Apomorfina

Pochodna morfiny o budowie zbliżonej do dopaminy; silny agonista receptorów dopaminowych D1 i D2, stosowany w parkinsonizmie, zwłaszcza w kontroli zjawiska „on-off”. Bezpośrednio pobudza receptory dopaminowe; mimo właściwości agonistycznych wobec D1 i D2 nie dzieli z lewodopą szlaków transportu ani metabolizmu. W badaniach na zdrowych zwierzętach zmniejsza częstość wyładowań komórek nigrostriatalnych, a w małej dawce ogranicza aktywność lokomotoryczną (co wiąże się z presynaptycznym hamowaniem endogennego uwalniania dopaminy); poprawa czynności ruchowej w parkinsonizmie wynika prawdopodobnie z działania na receptory postsynaptyczne – takie dwufazowe działanie obserwuje się także u ludzi. Pobudza strefę chemoreceptorową wyzwalającą w mózgu, wywołując wymioty w ciągu kilku minut od podania.

Choroba Parkinsona: leczenie upośledzających fluktuacji ruchowych (zjawiska „on-off”) utrzymujących się mimo stosowania doustnych leków przeciwparkinsonowskich.

Podawana podskórnie w chorobie Parkinsona; drogą dożylną podawać nie wolno. Kwalifikacja wymaga zdolności rozpoznawania u siebie początku objawów stanu „off” oraz samodzielnego wykonywania wstrzyknięć bądź obecności odpowiedzialnego opiekuna, który w razie potrzeby potrafiłby wykonywać wstrzyknięcia. Wprowadzana w kontrolowanym otoczeniu specjalistycznej kliniki, pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu choroby Parkinsona (np. neurologa). Przed rozpoczęciem należy zoptymalizować leczenie lewodopą, z agonistami receptorów dopaminowych lub bez nich. Przygotowanie do leczenia przeciwwymiotnego: zazwyczaj wymaga rozpoczęcia domperydonu co najmniej 2 dni wcześniej; dawkę domperydonu dobierać najmniejszą skuteczną i odstawić tak szybko, jak to możliwe. Roztwór stosować wyłącznie przezroczysty i bezbarwny do żółtawego, bez cząstek stałych; nie stosować, jeśli roztwór zmienił barwę na zieloną. Dorośli – wstrzyknięcia przerywane (bolus podskórny): Wyznaczenie dawki progowej metodą stopniowego zwiększania dawki. Wstrzyknięcie podskórne 1 mg chlorowodorku apomorfiny półwodnego (0,1 ml), co odpowiada ok. 15–20 µg/kg mc., w stanie hipokinetycznym lub „off”, następnie obserwacja odpowiedzi motorycznej przez 30 minut. Przy braku lub niedostatecznej odpowiedzi – druga dawka 2 mg (0,2 ml) i ponowna obserwacja przez 30 minut. Dawkę można stopniowo zwiększać, zachowując przynajmniej czterdziestominutowe odstępy między kolejnymi wstrzyknięciami, aż do uzyskania zadowalającej odpowiedzi motorycznej. Po ustaleniu właściwej dawki pojedyncze wstrzyknięcie podskórne w dolną część brzucha lub zewnętrzną część uda, w chwili pierwszych objawów epizodu „off”. Wchłanianie u tej samej osoby może różnić się zależnie od miejsca podania; obserwacja przez kolejną godzinę w celu oceny jakości odpowiedzi. Dawka optymalna jest indywidualna, po ustaleniu pozostaje względnie stała. Dobowa dawka zwykle 3–30 mg, podawana w 1–10 wstrzyknięciach, niekiedy w 12 oddzielnych wstrzyknięciach na dobę. Zaleca się, aby całkowita dawka dobowa nie przekraczała 100 mg, a pojedyncze wstrzyknięcie – 10 mg. Dorośli – ciągła infuzja podskórna (roztwór 5 mg/ml): Wskazana przy dobrej odpowiedzi w okresie „on” podczas rozpoczynania dawkowania, lecz niewystarczającym opanowaniu objawów podczas iniekcji przerywanych lub konieczności wielu i częstych iniekcji (ponad 10 na dobę); można rozpocząć lub przejść na ciągłą infuzję podskórną za pomocą minipompy i (lub) pompy strzykawkowej. Infuzję rozpoczyna się z szybkością 1 mg chlorowodorku apomorfiny (0,2 ml) na godzinę, następnie zwiększa każdego dnia zależnie od odpowiedzi. Zwiększenie szybkości nie powinno przekraczać 0,5 mg/h w odstępach nie mniejszych niż 4 godziny. Dawka godzinowa w zakresie 1–4 mg (0,2–0,8 ml), czyli 0,014–0,06 mg/kg mc./h. Infuzję podawać wyłącznie w czasie czuwania; przy braku silnych dolegliwości nocnych nie zaleca się infuzji 24-godzinnych – tolerancja nie występuje, jeśli okres bez leczenia w nocy wynosi co najmniej 4 godziny. Miejsce infuzji