyny (substratu P-gp), co potwierdza brak hamowania transportu zależnego od P-gp. Nie wywierał również wpływu na farmakokinetykę naproksenu ani atenololu. Węgiel aktywny zmniejsza ekspozycję na apiksaban.

Profil działań niepożądanych zdominowany jest przez powikłania krwotoczne – stosowaniu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Do częstych działań należą: krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i krwiak. Częstość poszczególnych objawów zależy od wskazania (zapobieganie ŻChZZ po protezoplastyce stawu biodrowego/kolanowego, NVAF, leczenie ZŻG i ZP oraz populacja dziecięca). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość – często we wszystkich wskazaniach; małopłytkowość – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ oraz w NVAF, a często w leczeniu ZŻG i ZP oraz u dzieci i młodzieży. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość, obrzęk alergiczny i anafilaksja – rzadko w zapobieganiu ŻChZZ, niezbyt często w NVAF oraz w leczeniu ZŻG i ZP, a często u dzieci i młodzieży; świąd – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ, w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP, a często u dzieci i młodzieży; obrzęk naczynioruchowy – z częstością nieznaną. Zaburzenia układu nerwowego: krwotok śródmózgowy – z częstością nieznaną w zapobieganiu ŻChZZ, niezbyt często w NVAF, rzadko w leczeniu ZŻG i ZP. Termin ten obejmuje wszelkie krwotoki śródczaszkowe lub wewnątrzrdzeniowe, w tym udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia, krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe i krwotok podtwardówkowy. Zaburzenia oka: krwawienie w obrębie oka (w tym krwawienie spojówkowe) – rzadko w zapobieganiu ŻChZZ, często w NVAF, niezbyt często w leczeniu ZŻG i ZP. Zaburzenia naczyniowe: krwawienie i krwiak – często we wszystkich wskazaniach; hipotonia (w tym okołozabiegowa) – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ, często w NVAF, niezbyt często w leczeniu ZŻG i ZP, a często u dzieci i młodzieży; krwawienie wewnątrzbrzuszne – niezbyt często w NVAF. Zaburzenia układu oddechowego: krwawienie z nosa – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ, często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP, a bardzo często u dzieci i młodzieży; krwioplucie – rzadko w zapobieganiu ŻChZZ, niezbyt często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP; krwawienie w obrębie układu oddechowego – z częstością nieznaną w zapobieganiu ŻChZZ, rzadko w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności – często we wszystkich wskazaniach; krwawienie z przewodu pokarmowego – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ, często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP; krwawienie z żylaków odbytu – niezbyt często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP; krwawienie z jamy ustnej – niezbyt często w NVAF, często w leczeniu ZŻG i ZP; krwawe stolce – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ, w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP, a często u dzieci i młodzieży; krwawienie z odbytnicy i krwawienie z dziąseł – rzadko w zapobieganiu ŻChZZ, często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP; krwawienie zaotrzewnowe – rzadko w NVAF. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy zasadowej we krwi oraz stężenia bilirubiny – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ, w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP, a często u dzieci i młodzieży; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ, często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ i w NVAF, często w leczeniu ZŻG i ZP oraz u dzieci i młodzieży. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka – niezbyt często w NVAF, często w leczeniu ZŻG i ZP oraz u dzieci i młodzieży; łysienie – rzadko w zapobieganiu ŻChZZ, niezbyt często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP, a często u dzieci i młodzieży; rumień wielopostaciowy – bardzo rzadko w NVAF; zapalenie naczyń krwionośnych skóry – z częstością nieznaną. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: krwawienie w obrębie mięśni – rzadko w zapobieganiu ŻChZZ i w NVAF, niezbyt często w leczeniu ZŻG i ZP. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwiomocz – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ, często w NVAF, w leczeniu ZŻG i ZP oraz u dzieci i młodzieży; nefropatia związana z antykoagulantami – z częstością nieznaną. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: nieprawidłowe krwawienie z pochwy i krwawienie w obrębie układu moczowo-płciowego – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ i w NVAF, często w leczeniu ZŻG i ZP, a bardzo często u dzieci i młodzieży. Obejmuje to obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy. Zaburzenia ogólne: krwawienie w miejscu podania – niezbyt często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP. Badania diagnostyczne: dodatni wynik badania na krew utajoną – niezbyt często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: wylew podskórny (stłuczenie) – często we wszystkich wskazaniach; krwawienie pooperacyjne (w tym krwiak pooperacyjny, krwawienie z rany, krwiak w miejscu nakłucia naczynia, krwawienie w miejscu założenia wenflonu), wyciek z rany, krwawienie z miejsca nacięcia tkanek i krwawienie śródoperacyjne – niezbyt często w zapobieganiu ŻChZZ, w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP, a często u dzieci i młodzieży; krwawienie urazowe – niezbyt często w NVAF i w leczeniu ZŻG i ZP. U dzieci i młodzieży: profil bezpieczeństwa w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat był podobny do profilu u dorosłych i ogólnie spójny w różnych grupach wiekowych. Najczęściej zgłaszano krwawienie z nosa i nieprawidłowe krwawienie z pochwy. Częściej niż u dorosłych występowały: krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), niedociśnienie tętnicze (często), obecność świeżej krwi w kale (często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i krwawienie po zabiegu (często). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych zgłaszano – z jednym wyjątkiem – u dzieci i młodzieży otrzymujących jednocześnie chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet ciężarnych; brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka. Nie można wykluczyć istnienia ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać leczenie apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu na płodność.

Brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Wchłanianie: bezwzględna dostępność biologiczna u dorosłych około 50% dla dawek do 10 mg; szybkie wchłanianie, Cmax po 3–4 godzinach od przyjęcia tabletki. Pokarm nie wpływa na AUC ani Cmax dla dawki 10 mg; można przyjmować niezależnie od posiłków. Farmakokinetyka liniowa – ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie do 10 mg; przy dawkach ≥25 mg wchłanianie ograniczane rozpuszczaniem i obniżona dostępność biologiczna. U dzieci i młodzieży szybkie wchłanianie, Cmax po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza u dorosłych około 87%; objętość dystrybucji (Vss) około 21 litrów. Eliminacja: liczne drogi eliminacji. Około 25% podanej dawki wykryto w postaci metabolitów, głównie w kale. Wydalanie nerkowe odpowiada za około 27% całkowitego klirensu; dodatkowo wydalanie z żółcią oraz bezpośrednio drogą jelitową. Całkowity klirens u dorosłych około 3,3 l/h, okres półtrwania około 12 godzin. U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens około 3,0 l/h. Metabolizm: główne szlaki to O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-oksopiperydynylowego; metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W osoczu występuje głównie w postaci niezmienionej – brak czynnych metabolitów we krwi. Substrat białek transportowych P-gp oraz białka oporności raka sutka (BCRP). Podeszły wiek: u pacjentów powyżej 65 lat wyższe stężenia w osoczu; średnie AUC wyższe o około 32%, bez różnicy Cmax. Płeć: u kobiet ekspozycja o około 18% wyższa niż u mężczyzn. Masa ciała: masa >120 kg wiązała się z około 30% niższą ekspozycją, a mniejsza masa ciała z około 30% wyższą ekspozycją, w porównaniu z masą 65–85 kg. Rasa/pochodzenie etniczne: brak widocznych różnic w farmakokinetyce między osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej i czarnej/Afroamerykanami. Zaburzenia czynności nerek: brak wpływu na Cmax; wzrost ekspozycji korelował ze spadkiem czynności nerek ocenianej klirensem kreatyniny. Przy zaburzeniach łagodnych (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanych (30–50 ml/min) i ciężkich (15–29 ml/min) AUC było zwiększone odpowiednio o 16%, 29% i 44% względem prawidłowego klirensu. Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem w osoczu a działaniem hamującym czynnik Xa. W schyłkowej niewydolności nerek (ESRD): po pojedynczej dawce 5 mg podanej bezpośrednio po hemodializie AUC zwiększyło się o 36% względem prawidłowej funkcji nerek. Hemodializa rozpoczęta dwie godziny po dawce 5 mg zmniejszała AUC jedynie o 14% (klirens dializacyjny 18 ml/min), dlatego jest mało prawdopodobne, aby była skutecznym środkiem zaradczym w przedawkowaniu. Dzieci i młodzież a nerki: u pacjentów w wieku ≥2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiuje się jako eGFR <30 ml/min/1,73 m² pc. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi (klasa A Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B) zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu w porównaniu ze zdrowymi. Zmiany działania anty-Xa i INR były porównywalne z grupą kontrolną. Nie badano stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby. Zależność PK/PD: u dorosłych zależność między stężeniem w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. U dzieci i młodzieży również stwierdzono zależność liniową między stężeniem a AXA, zgodną z dokumentowaną u dorosłych.