zmieniać co 12 godzin. Infuzję ciągłą można uzupełniać przerywanymi bolusami, jeśli konieczne i jak zalecił lekarz. Dobowa dawka zwykle 3–30 mg; zaleca się, aby całkowita dawka dobowa nie przekraczała 100 mg. Modyfikacja leczenia skojarzonego: w badaniach klinicznych zwykle możliwe pewne zmniejszenie dawki lewodopy, efekt zmienny osobniczo, wymaga uważnej kontroli doświadczonego lekarza. Podczas ciągłej infuzji można rozważyć zmniejszenie dawek innych agonistów dopaminy. Po ustaleniu leczenia u niektórych pacjentów można stopniowo zmniejszyć dawkę domperydonu, jednak jedynie u nielicznych udało się go odstawić bez wymiotów lub hipotonii. Dzieci i młodzież: przeciwwskazana poniżej 18. roku życia. Osoby w podeszłym wieku: postępowanie nie różni się od pacjentów młodszych, jednak zaleca się dodatkowe środki ostrożności podczas rozpoczynania leczenia ze względu na ryzyko hipotonii ortostatycznej. Zaburzenia czynności nerek: można stosować schemat dawkowania podobny do zalecanego u dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - depresja oddechowa - otępienie - choroby psychiczne - niewydolność wątroby - odpowiedź „on” na lewodopę zakłócona ciężkimi dyskinezami lub dystonią - jednoczesne stosowanie z ondansetronem - wiek poniżej 18 lat Ostrożnie: - choroby nerek, płuc lub układu krążenia - skłonność do nudności i wymiotów - pacjenci w podeszłym wieku i (lub) osłabieni - współistniejąca choroba serca lub jednoczesne przyjmowanie leków wazoaktywnych, zwłaszcza przy hipotonii ortostatycznej - ryzyko niemiarowości typu torsade de pointes, zwłaszcza przy dużych dawkach wydłużających odstęp QT - zastoinowa niewydolność krążenia, ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub istotne zaburzenia elektrolitowe przy jednoczesnym stosowaniu domperydonu - niedokrwistość hemolityczna i trombocytopenia, zwłaszcza przy jednoczesnym podawaniu z lewodopą - zaawansowana choroba Parkinsona z dolegliwościami neuropsychicznymi, które apomorfina może zaostrzać - senność i epizody nagłego zaśnięcia, szczególnie u pacjentów z chorobą Parkinsona - ryzyko zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczny hazard oraz niepohamowane i kompulsywne objadanie się - ryzyko zespołu dysregulacji dopaminowej z nadmiernym stosowaniem leku - skłonność do ciężkich reakcji alergicznych i skurczu oskrzeli (obecność pirosiarczynu sodu)

Neuroleptyki mogą wykazywać działanie antagonistyczne w skojarzeniu z apomorfiną. Efekt terapeutyczny apomorfiny może być antagonizowany przez leki przeciwpsychotyczne oraz inne substancje hamujące dopaminę w OUN. Możliwa jest interakcja z klozapiną, przy czym klozapinę można jednocześnie stosować w celu łagodzenia objawów powikłań neuropsychicznych. W razie konieczności włączenia neuroleptyku u pacjenta leczonego agonistą dopaminy można rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki apomorfiny podawanej minipompą lub pompą strzykawkową – nagłe odstawienie leków dopaminergicznych rzadko wiązano z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny. Leki przeciwnadciśnieniowe i wpływające na czynność serca: nawet przy jednoczesnym stosowaniu domperydonu apomorfina może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe leków z tej grupy. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych lub azotanów organicznych, ponieważ apomorfina może nasilać ich działanie hipotensyjne. Leki wydłużające odstęp QT: zaleca się unikanie podawania apomorfiny z innymi lekami o znanych właściwościach wydłużających odstęp QT. Antagoniści 5-HT3: jednoczesne stosowanie z ondansetronem może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego i utraty przytomności, dlatego skojarzenie to jest przeciwwskazane; podobne działanie może wystąpić z innymi antagonistami 5-HT3. Wpływ apomorfiny na stężenia osoczowe innych leków nie był badany, dlatego zaleca się ostrożność przy jej jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym. Ponadto działanie apomorfiny może być prawdopodobnie nasilane przez entakapon i memantynę.

Bardzo często: omamy; reakcje w miejscu podania (zwłaszcza przy podawaniu ciągłym) – guzki podskórne, stwardnienie, rumień, tkliwość uciskowa, zapalenie tkanki podskórnej, a także różne reakcje miejscowe: podrażnienie, świąd, siniaczenie, ból. Często: zaburzenia neuropsychiczne, w tym przemijające łagodne stany splątania i omamy wzrokowe; na początku leczenia przemijająca sedacja, ustępująca zazwyczaj po pierwszych tygodniach; senność; zawroty głowy i oszołomienie; ziewanie; nudności i wymioty, szczególnie po pierwszym podaniu, zazwyczaj wskutek niezastosowania domperydonu. Niezbyt często: niedokrwistość hemolityczna i trombocytopenia; dyskinezy w okresach „on”, niekiedy ciężkie, mogące prowadzić do przerwania leczenia; epizody nagłego zaśnięcia; hipotonia ortostatyczna, zazwyczaj przemijająca; trudności w oddychaniu; wysypka miejscowa i uogólniona; martwica i owrzodzenie w miejscu podania; dodatni wynik testu Coombsa. Rzadko: eozynofilia; reakcje alergiczne, w tym anafilaksja i skurcz oskrzeli. Częstość nieznana: zaburzenia kontroli impulsów – patologiczny hazard, nasilone libido, hiperseksualność, kompulsywne kupowanie lub wydawanie pieniędzy, obżarstwo i kompulsywne jedzenie; agresja, pobudzenie; omdlenie; ból głowy; obrzęk obwodowy.

Brak doświadczenia ze stosowaniem apomorfiny u kobiet w ciąży. W badaniach reprodukcyjnych u zwierząt nie stwierdzono działania teratogennego, jednak dawki toksyczne dla samic szczurów mogą prowadzić do niewydolności oddechowej u noworodków. Potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności. Nie wiadomo, czy apomorfina przenika do mleka kobiecego. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź o kontynuacji lub odstawieniu leczenia należy podejmować z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn niewielki lub umiarkowany. Przy senności i (lub) nagłych epizodach snu konieczne powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz czynności wymagających czujności do czasu ustąpienia nawracających epizodów i senności – ich zmniejszenie może narazić na ryzyko ciężkiego urazu lub śmierci.

Wchłanianie: dobrze wchłaniana po podaniu podskórnym, szybko i całkowicie wchłaniana z tkanki podskórnej, co koreluje z szybkim początkiem działania klinicznego (4–12 minut), a szybki klirens tłumaczy krótki czas działania (około 1 godziny). Po podaniu doustnym ulega nasilonemu metabolizmowi wątrobowemu pierwszego przejścia, dlatego biodostępność doustna jest mała. Po podaniu podjęzykowym wchłania się łatwo, stężenia maksymalne w osoczu po ok. 40–60 minutach; biodostępność ok. 17–18% w porównaniu z iniekcją podskórną. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 90%, głównie z albuminą. Kinetykę po podaniu podskórnym opisuje model dwukompartmentowy, z okresem półtrwania dystrybucji 5 (±1,1) min i okresem półtrwania eliminacji 33 (±3,9) min; odpowiedź kliniczna dobrze koreluje ze stężeniem apomorfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym. Metabolizm: rozległy metabolizm wątrobowy, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym lub siarczanem; głównym metabolitem jest siarczan apomorfiny; zachodzi także demetylacja do norapomorfiny. Sprzęganiu ulega co najmniej 10% całkowitej ilości; innych szlaków nie opisano. Eliminacja: wydalana głównie z moczem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Zaburzenia czynności nerek: konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; we wskazaniu zaburzeń erekcji maksymalną dawkę ograniczano do 2 mg podjęzykowo u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; w leczeniu parkinsonizmu nie należy stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby.